嬰兒肝炎綜合癥

1、嬰兒肝炎綜合癥延安大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科一病區(qū) 盧蓉定義v 一歲以內(nèi)嬰兒(包括新生兒) 因各種原因引起的以黃疸、肝腫大或肝脾腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。v(1984年全國病毒性肝炎專題學(xué)術(shù)會議)v明確病因后冠以具體診斷，不再稱嬰兒肝炎綜合癥。 病因v一感染：病毒、細菌及其他感染v二先天性遺傳代謝性疾病： 1.糖代謝障礙 如半乳糖血癥等。 2.氨基酸代謝障礙 如酪氨酸血癥等。 3.脂類代謝障礙 如尼曼-匹克病、高雪病 4.其他代謝障礙 如a1抗胰蛋白酶缺乏病v三先天性肝內(nèi)外膽道阻塞或畸形v四其他：如組織細胞增生癥、中毒 感染v病毒感染v細菌感染v其他感染v病毒感染 已知有10多種病毒可經(jīng)

2、胎盤感染胎兒，或在嬰兒期感染嬰兒引起肝炎癥狀 肝炎病毒甲型肝炎病毒v不通過胎盤，不存在宮內(nèi)感染 1988年甲肝大流行期間43例甲肝孕婦(妊娠中期18例，后期25例)，分娩后新生兒42例正常，1例死產(chǎn)(原因不明)v可經(jīng)產(chǎn)道或生后密切接觸感染 1例孕婦分娩前患重肝，分娩后死亡 新生兒出生后3周患重肝，后治愈 甲肝潛伏期2-6周 肝炎病毒乙型肝炎病毒 80年代初期為嬰肝主要原因占45% 乙肝疫苗和HBIG應(yīng)用，發(fā)病率下降，占10-20% 傳播途徑：v1.宮內(nèi)傳播v2.分娩過程中傳播(主要)v3.母乳及密切生活接觸 肝炎病毒乙型肝炎病毒v宮內(nèi)傳播 通過生殖細胞、胎盤組織等感染胎兒 感染率16-20%，

3、妊娠后期感染率高v影響因素 母親感染程度 單項HBsAg陽性10-20% “大三陽” 80-90% 胎盤屏障 妊娠后期及臨產(chǎn)前 患發(fā)熱性疾病可致胎盤通透性增加 肝炎病毒乙型肝炎病毒v分娩過程中傳播 新生兒吞入母血、羊水或其他體液 新生兒破損的皮膚、粘膜、結(jié)膜vHBV攜帶母親所生新生兒 外周血HBV DNA陽性率60%胎兒期 感染者生后35月HBsAg陽性(乙肝潛伏期2-5月) 肝炎病毒乙型肝炎病毒v母乳喂養(yǎng)及密切接觸 母親初乳、唾液 初乳中可測得乙肝病毒標(biāo)志物 乳頭破損 肝炎病毒乙型肝炎病毒 母嬰傳播感染的嬰兒v暫時或持久攜帶者v亞臨床型或急性乙型肝炎v慢性乙型肝炎及肝硬化 7例肝穿刺診斷慢性

4、活動性乙型肝炎嬰兒(外院) 6例為乙型肝炎，2例伴肝硬化(25月) ，母親均為乙肝攜帶者v宮內(nèi)或母嬰傳播HBV與成人慢性肝炎及肝癌有關(guān) 肝炎病毒丙型肝炎v主要傳播途徑 血液傳播，母嬰傳播 廣東90例嬰兒肝炎綜合征中 11例(12.2%) HCV 感染 5例有輸血制品史，12月后肝功能異常 3例無輸血史，生后不久起病，2例母親HCV抗體陽性，證實為母嬰傳播 巨細胞病毒v 由于血制品的嚴格篩選及母嬰乙肝病毒阻斷措施的實施、CMV監(jiān)測手段的增多,巨細胞病毒感染成為嬰兒肝炎綜合癥的主要原因,國內(nèi)報道43.9%78.3%，國外報道不是很多。 巨細胞病毒v人皰疹病毒屬亞群，皰疹病毒5型v具有高度種屬特異性

5、和潛伏活化的特性v為弱致病因子，在免疫抑制個體或胎兒和新生兒可引起多系統(tǒng)播散性疾病或單一器官損害v嗜細胞性：上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、白細胞及腦、視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和肝細胞等v人類CMV感染極為普遍，發(fā)展中國家人群CMV抗體陽性率90100% v母親抗體不能使嬰兒免受感染，但可減輕癥狀 傳播途徑v經(jīng)胎盤宮內(nèi)感染 母親CMV感染普遍，常引起宮頸炎v分娩時感染v生后母乳喂養(yǎng)和密切接觸 巨細胞病毒vBarbi等 38例原發(fā)性CMV感染孕婦 v孕1827周取羊水、胎血檢測 -宮內(nèi)感染16例 超聲檢查 4例異常(腦積水、腦室擴張、腹水、宮內(nèi)發(fā)育遲緩)，8例正常 ： 2例終止妊娠 、3例癥狀感染、3例正

6、常 -宮內(nèi)未感染 20例 生后無癥狀感染3例 巨細胞病毒CMV感染分類 根據(jù)在宿主體內(nèi)復(fù)制情況v產(chǎn)毒性或活動性感染 病毒在宿主體內(nèi)完成復(fù)制并擴散v非產(chǎn)毒性或潛伏性 CMV進入宿主細胞后，沒有子代病毒產(chǎn)生，不引起宿主細胞病變，但受感染的細胞內(nèi)有CMV DNA存在 巨細胞病毒CMV感染分類 根據(jù)感染次序分為v原發(fā)感染 指初次感染，感染前缺乏對CMV的任何特異性抗體v再發(fā)感染 宿主體內(nèi)的病毒被重新激活而復(fù)制增殖 或再次感染外源性不同的病毒株或更大劑量的同種病毒株 巨細胞病毒CMV感染分類v根據(jù)感染時間分為v先天性感染 由CMV感染的母親所生育的子女于出生14天內(nèi)證實有CMV感染為宮內(nèi)感染v圍生期感染

7、 出生14天內(nèi)沒有CMV感染，而于生后第312周內(nèi)證實有CMV感染，出生過程或母乳感染v生后或獲得性感染 生后12周后才發(fā)現(xiàn)CMV感染，可以是原發(fā)或再發(fā)感染 巨細胞病毒v先天性感染 510%先天感染患兒出現(xiàn)典型全身播散性疾病(巨細胞包涵體病CID)，3/4有黃疸、肝或肝脾腫大，肝功能異常 5%較輕或非典型性臨床癥狀 國內(nèi) 27例先天性CMV肝炎，黃疸、肝脾腫大，膽汁淤積，6例死于肝衰竭 巨細胞病毒v圍生期和生后感染 多數(shù)無癥狀，肝炎是常見的顯性感染，癥狀輕于先天性感染，黃疸型或無黃疸型，也可以是亞臨床型 巨細胞病毒CMV感染分類 根據(jù)臨床征象分v癥狀性感染 出現(xiàn)與CMV感染有關(guān)的癥狀和體征。

8、損害宿主2個或2個以上器官、系統(tǒng)時稱全身性感染，多見于先天性感染。 損害集中于宿主某一器官或系統(tǒng)，如肝或肺，稱CMV肝炎或CMV肺炎。CMV 巨細胞病毒CMV感染分類 根據(jù)臨床征象分v無癥狀性感染 -癥狀、體征全無，未引起靶器官損害 病毒處于潛伏狀態(tài)或呈不全感染 -無癥狀，卻有受損器官的體征和/實驗室檢查異常，又稱亞臨床感染 巨細胞病毒臨床表現(xiàn)特點 病程呈亞急性v黃疸 大多在生后1月內(nèi)出現(xiàn)黃疸或生后黃疸持續(xù)不退，糞便顏色可變淡或間斷白陶土色v肝脾腫大 肝肋下45cm，可達7 8cm，常伴有脾腫大v肝功能 ALT、AST輕中度升高， ALT AST ， -GT多升高，總膽紅素可170umol/L

9、，直接膽紅素升高為主 巨細胞病毒臨床表現(xiàn)特點 其他系統(tǒng)表現(xiàn)v中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦炎、小頭畸形、顱內(nèi)腦室周圍鈣化、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、聽力障礙、運動智力障礙、癲癇等 v血液系統(tǒng) 血小板減少(先天感染者80% )v呼吸系統(tǒng) 間質(zhì)性肺炎v先天畸形 腹股溝斜疝、先心、臍疝等 個別腎盂積水、尿路畸形 巨細胞病毒 CMV感染與膽道閉鎖(BA) CMV引起肝臟間質(zhì)炎癥 和肝細胞壞死，膽管發(fā)生炎性改變 ，炎性細胞浸潤，膽管纖維組織增生，炎性病變導(dǎo)致膽管發(fā)生管腔閉塞、硬化或部分消失，病變可進展至出生后，肝外膽管可全部、部分或一段閉塞。 巨細胞病毒臨床表現(xiàn)特點 CMV感染與膽道閉鎖(BA)v上海42例嬰兒肝炎綜合征中 膽

10、道閉鎖7例，其中6例確診為CMV肝炎 膽總管梭形擴張1例，為CMV肝炎vHart等CMV先天感染雙胎1例肝炎1例BAvTarr等膽道閉鎖患兒CMV感染率高達24%vFischler 肝外膽道閉鎖38%CMVIgM(+) 膽道閉鎖50%肝組織 CMVDNA (+) 巨細胞病毒CMV檢測 病毒分離(復(fù)雜)v傳統(tǒng)試管培養(yǎng)法 金標(biāo)準，需4-5周，陽性率、敏感率較低v微量培養(yǎng)法 接種于玻片上成纖維母細胞，12h后測早期抗原v定量培養(yǎng)法 固定量的白細胞接種于玻片上培養(yǎng)細胞，計數(shù)陽性細胞數(shù) 巨細胞病毒CMV檢測 PCR或原位雜交方法 檢測不同標(biāo)本CMV DNA 定量PCR(可作為治療監(jiān)測指標(biāo)) 免疫抑制患者

11、CMV感染 無癥狀 1500 CMV DNA copies/ml 癥狀出現(xiàn)前 5087 CMV DNA copies/ml 癥狀出現(xiàn)時 32000 CMV DNA copies/ml 巨細胞病毒CMV檢測 PP65抗原檢測敏感、 特異、 快速 癥狀性感染組 亞臨床感染組 v國內(nèi)報道 93% 50%v國外報道 100% 79%v敏感性 93% 67%v特異性 100% 100%v （相對于PCR）vPP65 93% 50%vIgM 80% 38% 巨細胞病毒-CMV檢測v抗原血癥監(jiān)測法 最常用PP65抗原血癥監(jiān)測 PP65屬晚期抗原（6-24h)，活動性感染時表達于中性粒細胞、單核細胞和血管內(nèi)皮

12、細胞，是活動性感染的早期指標(biāo)。一定數(shù)量以上的陽性細胞數(shù)說明活動感染，陽性細胞數(shù)與病毒負荷有關(guān)。PP65 陽性可早于臨床癥狀，陽性率高于病毒血癥。 巨細胞病毒實驗室診斷依據(jù) 病毒學(xué)檢查v血、尿、唾液或組織等任何一種中分離出CMVv受檢組織細胞中見到典型的巨細胞包涵體v用特異的單克隆抗體從受檢的組織或細胞中檢測到CMV抗原(IEA、EA或PP65等)，從外周血白細胞中查得CMV抗原，稱CMV抗原血癥 以上3項中有任何1項陽性時,診斷為產(chǎn)毒性感染v用分子雜交或PCR法從受檢組織中檢出CMVmRNA表明產(chǎn)毒性感染,檢出CMVDNA只能表明CMV感染,不能區(qū)分產(chǎn)毒性或潛伏性感染 巨細胞病毒-實驗室診斷依

13、據(jù) 血清學(xué)檢測 CMV-IgGv陽性 表明CMV感染（除外胎傳抗體）v陰性 轉(zhuǎn)陽性 原發(fā)感染v雙份抗體滴度4倍，表明產(chǎn)毒性感染v嚴重免疫缺陷者，可假陰性。 巨細胞病毒-實驗室診斷依據(jù) 血清學(xué)檢測 CMV-IgMv陽性 活動性感染，同時IgG陰性，原發(fā) 感染v新生兒、幼小嬰兒產(chǎn)生IgM能力較弱，可假陰性v可受體內(nèi)高水平IgG和類風(fēng)濕因子等干擾出現(xiàn)假陽性 風(fēng)疹病毒 嬰兒肝炎綜合征中占2.6%v國內(nèi)城市育齡婦女風(fēng)疹病毒抗體陽性率97%-99.7%,對胎兒有一定保護力v先天性風(fēng)疹綜合征,妊娠早期感染胎兒約20%有肝炎,表現(xiàn): -生后12天內(nèi)即可出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肝功能異常 -先心、白內(nèi)障、耳聾、血小

14、板減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨病等 診斷依賴病毒分離和血清學(xué)檢測 EB病毒v通過胎盤感染或生后感染v多發(fā)生在EB病毒流行期間,孕婦被感染v臨床特點 常累及肝臟,一般臨床表現(xiàn)輕,病程自限,重者可表現(xiàn)為暴發(fā)型肝炎,血液系統(tǒng)可存在輕-重度貧血、血小板減少、異型淋巴細胞v血清學(xué)檢測有助診斷: EBV-IgM 腸道病毒v柯薩奇和埃可病毒均可通過胎盤(孕末期宮內(nèi)傳播)或生后感染嬰兒v新生兒感染往往(CVB1、B4、B5,，,Echo3、9、11、19等),起病急,類似敗血癥表現(xiàn),出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大及肝功能異常,重者發(fā)生肝功能衰竭,累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)心肌等,全身感染者病死率極高v嬰幼兒期感染,常呈輕型肝炎表現(xiàn),

15、伴或不伴有黃疸 單純皰疹病毒v新生兒感染主要為HSV2, 主要經(jīng)產(chǎn)道感染(70%),宮內(nèi)感染少見(原發(fā)感染率低,母存在HSV1抗體,交叉保護)v產(chǎn)婦產(chǎn)時存在感染者,破膜4-6小時增加上行感染機會,2/3發(fā)生致死性疾病v新生兒播散型感染,生后1周內(nèi)起病,累及肝臟及其他器官系統(tǒng),20%可無皰疹,病死率高v嬰兒HSV1感染,通過接觸口唇皰疹患者所致 病毒感染肝臟病理v肝細胞內(nèi)膽汁淤積，嚴重者在毛細膽管及小膽管中有膽栓形成v肝細胞有不同程度轉(zhuǎn)化為多核巨細胞的現(xiàn)象v肝細胞不同程度壞死v肝實質(zhì)及門脈區(qū)有彌漫性炎癥細胞浸潤，枯否細胞增生v慢性肝炎的組織學(xué)變化同成人,并有貯脂細胞及膠原組織增生v卵圓細胞增生活

16、躍，甲胎蛋白明顯增加 病毒感染病理vCMV肝炎 膽管上皮細胞和肝細胞胞核內(nèi)或胞質(zhì)中見到特殊的包涵體,肝細胞變性壞死不明顯,突出的是大量的多核巨細胞。vHSV肝炎 肝細胞凝固性壞死突出,可見到病毒包涵體,多核巨細胞不明顯v腸道病毒肝炎 主要為單個肝細胞凝固性壞死和灶性壞死,光鏡下一般見不到病毒包涵體 細菌感染v全身性細菌性感染時可累及肝臟,導(dǎo)致中毒性肝炎；局部感染如肝膿瘍v病原 葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌、鏈球菌、李斯特菌等v臨床特點 起病急, 有原發(fā)感染的表現(xiàn)和體征,全身中毒癥狀可不明顯,隨感染控制而恢復(fù) 弓形蟲感染v母孕期有與寵物密切接觸史,母親感染后通過胎盤感染胎兒,也可攝入羊水或經(jīng)產(chǎn)道感

17、染v妊娠早期感染致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎；中、晚期感染,出生時或生后不久出現(xiàn)癥狀v以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼受損為主,可伴黃疸和肝脾腫大等v特異性IgM抗體陽性 生化、內(nèi)分泌、免疫 氨基酸v肝臟病變影響氨基酸代謝,合成分解紊亂v急性期4種氨基酸值發(fā)生變化, 5種下降, 9種升高,谷氨酸和天門冬氨酸降低明顯v提示補充氨基酸將有利于病情恢復(fù)v重癥肝炎時血清氨基酸變化同成人 生化、內(nèi)分泌、免疫 甲胎蛋白v半數(shù)以上患兒1000ng/ml,高于成人急肝v反映嬰兒肝細胞再生能力強，預(yù)后較成人為佳v12月內(nèi)恢復(fù), 若持續(xù)升高數(shù)月以上,進展為慢性肝炎 生化、內(nèi)分泌、免疫 內(nèi)分泌v腎上腺皮質(zhì)醇濃度高于正常值20%55% ,肝

18、臟降解能力減弱v甲狀腺激素紊亂,T3明顯降低, T3明顯升高 ,肝功能恢復(fù)后趨于正常 生化、內(nèi)分泌、免疫 免疫v59%85% T細胞功能紊亂,CD3及CD4降低, CD8明顯升高,肝功能恢復(fù)后CD3恢復(fù), CD8維持高水平數(shù)月才恢復(fù)正常v免疫調(diào)節(jié)劑可能協(xié)助病情恢復(fù), 先天性遺傳代謝性疾病v遺傳性果糖不耐受癥v隱性遺傳,1-磷酸果糖醛酸酶缺陷v臨床特點v人工喂養(yǎng)或喂食加蔗糖的乳汁品后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、低血糖、黃疸、肝脾腫大、肝功能異常、肝衰竭而出現(xiàn)出血傾向、生長發(fā)育遲緩v尿果糖測定、果糖耐量試驗、酶學(xué)檢測 先天性遺傳代謝性疾病 半乳糖血癥v隱性遺傳,半乳糖代謝途中酶遺傳缺陷v臨床特點 喂乳類數(shù)日即

19、出現(xiàn)嘔吐、繼而出現(xiàn)黃疸、肝腫大,2-5周內(nèi)發(fā)生腹水、出血等肝衰表現(xiàn),有晶體白內(nèi)障形成v生后數(shù)周內(nèi), 肝臟彌漫性脂肪變性和膽汁淤積,進展至纖維化、肝硬化v血滴紙片篩選, 尿還原糖測定, 酶學(xué)診斷 先天性遺傳代謝性疾病 糖原累積病v隱性遺傳 1型累及肝腎, 重者新生兒期可出現(xiàn)低血糖, 酸中毒, 呼吸困難和肝腫大v4型生后3-15月時逐漸出現(xiàn)肝脾腫大,進展至肝硬化, 門脈高壓; 3-4歲死于肝衰,常無低血糖表現(xiàn)v做肝穿確診 先天性遺傳代謝性疾病 遺傳性酪氨酸血癥v隱性遺傳,肝、腎組織缺乏延胡索酸乙酰乙酸水解酶v臨床特點 起病可急可緩,急性者新生兒期發(fā)病,嘔吐、腹瀉、肝脾腫大、黃疸、出血等；3-9 月

20、死于肝衰；慢性者1歲后發(fā)病v尿琥珀酸丙酮定量及組織、紅細胞中酶活性測定診斷 先天性遺傳代謝性疾病 膽固醇酯沉積病(Wolman病)v罕見隱性遺傳病, 細胞溶媒體缺乏一種磷酸脂肪酶, 膽固醇和甘油三酯不能水解,沉積v臨床特點v出生1周內(nèi)即可出現(xiàn)肝脾增大, 病情進展迅速,嚴重嘔吐、腹瀉、黃疸、營養(yǎng)不良；3 6 月死亡。雙腎上腺明顯腫大鈣化影v酸性脂肪酶活性測定 先天性遺傳代謝性疾病 膽汁酸代謝障礙v罕見隱性遺傳病vZellweger綜合癥(腦肝腎綜合征)v特殊面容、重度肌張力低下、智能落后,30%-50%黃疸,生后2-3 月肝脾腫大,半歲死亡vByler病(進行性肝內(nèi)膽汁淤積癥) 肝細胞分泌膽汁功

21、能障礙,新生兒出現(xiàn)黃疸、大便灰白、皮膚瘙癢、脂肪吸收不良、肝臟進行性增大、肝硬化 先天性遺傳代謝性疾病 1-抗胰蛋白酶缺乏癥v隱性遺傳性疾病 少見,有人種差異,白種人多v新生兒或嬰兒期發(fā)病, 膽汁淤積性黃疸和肝腫大, 70%-80%發(fā)展為肝硬化,門脈高壓v1-球蛋白測定篩選、血清1-AT測定 先天性肝內(nèi)外膽道阻塞或畸形 先天性膽道閉鎖v病因尚未確定,大多認為是圍產(chǎn)期發(fā)生的炎癥病變,與病毒感染關(guān)系密切(CMV、呼腸病毒、輪狀病毒) -第一次胎糞常正常色澤 -組織學(xué)特征具有多核巨細胞形變 -膽管閉鎖者殘存膽管組織有炎性病變 -病毒學(xué)檢測陽性率高于對照組 先天性肝內(nèi)外膽道阻塞或畸形 先天性膽道閉鎖v新生兒肝炎與膽道閉鎖屬同一病原, 同一病理過程, 可同時存在或先肝炎繼而發(fā)展為膽道閉鎖v炎癥原因造成的膽道閉鎖占80% , 純屬先天發(fā)育異常僅占10% ,后者常伴有其他先天性畸形(心血管、消化道、肝靜脈和門靜脈異常、內(nèi)