第三章-藥物作用的分子藥理學基礎PPT課件

1、2021/7/241第三章 藥物作用的分子藥理學基礎2021/7/242第一節(jié) 藥物-受體相互作用的化學本質(zhì)目錄一、受體發(fā)展史二、受體概念三、受體分類四、受體特性五、受體模型六、受體調(diào)節(jié)2021/7/243一、受體發(fā)展史1878年Langley 提出藥物通過作用于生物體內(nèi)接受物質(zhì)或感受物質(zhì)而起效的，這種接受物質(zhì)有識別專一配體的能力。1913年Ehrlich提出側(cè)鏈理論，認為細胞有許多側(cè)鏈，某些親毒基團與毒素結(jié)合而發(fā)揮抗毒作用。把這些側(cè)鏈稱“受體”。1914年Dale進一步將乙酰膽堿受體分為兩類。（毒蕈堿樣和煙堿樣）。20世紀20年代末Clark發(fā)現(xiàn)ACh只與膜表面很少一部分受體起作用，且藥效與

2、ACh進入細胞的量無直接關系且藥物與膜作用可逆的。1948年Ahlguist提出受體亞型效應：同一藥物作用同一型受體表現(xiàn)不同生物學活性（如兒茶酚胺受體分為alpha和beta兩型）。1972年Sutherland創(chuàng)立“第二信使”學說。神經(jīng)遞質(zhì)、激素為第一信使。 20世紀70年代用放射性 配體結(jié)合法獲得高放射比活 性配體，用于探討相應受體。第一信使AC受體第一信使受體激活+= cAMPATPMg2+(第二信使)啟動級聯(lián)反應產(chǎn)生生物效應2021/7/244二、受體概念 受體：細胞表面或細胞內(nèi)的一種天然蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。（1）可識別并特異地與有生物活性的化學信號物質(zhì)（配體）結(jié)合（2）激活或啟動一系

3、列生物學反應（級聯(lián)放大）（3）最后導致該信號物質(zhì)特定的生物效應。激素遞質(zhì)藥物受體 效應器生物效應離子或分子的傳輸酶的激活或失活激素或遞質(zhì)的釋放放大換能受體作用示意圖2021/7/245配體多數(shù)為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。要求：(1)與受體結(jié)合且無其他功能，如酶的活性 (2)不產(chǎn)生有用產(chǎn)物 (3)不直接誘導任何細胞活性 (4)惟一功能是通知細胞在環(huán)境中存在一種特殊信號或刺激因素按效應分類： 激動劑：與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應 拮抗劑：不產(chǎn)生效應且妨礙激動劑與受體結(jié)合2021/7/246按類型激動劑和拮抗劑各分兩型I型激動劑：內(nèi)源性配體結(jié)合于受體同一部位產(chǎn)生內(nèi)源性配體同樣的信號類型，作用強度相當或大于內(nèi)源性配

4、體。II型激動劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號或與內(nèi)源性配體同時結(jié)合受體時信號加強別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。I型拮抗劑：與激動劑結(jié)合受體同一部位，減弱或阻斷內(nèi)源性配體產(chǎn)生的信號。II型拮抗劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號或與內(nèi)源性配體同時結(jié)合受體時減弱或阻斷信號別構(gòu)負調(diào)節(jié)劑。受點：配體與受體大分子結(jié)合的小部分位點。效應器：配體受體結(jié)合后引起機體產(chǎn)生生物效應的特定結(jié)構(gòu)。幾個概念2021/7/247三、受體分類 （一）根據(jù)分部部位分：細胞膜受體：分布在細胞膜外表面，產(chǎn)生效應快；如膽堿受體、腎上腺素受體等。細胞內(nèi)受體（基因激活受體）：分布局限于胞漿和細胞核內(nèi)，配體主要是一些激素，介導的生物效應涉及蛋白質(zhì)合成的增多

5、或減少，具有滯后性，產(chǎn)生效應慢；如類固醇激素和胰島素受體屬細胞質(zhì)受體；甲狀腺激素受體屬細胞核受體。 2021/7/248核受體分類 分三類： （1）甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體。 （2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體。 （3）孤兒受體：是一類目前還沒找到相應內(nèi)源性配體的受體。2021/7/249（二）按化學特征分 1、含離子通道受體：本身就是離子通道，能實現(xiàn)離子本身跨膜轉(zhuǎn)運和化學信號的跨膜轉(zhuǎn)導；與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關；如去極化，超極化過程。2021/7/24102、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）（

6、1）GPCR也稱7跨膜受體，幾乎都為糖蛋白結(jié)構(gòu)：1. 300-400AA組成 2. N端在細胞外，至少一個糖基化， 3. 跨膜區(qū)7個alpha螺旋組成， 4. C端在胞內(nèi)，有磷酸化位點， 5. G蛋白結(jié)合位點，保守的Cys殘基特點：1. 氫鍵維持該結(jié)構(gòu) 2. N端、胞內(nèi)環(huán)和跨膜區(qū)與配基特異結(jié)合有關 3. C端和胞外環(huán)參與受體與G蛋白的結(jié)合、信息傳遞或受體失敏等 ； 4. 通過鳥苷酸交換活化G蛋白。產(chǎn)生“瀑布效應”，活化狀態(tài)時間短 5. 組成信號轉(zhuǎn)導途徑的諸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，對該途徑中的上、下游分子進行特異識別，精確傳遞信號，準確“開”或“關”該通路。2021/7/24111.

7、即GTP結(jié)合蛋白2.是G蛋白偶聯(lián)型受體信號轉(zhuǎn)導途徑中的第一個信號傳遞分子3.位于膜內(nèi)表面4.由、三亞基組成，亞基有GTP酶活性和多個活化位點?；魜y毒素使亞基與亞單位“永久”分離，使持續(xù)產(chǎn)生大量的cAMP。亞單位激活AC和、PLC、Ras等。（2）G蛋白2021/7/2412小G蛋白：分子量僅2030ku，均為單體，與亞單位相似，有四個結(jié)構(gòu)域，和 為GTP酶活性部位，和為GDP/GTP結(jié)合部位，受GEFs和GAP調(diào)控；常也籠統(tǒng)地稱為Ras蛋白。小G 蛋白GDP小G 蛋白GDP效應器GDSGDIGAPGTPGDPPi+-2021/7/2413G蛋白效應器ACPLCPDEA2第二信使 cAMP cG

8、MP IP3 DGACGTPcAMPPIP2DGIP3蛋白激酶蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+釋放酶活化生理生化反應ATPcGMPGC受體活化G蛋白PLC激動劑2021/7/2414第二信使cAMPcGMPIP3DG2021/7/24153、單次跨膜受體 單次跨膜糖蛋白 有酶的活性，即具有酪氨酸激酶活性的受體（類RTK）；一類本身不具有酶的活性，激活后與酪氨酸激酶結(jié)合，即結(jié)合酪氨酸激酶的受體，如紅細胞生成素受體，生長素受體等 RTK由三部分組成：(1)胞外N端親水配體結(jié)合區(qū)，非保守性；(2)跨膜 區(qū)，保守且高度疏水，連接胞內(nèi)外，近膜內(nèi)側(cè)C端堿性氨基酸形成簇狀，近膜外側(cè)N端常是一個Phe；(3)胞內(nèi)區(qū)，高

9、保守，近膜區(qū)被修飾后常影響RTK活性，可能是RTK活性和功能調(diào)節(jié)區(qū)。2021/7/24164、細胞內(nèi)受體 激素等物質(zhì)與細胞質(zhì)受體結(jié)合后形成復合物，使蛋白分子構(gòu)型改變獲得進入核內(nèi)的能力，轉(zhuǎn)移到細胞核，與核內(nèi)受體結(jié)合形成激素核受體復合物附著于DNA,觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄誘導蛋白質(zhì)合成，引起生物學效應。2021/7/2417三、受體特性特異性：選擇性與配體結(jié)合，具有專一性，通常一種受體僅識別一種配體，并不是一種受體只識別一種配體，同一配體與不同受體結(jié)合會產(chǎn)生不同的細胞反應。如乙酰膽堿，腎上腺素；一些配體可與非受體結(jié)合，如胰島素可與滑石粉結(jié)合。飽和性：受體數(shù)目有限，結(jié)合作用達到平衡時表現(xiàn)配體與受體結(jié)合的飽和性

10、?？赡嫘裕号潴w與受體作用以非共價鍵結(jié)合（氫鍵，離子鍵，范德華力等），因配體濃度減少而解離被高親和異配體置換高親和力：受體與配體間親和力極強，親和力越大，受體越易被占據(jù)。常用解離常數(shù)（Kd）表示,通常Kd110-10110-9mol/L競爭性：受體與配體結(jié)合后加入高濃度的受體阻斷藥可將已結(jié)合的配體置換下來，即具有競爭作用。受體阻斷藥批指既可特異地與受體結(jié)合，又可阻斷受體與激動劑相互作用的物質(zhì)。R(受體)+L(配體)=RL R+L+生化和藥理反應2021/7/2418四、作用模型（一）占領學說：Clark于20世紀30年代首先提出， 藥物效應的大小與所占領的受體的數(shù)目成正比，為后來一些內(nèi)源性激動劑

11、受體的檢定起到重要作用。當前研究量-效關系及放射配體分析的理論依據(jù)。 特點：R、L作用可逆，結(jié)合是簡單的雙分子過程，解離為單分子過程；所有受體都是等價的，親和力相同，相互獨立，不影響其他游離受體的親和力；生物效應與被占領的受體量成正比，呈線性關系，全部被占領時產(chǎn)生最大效應；配體只存在游離型和結(jié)合型兩種狀態(tài)且不被代謝不與其他受體結(jié)合，與受體結(jié)合的配體只占總配體的極少一部分。 不足：不同的激動劑明顯作用于相同的受體部位產(chǎn)生不同程度的最大反應；同一受體部位有相等親和力的不同配體濃度相同效應有相同有不同，并有拮抗作用。 修正：Stephenson和Ariens提出親和力和效應力，親和力指配體與受體的結(jié)

12、合難易程度，效應力指配體與受體結(jié)合后引起生物學效應的能力。Ariens提出只有配體具有內(nèi)在活性才能與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應，Stephenson稱這種內(nèi)在活性為效能。R+LRLEKaKd2021/7/2419（二）速率學說：由Stephenson和Paton提出，藥物效應與其占領受體的速率成正比與其占領受體的數(shù)量無關。結(jié)合瞬間產(chǎn)生信號即形成刺激“量子”，激動劑解離速率大于結(jié)合速率，阻斷劑結(jié)合速率大于解離速率。存在問題：有的激動劑具有形成受體復合物于而不易解離，且不能解釋在分子水平上發(fā)生的現(xiàn)象。（三）兩態(tài)學說（變構(gòu)學說）：1967年Changeux和Karlin提出：受體的構(gòu)象兩種狀態(tài)：靜息態(tài)（緊

13、密型構(gòu)象T）與活化態(tài)（松弛型構(gòu)象R），T與R處于動態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變都有配體結(jié)合部位，與配體的結(jié)合取決于兩種狀態(tài)受體的親和力。2021/7/2420（四）誘導契合學說：1958年Koshland提出受體作用部位的蛋白質(zhì)有較大的彈性和可塑性，與配體結(jié)合時結(jié)構(gòu)上有一定的互補性，但不緊密。和配體結(jié)合后受體發(fā)生可逆的構(gòu)型變化使與本體分子更好的契合，使無活性受體變成有活性受體。影響因素：藥物與受體之間的作用力，包括離子鍵、氫鍵、范德華力、疏水鍵及螯合作用受體蛋白AA排列和三維空間結(jié)構(gòu)遠離活性部位的基團在決定必需AA的結(jié)構(gòu)上有作用，可能是競爭性拮抗劑作用的部位，影響親和力。RLRL復合物2021/7/24

14、21六、受體調(diào)節(jié)（一）受生理性波動：受體又因各種生理和病理因素的影響而不斷發(fā)生變化受體又因各種生理和病理因素的影響而不斷發(fā)生變化。與發(fā)。與發(fā)育過程相關的變化規(guī)律稱發(fā)育性調(diào)節(jié)。如抗原受體發(fā)育到一定階段才表達，育過程相關的變化規(guī)律稱發(fā)育性調(diào)節(jié)。如抗原受體發(fā)育到一定階段才表達，人糖皮質(zhì)激素受體在凌晨結(jié)合量最大，夜晚低。人糖皮質(zhì)激素受體在凌晨結(jié)合量最大，夜晚低。（二）調(diào)節(jié)類型按調(diào)節(jié)方向分：增敏和失敏，根據(jù)濃度變化分：上行調(diào)節(jié)和下行調(diào)節(jié)。按調(diào)節(jié)特異性分：同特異性調(diào)節(jié)和異特異性調(diào)節(jié)。1、同特異性調(diào)節(jié)一種受體因自身配體的調(diào)節(jié)而變化一種受體因自身配體的調(diào)節(jié)而變化。又分正向調(diào)節(jié)和反向調(diào)節(jié)。又分正向調(diào)節(jié)和反向調(diào)節(jié)

15、。反向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對的受體作用一段時間后，細胞對該配體進一步刺激變得反向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對的受體作用一段時間后，細胞對該配體進一步刺激變得不敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目減少。受體隱沒：受體從細胞表面隱沒到細胞內(nèi)，故又稱內(nèi)不敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目減少。受體隱沒：受體從細胞表面隱沒到細胞內(nèi)，故又稱內(nèi)移。移。正向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對的受體作用一段時間后，細胞對該配體進一步刺激變得正向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對的受體作用一段時間后，細胞對該配體進一步刺激變得更敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目增多。更敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目增多。2.異特異性調(diào)節(jié) 一種配體作用于細胞使另一種受體數(shù)量增多或減少。即橫向調(diào)節(jié)一種配體作用于細

16、胞使另一種受體數(shù)量增多或減少。即橫向調(diào)節(jié)異種配基可以互相調(diào)節(jié)其受體。如雌激素可使孕激素受體數(shù)量減少，孕激素異種配基可以互相調(diào)節(jié)其受體。如雌激素可使孕激素受體數(shù)量減少，孕激素可使雌激素受體增多?？墒勾萍に厥荏w增多。2021/7/2422（三）調(diào)節(jié)機制1、受體數(shù)量的變化機制（1）受體合成與分解受體作為細胞的一個組分，不斷合成與降解，處于動受體作為細胞的一個組分，不斷合成與降解，處于動態(tài)平衡之中態(tài)平衡之中；如糖皮質(zhì)激素對糖皮質(zhì)激素受體的反向調(diào)節(jié)是分解加快，；如糖皮質(zhì)激素對糖皮質(zhì)激素受體的反向調(diào)節(jié)是分解加快，mRNAmRNA合成減少。合成減少。（2）受體的位移：受體內(nèi)移胞吞作用。2、親和力變化同一種受

17、體在不同條件下具有不同的親和力同一種受體在不同條件下具有不同的親和力，如，如胰島素與胰島素受體結(jié)合后可胰島素與胰島素受體結(jié)合后可引起胰島素受體親和力的的降低引起胰島素受體親和力的的降低，某種受體與配基結(jié)合后，促使附近部位的同類某種受體與配基結(jié)合后，促使附近部位的同類受體的結(jié)合部位構(gòu)象發(fā)生變化，引起其對配基的親和力降低。受體的結(jié)合部位構(gòu)象發(fā)生變化，引起其對配基的親和力降低。（1）磷酸化作用：磷酸化可改變受體功能。如GPCR快速脫敏主要是由于受體的磷酸化（2）膜磷脂代謝甲基化作用和膜磷脂活性的改變。（3）巰基與二硫鍵的影響：維持蛋白分子的正常構(gòu)象。（4）受體對蛋白水解酶敏感。（5）非共價的相互作用：G蛋白能調(diào)節(jié)很多受體相應特異配體的親和力。某一受體系統(tǒng)被激活而使鳥苷酸水平增高時，就會降低同一細胞中另一些受體對配體的親和力。2021/7/2423（四）受體調(diào)節(jié)的臨床意義 1.受體與疾病關系：受體的變化導致疾病的發(fā)生和加重其發(fā)展。受體的變化包括：數(shù)目的改變，親和力的變化