藥理學(xué) 第 抗癲癇藥

1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥理學(xué)藥理學(xué) 第第 抗癲癇藥抗癲癇藥正常腦細(xì)胞正常腦細(xì)胞異常高頻放電異常高頻放電病灶病灶藥物作用藥物作用抑制放電抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）二病因二病因 遺傳遺傳 感染感染 腫瘤腫瘤 腦損傷腦損傷-瘢痕瘢痕 “GABA學(xué)說學(xué)說”P/QCa2，Na，K+,GABA-R三、癲癇發(fā)作分類三、癲癇發(fā)作分類局限性發(fā)作局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作單純性局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作復(fù)合性局限性發(fā)作全身性發(fā)作全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣攣性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作3.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)癲

2、癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波小發(fā)作：小發(fā)作：3Hz/S高幅左右對(duì)稱同步化棘波高幅左右對(duì)稱同步化棘波基本作用苯妥英鈉苯妥英鈉(phenytoin sodium)又稱又稱大侖丁大侖丁(dilantin)藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用抗癲癇作用 大發(fā)作和局限性發(fā)作大發(fā)作和局限性發(fā)作首選藥首選藥 小發(fā)作無效，甚惡化小發(fā)作無效，甚惡化2.治療外周神經(jīng)痛治療外周神經(jīng)痛 用于治療三叉神經(jīng)、用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。3.抗心律失?？剐穆墒С?主要用于室性心律失常主要用于室性心律失常藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作

3、用及臨床應(yīng)用作用機(jī)制作用機(jī)制抑制抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（ PTP）苯妥英鈉苯妥英鈉作用機(jī)制作用機(jī)制（1）阻斷）阻斷VDC-Na+（）（）L和和N型通道型通道對(duì)丘腦對(duì)丘腦N元元T通道通道無作用無作用故故失神發(fā)作無效失神發(fā)作無效抗驚厥抗驚厥苯妥英鈉苯妥英鈉Ca2+-受體蛋白受體蛋白（）（）突觸前膜磷酸化過程突觸前膜磷酸化過程 興奮性遞質(zhì)釋放興奮性遞質(zhì)釋放（）（）突觸后膜磷酸化過程突觸后膜磷酸化過程 遞質(zhì)遞質(zhì)R除極化除極化 Ca2+苯妥英鈉苯妥英鈉作用機(jī)制作用機(jī)制體內(nèi)過程體內(nèi)過程1.po慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。因慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。因強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性（pH10.4），刺激性大

4、，），刺激性大，不不im。每日給。每日給藥藥0.3-0.6g，連續(xù)服藥，須，連續(xù)服藥，須6-10天達(dá)有效天達(dá)有效血藥濃度血藥濃度2.血漿蛋白結(jié)合率約血漿蛋白結(jié)合率約903.6070在肝代謝，以原型由在肝代謝，以原型由尿排出者不足尿排出者不足5苯妥英鈉苯妥英鈉4.消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系10ug/ml-一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2624h10ug/ml-零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/220 60 h 與羥化反應(yīng)飽和有關(guān)與羥化反應(yīng)飽和有關(guān)注意：劑量個(gè)體化；最好血濃監(jiān)測注意：劑量個(gè)體化；最好血濃監(jiān)測苯妥英鈉苯妥英鈉體內(nèi)過程體內(nèi)過程*不良反應(yīng)不良反應(yīng)1局部刺激: 口服可

5、引起厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。 苯妥英鈉苯妥英鈉2 .慢性毒性反應(yīng)慢性毒性反應(yīng)一般停藥36個(gè)月后可自行消退。)30% 外周神經(jīng)炎外周神經(jīng)炎加速加速VD代謝代謝 低鈣血癥、佝僂病低鈣血癥、佝僂病久用葉酸久用葉酸巨幼巨幼R(shí)BC性貧血性貧血補(bǔ)甲酰四氫葉酸補(bǔ)甲酰四氫葉酸不良反應(yīng)不良反應(yīng)苯妥英鈉苯妥英鈉精神異常精神異常 眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂或昏迷等。不良反應(yīng)不良反應(yīng)苯妥英鈉苯妥英鈉藥物的相互作用藥物的相互作用1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶堿、多西環(huán)素、避孕藥堿、多西環(huán)素、避孕藥2、促苯妥英鈉滅活

6、的藥、促苯妥英鈉滅活的藥水楊酸、甲磺丁脲、水楊酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡馬西平血濃、卡馬西平血濃藥效藥效苯妥英鈉苯妥英鈉苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital，魯米那，魯米那)作用與應(yīng)用作用與應(yīng)用抑制病灶異常放電，抑制放電擴(kuò)散抑制病灶異常放電，抑制放電擴(kuò)散苯巴比妥（phenobarbital，魯米那）起效快、療效好、毒性小、價(jià)廉起效快、療效好、毒性小、價(jià)廉中樞抑制作用明顯中樞抑制作用明顯優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：卡馬西平卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪酰胺咪嗪）*藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用抗癲癇作用（1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作

7、首選首選（2）復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作）復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作有效有效（3）癲癇并發(fā)的精神癥狀，）癲癇并發(fā)的精神癥狀，鋰鹽鋰鹽無效無效的躁狂、抑郁癥的躁狂、抑郁癥有效有效2.中樞性疼痛綜合癥中樞性疼痛綜合癥療效療效優(yōu)于苯妥英鈉優(yōu)于苯妥英鈉作用機(jī)制作用機(jī)制阻止阻止N a通道；通道；增強(qiáng)增強(qiáng)GABA在突觸后的作用在突觸后的作用卡馬西平卡馬西平*藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.早期可見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐早期可見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)；一周左右消退和共濟(jì)失調(diào)；一周左右消退卡馬西平卡馬西平小發(fā)作（失神性發(fā)作）小發(fā)作（失神性發(fā)作）首選首選.機(jī)制機(jī)制（1）抑制）抑制T

8、型鈣通道型鈣通道（2）抑制）抑制Na+-K+-ATP酶，酶，（3） 抑制抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶， GABA降解降解 不良反應(yīng)不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)；：胃腸反應(yīng)；CNS癥癥 精神病史者慎用精神病史者慎用 偶粒細(xì)胞缺乏，重者再障貧血偶粒細(xì)胞缺乏，重者再障貧血乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥先服苯巴比妥23周，再用本品周，再用本品二丙基醋酸鈉二丙基醋酸鈉【作用作用】大發(fā)作大發(fā)作不及不及苯妥英鈉苯妥英鈉小發(fā)作小發(fā)作優(yōu)于優(yōu)于乙琥胺乙琥胺復(fù)雜部分發(fā)作復(fù)雜部分發(fā)作似似卡馬西平卡馬西平非典型小發(fā)作非典型小發(fā)作不及不及氯硝西泮氯硝西泮對(duì)頑固性癲癇對(duì)頑固性癲癇可能有效可能有效大發(fā)作合并小發(fā)大

9、發(fā)作合并小發(fā)作作首選首選1.增強(qiáng)增強(qiáng)GABA突觸后抑制作用突觸后抑制作用2.抑制鈉離子通道，抑制鈉離子通道，T型鈣通道型鈣通道 抑制抑制3HZ異常放電異常放電作用機(jī)制作用機(jī)制丙戊酸鈉丙戊酸鈉（sodium valproate）不抑制放電，但阻止放電擴(kuò)散不抑制放電，但阻止放電擴(kuò)散2.硝西泮硝西泮(nitrazepam)對(duì)肌陣攣性癲對(duì)肌陣攣性癲癇、失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效癇、失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效3.氯硝西泮氯硝西泮（clonazepam）和）和氯巴占氯巴占（clobazam）對(duì)各型有效。對(duì)失神發(fā)作、）對(duì)各型有效。對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；肌陣攣發(fā)作尤佳；但易耐受性但易耐受性氟桂利嗪（

10、氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥（鈣拮藥（T型和型和L型）；各型癲癇型）；各型癲癇 尤大發(fā)作、局限性發(fā)作尤大發(fā)作、局限性發(fā)作 安全有效；安全有效；困倦、體重困倦、體重抗癇靈抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜廣譜 大發(fā)作明顯；大發(fā)作明顯；5 5HTHT少少肝、腎、造血毒性肝、腎、造血毒性拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英鈉、卡馬西平似苯妥英鈉、卡馬西平阻止阻止VDC-Na+阻止放電阻止放電用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療 與他藥合用于難治癲癇與他藥合用于難治癲癇+藥酶誘導(dǎo)劑藥酶誘導(dǎo)劑t1/22415h胃腸、胃腸、CNS反應(yīng)，偶反應(yīng)，偶

11、DIC托吡酯托吡酯(topiramate) 1995新藥新藥廣譜廣譜 局限性發(fā)作和大發(fā)作局限性發(fā)作和大發(fā)作 動(dòng)物致癌動(dòng)物致癌 孕婦慎用孕婦慎用1.根據(jù)發(fā)作類型選藥根據(jù)發(fā)作類型選藥失神發(fā)作失神發(fā)作首選乙琥胺、次選氯硝首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉西泮、丙戊酸鈉卡馬西平、苯妥英卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉鈉、丙戊酸鈉抗癲癇藥應(yīng)用注意單純局限性發(fā)作單純局限性發(fā)作大發(fā)作大發(fā)作苯妥英、丙戊酸鈉、苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥卡馬西平、苯巴比妥2、是否聯(lián)合用藥？、是否聯(lián)合用藥？3、長期用藥、長期用藥不得突然停藥；不隨意換藥；不得突然停藥；不隨意換藥；定期查血象、肝功；定期查血象、肝功；過渡式換藥

12、過渡式換藥!4、致畸、死胎、致畸、死胎藥物藥物用途用途苯妥英鈉苯妥英鈉除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇，尤其用于大發(fā)除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇，尤其用于大發(fā)作和部分性發(fā)作。中樞性疼痛綜合征。心律失常。作和部分性發(fā)作。中樞性疼痛綜合征。心律失常?？R西平卡馬西平同上。對(duì)中樞性疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥英鈉。同上。對(duì)中樞性疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥英鈉。苯巴比妥苯巴比妥除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇。除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇。撲米酮撲米酮部分性發(fā)作和大發(fā)作部分性發(fā)作和大發(fā)作乙琥胺乙琥胺小發(fā)作常用藥。對(duì)其他類型發(fā)作無效。小發(fā)作常用藥。對(duì)其他類型發(fā)作無效。丙戊酸鈉丙戊酸鈉各型癲癇各型癲癇地西泮地西

13、泮癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥。癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥。硝西泮硝西泮肌陣攣性癲癇，不典型小發(fā)作，嬰兒痙攣。肌陣攣性癲癇，不典型小發(fā)作，嬰兒痙攣。氯硝西泮氯硝西泮各型癲癇，尤其用于不典型小發(fā)作，失神小發(fā)作，各型癲癇，尤其用于不典型小發(fā)作，失神小發(fā)作，肌陣攣發(fā)作。肌陣攣發(fā)作。口服口服：瀉下、利膽：瀉下、利膽外用熱敷：外用熱敷：消炎去腫消炎去腫注射：注射：CNS抑制抑制骨骼肌松弛骨骼肌松弛平滑肌松弛平滑肌松弛Mg2+抗驚厥抗驚厥降血壓降血壓機(jī)制機(jī)制競爭競爭Ca2受點(diǎn)受點(diǎn)拮抗拮抗Ca2+作用作用應(yīng)用應(yīng)用:子癇首選；子癇首選；破傷風(fēng)驚厥、高血壓危象破傷風(fēng)驚厥、高血壓危象過量過量：腱反射：腱反射呼吸呼吸血壓血壓解救：解

14、救：鈣劑鈣劑硫酸鎂硫酸鎂（magnesium sulfate)三、癲癇發(fā)作分類三、癲癇發(fā)作分類局限性發(fā)作局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作單純性局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作復(fù)合性局限性發(fā)作全身性發(fā)作全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣攣性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作3.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)2.治療外周神經(jīng)痛治療外周神經(jīng)痛 用于治療三叉神經(jīng)、用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。3.抗心律失?？剐穆墒С?主要用于室性心律失常主要用于室性心律失常藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用作用機(jī)

15、制作用機(jī)制抑制抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（ PTP）苯妥英鈉苯妥英鈉藥物的相互作用藥物的相互作用1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶堿、多西環(huán)素、避孕藥堿、多西環(huán)素、避孕藥2、促苯妥英鈉滅活的藥、促苯妥英鈉滅活的藥水楊酸、甲磺丁脲、水楊酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡馬西平血濃、卡馬西平血濃藥效藥效苯妥英鈉苯妥英鈉卡馬西平卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪酰胺咪嗪）*藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用抗癲癇作用（1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選首選（2）復(fù)合

16、性局限性發(fā)作和小發(fā)作）復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作有效有效（3）癲癇并發(fā)的精神癥狀，）癲癇并發(fā)的精神癥狀，鋰鹽鋰鹽無效無效的躁狂、抑郁癥的躁狂、抑郁癥有效有效氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥（鈣拮藥（T型和型和L型）；各型癲癇型）；各型癲癇 尤大發(fā)作、局限性發(fā)作尤大發(fā)作、局限性發(fā)作 安全有效；安全有效；困倦、體重困倦、體重抗癇靈抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜廣譜 大發(fā)作明顯；大發(fā)作明顯；5 5HTHT少少肝、腎、造血毒性肝、腎、造血毒性藥物藥物用途用途苯妥英鈉苯妥英鈉除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇，尤其用于大發(fā)除失神小發(fā)作以外的所有各型癲癇，尤其用于大發(fā)作和部分性發(fā)作。中樞性疼痛綜合征。心律失常。作和部分性發(fā)作。中樞性疼痛綜合征。心律失常?？R西平卡馬西平同上。對(duì)中樞性疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥英鈉。同上。對(duì)中樞性疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥