研發(fā)技術(shù)要求探討

1、豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)12021-12-9 CMCCMC研發(fā)技術(shù)要求熱點(diǎn)探討研發(fā)技術(shù)要求熱點(diǎn)探討醫(yī)藥開發(fā)部醫(yī)藥開發(fā)部時間：二時間：二0一二年十一月一二年十一月豐原藥業(yè)研發(fā)專題培訓(xùn)豐原藥業(yè)研發(fā)專題培訓(xùn)豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)22021-12-9學(xué)習(xí)提綱學(xué)習(xí)提綱前言前言1技術(shù)要求概述技術(shù)要求概述21結(jié)語結(jié)語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)32021-12-9 自28號令2007年10月1日實(shí)施以來，CDE對藥學(xué)研究（CMC）的深度和廣度不斷延伸，并在不斷與國際全面接軌。 目前，我們的研發(fā)能力還相對較弱，如何提升我們的研發(fā)理念，并不斷強(qiáng)化我們的研發(fā)水平，是擺在我們面前的巨大挑戰(zhàn)。因此，我們需要不斷學(xué)習(xí)、跟蹤國家最新的技術(shù)要求。

2、前言前言豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)42021-12-9 結(jié)合當(dāng)前的CMC研發(fā)技術(shù)熱點(diǎn)及動態(tài)，選擇了金屬殘留、晶型、溶出度、玻璃包材相容性、過濾器相容性等項(xiàng)目，共同探討學(xué)習(xí),以期獲得拋磚引玉的作用。前言前言豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)52021-12-9學(xué)習(xí)提綱學(xué)習(xí)提綱前言前言1技術(shù)要求概述技術(shù)要求概述21結(jié)語結(jié)語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)62021-12-9EMA/CHMP對金屬催化劑殘留按風(fēng)險級別進(jìn)行分類管理：對金屬催化劑殘留按風(fēng)險級別進(jìn)行分類管理：第1類金屬：具有顯著安全性擔(dān)憂。已知或懷疑的致癌性及其他顯著毒性。 1A亞組：Pt、Pd 1B亞組：Ir、Rh、Ru、Os 1C亞組：Mo、Ni、Cr、V一、金屬殘留一、金屬

3、殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)72021-12-9第2類金屬：具有低的安全性擔(dān)憂。潛在的毒性較低。 Cu、Mn等第3類金屬：安全擔(dān)憂最小。無明顯毒性。 Fe、Zn等限度控制：限度控制： 允許日接觸量（允許日接觸量（permitted daily exposure PDE） 濃度限度（濃度限度（Concentration Limits）一、金屬殘留一、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)82021-12-9PDE和濃度限度表和濃度限度表一、金屬殘留一、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)92021-12-9 思考思考? 殘留溶劑殘留溶劑(ICH) 外購原料外購原料(包括化工中間本包括化工中間本)的工藝延伸的工藝延伸一、金屬殘留一

4、、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)102021-12-9 固體物質(zhì)是由分子有序或無序的排列或堆積構(gòu)成。當(dāng)一種化合物分子存在兩種或多種固體物質(zhì)的排列或堆積方式時，被稱為存在多晶型現(xiàn)象。 自上世紀(jì)80年代起，固體藥品中的多晶型現(xiàn)象時有報道。晶型藥物研究已成為繼手性藥物研究之后的國際藥學(xué)新的科學(xué)研究熱點(diǎn)，并形成了藥學(xué)未來發(fā)展的重要科學(xué)方向。 多晶型除存在于化學(xué)藥品中,也同樣存在于生物藥和中成中。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)112021-12-9 化合物的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)，可以有相同或完全不同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。 不同的晶型會導(dǎo)致不同的藥物理化性質(zhì)和安全有效性，如溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度、生物等效性、

5、不良反應(yīng)等。 臨床熱點(diǎn)的晶型藥物有： 硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、恩替卡韋、阿德福韋酯、纈沙坦、伊班膦酸鈉等。 伊班膦酸鈉晶型種類最多的藥物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30種不同的晶型。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)122021-12-9晶型與專利： 我國現(xiàn)行專利法給予晶型以專利保護(hù)，在中國申請藥物晶型專利最多的國內(nèi)單位分別為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、天津藥物研究院、上海醫(yī)工院。 在中國申請藥物晶型專利最多的外國企業(yè)為GSK、MSD、Pfizer 。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)132021-12-9二、晶型二、晶型名稱名稱總數(shù)（件）總數(shù)（件）晶型（件）晶型（件）硫酸氫氯吡格雷13311非布司他939阿托

6、伐他汀鈣838文拉法辛817阿德福韋酯836恩替卡韋736多奈哌齊537桂哌齊特405常用藥物的專利保護(hù)和晶型專利常用藥物的專利保護(hù)和晶型專利豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)142021-12-9 近日，CDE發(fā)布了普通口服制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（初稿）。參考美國FDA指導(dǎo)原則編寫。 根據(jù)溶解度和生物膜通透性，應(yīng)用生物藥劑學(xué)分類（BCS）： 1、高溶解度-高通透性藥物 2、低溶解度-高通透性藥物 3、高溶解度-低通透性藥物 4、低溶解度-低通透性藥物 上述分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性。三、溶出度指導(dǎo)原則三、溶出度指導(dǎo)原則豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)152021

7、-12-9體內(nèi)-體外相關(guān)性溶出曲線 6片（粒）？12片（粒）？ 生物等效性的豁免 三、溶出度指導(dǎo)原則三、溶出度指導(dǎo)原則豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)162021-12-9不同的玻璃材質(zhì),低硼、中性、硼硅、高硼、鈉鈣不同的藥物pH值膠塞相容性國家局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知 食藥監(jiān)辦注2012132號 “對生物制品、偏酸偏堿及對對生物制品、偏酸偏堿及對pHpH敏感的注射劑，應(yīng)選擇敏感的注射劑，應(yīng)選擇121121顆粒法顆粒法耐水性為耐水性為1 1級及內(nèi)表面耐水性為級及內(nèi)表面耐水性為HC1HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料?！?藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 (YBB00142002)四、玻璃包材相容性四、玻璃包材相容性豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)172021-12-9細(xì)菌截留和完整性測試,過濾器的使用期限過濾器膜的材料對pH值的影響對藥物的吸附濾膜成份的遷出 五、過濾器相容性五、過濾器相容性豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)182021-12-9學(xué)習(xí)提綱學(xué)習(xí)提綱前言前言1技術(shù)要求概述技術(shù)要求概述21結(jié)語結(jié)語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)192021-12-91、金屬殘留和溶劑殘留是雜質(zhì)研究的重要內(nèi)容，需要持續(xù)不斷的關(guān)注。2、晶型藥物對于提高藥物的質(zhì)量可控性和安全有效性提供