先天性高胰島素血癥-湖南省人民醫(yī)院

1、反復抽搐、低血糖反復抽搐、低血糖湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學中心湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學中心 PICU主訴主訴n患兒，男，患兒，男，46dn因因“反復抽搐反復抽搐3天天”于于2015-11-16入院入院現(xiàn)病史現(xiàn)病史n患兒患兒3天前無明顯誘因出現(xiàn)天前無明顯誘因出現(xiàn)抽搐抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，右側，表現(xiàn)為雙眼凝視，右側肢體抽動，肢體抽動，持續(xù)約持續(xù)約3-4分鐘后自行緩解分鐘后自行緩解，無吐白沫及大小，無吐白沫及大小便失禁，間隔便失禁，間隔1-2小時后小時后癥狀反復癥狀反復，無發(fā)熱、氣促及呼吸，無發(fā)熱、氣促及呼吸困難困難n外院住院治療外院住院治療1 1天，天，發(fā)現(xiàn)血糖低發(fā)現(xiàn)血糖低（0.5mmol/L），），經

2、過高滲經過高滲葡萄糖糾正低血糖，甲潑龍葡萄糖糾正低血糖，甲潑龍等對癥支持治療，患兒仍等對癥支持治療，患兒仍反復反復抽搐，低血糖難以糾正抽搐，低血糖難以糾正，為求進一步治療轉入我科治療，為求進一步治療轉入我科治療既往史、個人史、家族史既往史、個人史、家族史n既往（既往（-），已進行乙肝疫苗接種），已進行乙肝疫苗接種n個人史：個人史：G2P2，孕，孕39周剖宮產，無產傷窒息史。出生體周剖宮產，無產傷窒息史。出生體重重3.7公斤，母乳喂養(yǎng)，生長發(fā)育與同齡兒相符公斤，母乳喂養(yǎng)，生長發(fā)育與同齡兒相符n家族史：父母體健，無近親婚配，患兒哥哥體健，否認家家族史：父母體健，無近親婚配，患兒哥哥體健，否認家族性

3、遺傳病史族性遺傳病史體格檢查體格檢查nT37.6 P146次次/分分 R40次次/分分 BP102/65mmHg WT5.5kgn發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神清，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神清，精神差精神差n前囟平軟，張力不高，瞳孔等大同圓，對光反射正常?？谇柏镀杰?，張力不高，瞳孔等大同圓，對光反射正常。口唇無發(fā)紺，唇無發(fā)紺，咽部粘膜紅腫，左側咽部可見一約咽部粘膜紅腫，左側咽部可見一約0.80.8cm大小瘀斑大小瘀斑n頸軟，四肢活動自如，肌力、肌張力未見異常，雙側膝、頸軟，四肢活動自如，肌力、肌張力未見異常，雙側膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睪反射正常引出，跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睪反射

4、正常引出，克氏征陰性，布氏征陰性，雙側巴氏征陰性克氏征陰性，布氏征陰性，雙側巴氏征陰性n心、肺、腹（心、肺、腹（-）入院診斷入院診斷n抽搐查因：抽搐查因：遺傳代謝性疾病？遺傳代謝性疾?。匡B內感染顱內感染顱內出血顱內出血繼發(fā)性癲癇？繼發(fā)性癲癇？n低血糖低血糖實驗室檢查實驗室檢查nB-R: WBC 4.71109/L，N 71.7%，Hb 105g/L，Pt 418109/Ln電解質：電解質：Ca 2.82mmol/L，K 4.42mmol/L，Na 131.3mmol/Ln血生化：血生化：GS 3.87mmol/L，果糖胺果糖胺 1.078mmol/l，羥丁羥丁酸酸 14.66umol/l ，肝

5、、腎功能、心肌酶（肝、腎功能、心肌酶（-）n血脂：總膽固醇血脂：總膽固醇4.79mmol/L，甘油三脂甘油三脂0.48mmol/L（復（復查查5.18，2.55），高密度脂蛋白膽固醇），高密度脂蛋白膽固醇2.52mmol/L（復查（復查2.13，2.25）n乳酸乳酸1.5mmol/L，血氨血氨13.8umol/ln感染指標：感染指標：PCT 0.05ng/ml，高敏，高敏CRP 0.88mg/l，ESR 68mm/hn病原學：病原學：CMV-DNA 2.61E+02Copies，巨細胞病毒，巨細胞病毒pp65抗抗原原(-)；EB-VCA-IgG 14.1U/ml；七種呼吸道病毒抗原；七種呼吸道

6、病毒抗原(-)；多次痰培養(yǎng)多次痰培養(yǎng)(-) ；導管尖端細菌培養(yǎng)；導管尖端細菌培養(yǎng)(-) ；血培養(yǎng)；血培養(yǎng)(-)n免疫學指標：免疫學指標：銅蘭蛋白銅蘭蛋白0.232G/L，免疫全套，免疫全套(-)，輸血前常，輸血前常規(guī)規(guī)(-) ，TORCH (-)n臟器功能：臟器功能：凝血功能凝血功能(-) ，BNP 211.1pg/ml，微量元素，微量元素(-)n神經系統(tǒng)相關檢查：神經系統(tǒng)相關檢查：腦脊液：常規(guī)：腦脊液：常規(guī)：RBC 350.00106/L，WBC 3.00106/L，生化，生化(-) ，三大染色，三大染色(-) 。腦脊液細菌培養(yǎng)。腦脊液細菌培養(yǎng)(-)腦電圖腦電圖(-)頭部頭部CT：雙側枕葉密

7、度減低原因待定，建議：雙側枕葉密度減低原因待定，建議MR檢查檢查顱腦顱腦MRI平掃平掃+增強增強(-)日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治療治療11-163.19.8高糖高糖11-17未測出未測出21.411-182.320.1甲強龍甲強龍11-19未測出未測出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測出未測出10.4甲強龍減甲強龍減量量；二二氮嗪缺藥氮嗪缺藥11-242.913.2甲強龍加量甲強龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋養(yǎng)滋養(yǎng)糖糖；改改強的

8、松口服強的松口服11-271.318.8加奧曲肽（加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強的松強的松5mg Q8h12-24.011.5病例特點病例特點n2-月嬰兒月嬰兒n反復抽搐，反復抽搐，頑固性低血糖頑固性低血糖n感染學指標及神經系統(tǒng)檢查陰性感染學指標及神經系統(tǒng)檢查陰性低血糖診治分析思路低血糖診治分析思路n低血糖診斷的確立低血糖診斷的確立n糖的作用與調節(jié)糖的作用與調節(jié)n低血糖的診斷思路低血糖的診斷思路診斷標準診斷標準n低血糖：低血

9、糖：新生兒新生兒2.2mmol/l兒童兒童2.8mmol/l 全血血糖與血漿血糖： 15%，0.3mmol/l.h 快速血糖： 0.6-0.8mmol/l0.3mmol/l.h(6mg/dl.h)糖的作用糖的作用n90%腦組織供能，糖儲備僅能支持腦代謝約腦組織供能，糖儲備僅能支持腦代謝約5minnPG在在3.0-3.6mmol/l，大腦糖利用受限，大腦糖利用受限nPG3.0mmol/l，出現(xiàn)神經源性癥狀，覓食，出現(xiàn)神經源性癥狀，覓食nPG2.8mmol/l，認知功能受損，認知功能受損Cryer PE.Hypoglycemia in diabetes: Pathophysiology, prev

10、alence, and prevention. Alexandria (VA): American Diabetes Association; 2013.糖代謝的調節(jié)糖代謝的調節(jié)n神經內分泌調節(jié)：神經內分泌調節(jié)：降糖：胰島素降糖：胰島素升糖：胰高血糖素、兒茶酚胺類、生長激素、皮質醇升糖：胰高血糖素、兒茶酚胺類、生長激素、皮質醇n代謝調節(jié)：代謝調節(jié)：肝臟通過儲存的肝糖原和肝臟通過儲存的肝糖原和糖異生糖異生提供部分能量提供部分能量游離脂肪酸可被肝臟轉化為游離脂肪酸可被肝臟轉化為羥丁酸和乙酰乙酸用于腦組羥丁酸和乙酰乙酸用于腦組織功能織功能羥丁酸是主要酮酸羥丁酸是主要酮酸血糖在4.9mmol/l，胰島

11、素分泌受抑制血糖在3.6-3.9mmol/l，促進胰高血糖素、腎上腺素分泌，增加肝糖原釋放血糖10U/L血糖血糖0.6-0.8mmol/L，血胰島素，血胰島素5u/L血胰島素血胰島素(U/L)/血葡萄糖血葡萄糖(mg/dL)0.3注射胰高血糖素注射胰高血糖素1mg(靜脈或肌注靜脈或肌注)后后0.5h，血胰島素，血胰島素80U/L病例特點病例特點n2-月嬰兒月嬰兒n反復抽搐，頑固性低血糖反復抽搐，頑固性低血糖n乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低n血胰島素水平明顯升高血胰島素水平明顯升高高胰島素血癥先天性高胰島素血癥（先天性高胰島素血癥（CHI）nCHI是新生兒和嬰兒持續(xù)性或

12、復發(fā)性低血糖的最常見病因，是新生兒和嬰兒持續(xù)性或復發(fā)性低血糖的最常見病因，發(fā)生率發(fā)生率1/30 000-1/50 000n特征：特征：嚴重的低血糖嚴重的低血糖（少數(shù)患兒可相對輕或呈現(xiàn)間歇性）（少數(shù)患兒可相對輕或呈現(xiàn)間歇性）伴不適當?shù)陌椴贿m當?shù)囊葝u素分泌過多和胰腺內有彌散性或局灶性細胰島素分泌過多和胰腺內有彌散性或局灶性細胞異常病變胞異常病變羅飛宏羅飛宏. . 先天性高胰島素血癥診治進展先天性高胰島素血癥診治進展. . 中華兒科雜志，中華兒科雜志，2015,53(6): 468-471.2015,53(6): 468-471.機制機制n參與調控胰島素分泌的關鍵基因突變參與調控胰島素分泌的關鍵基因

13、突變已確認的基因突變：已確認的基因突變：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和和HNFIA等等不同基因突變臨床表現(xiàn)（彌漫型及局灶型）及治療效果不不同基因突變臨床表現(xiàn)（彌漫型及局灶型）及治療效果不同同診斷標準診斷標準n持續(xù)或復發(fā)性的低血糖持續(xù)或復發(fā)性的低血糖（空腹血糖（空腹血糖2.5-3.0 mmol/L，伴胰，伴胰島素島素1.0 IU/L），或符合前述高胰島素血癥診斷標準），或符合前述高胰島素血癥診斷標準n血酮體、游離脂肪酸和分支鏈氨基酸低下血酮體、游離脂肪酸和分支鏈氨基酸低下n需用需用GS10mg/kg.min ivgtt，才能維持血糖

14、，才能維持血糖3.0 mmol/Ln注射注射0.5 mg的的胰高血糖素胰高血糖素可使血糖升高可使血糖升高2.0-3.0 mmol/Ln診斷：診斷：n胰腺病理改變因基因突變種類變化胰腺病理改變因基因突變種類變化n總體可分為全胰腺彌散性細胞異常和局灶性腺瘤樣改變?？傮w可分為全胰腺彌散性細胞異常和局灶性腺瘤樣改變。18F-Dopa-PET-CT能顯示功能異常的胰腺病灶，使外科能顯示功能異常的胰腺病灶，使外科醫(yī)師能準確地切除病灶醫(yī)師能準確地切除病灶n突變基因的檢測突變基因的檢測更有助于確定診斷更有助于確定診斷HI遺傳學診斷流程遺傳學診斷流程高胰島素血癥（高胰島素血癥（HI） 新生兒：新生兒：SGA，新

15、生兒窘迫，糖尿病母，新生兒窘迫，糖尿病母親嬰兒親嬰兒 家族史：近親，常染色體顯性遺傳，常家族史：近親，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳，單基因糖尿病染色體隱性遺傳，單基因糖尿病 HI相關綜合征：先天糖基化異常，相關綜合征：先天糖基化異常，Kabuki綜合征，綜合征，Costello綜合征，綜合征，Usher綜合征綜合征Ic型，過度生長綜合征型，過度生長綜合征 高氨血癥，有機酸氣相色譜、?；鈮A高氨血癥，有機酸氣相色譜、?；鈮A譜異常譜異常 EIHI二氮嗪治療試驗二氮嗪治療試驗抵抗抵抗敏感敏感18F-DOPA PET/CTABCC88，KCNJ11可疑局灶病變可疑局灶病變可疑彌漫病變如無可疑彌

16、漫病變如無ABCC8，KCNJ11突變；突變；GCK如手術，組織病理確診如手術，組織病理確診 暫時性暫時性HI：SGA，新生兒窘迫，糖，新生兒窘迫，糖尿病母親嬰兒尿病母親嬰兒 綜合征：特殊檢測綜合征：特殊檢測 T2DM家族史：家族史：HNF4A，HNP1A 高氨血癥：高氨血癥：GDH，GLUD1 尿中檢測到尿中檢測到3羥基戊二酸，血中羥基戊二酸，血中C4羥基肉堿升高：羥基肉堿升高：HADH EIHI：MCT1 無特殊相關性：無特殊相關性：ABCC8，KCNJ11 如果都正常：如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？治療目標治療目標n減少低血糖對腦的損害減少低血糖對腦的損害n治療成功的主要標準

17、：治療成功的主要標準：在無靜脈輸注葡萄糖或胰高糖素的情況下，血糖維持在在無靜脈輸注葡萄糖或胰高糖素的情況下，血糖維持在3.3mmol/l以上以上有一個合適的喂養(yǎng)方式：新生兒能忍受有一個合適的喂養(yǎng)方式：新生兒能忍受68 h、嬰兒、嬰兒12 h、大年齡兒童大年齡兒童16 h不喂食不喂食治療治療n低血糖的治療：低血糖的治療：靜脈持續(xù)輸注靜脈持續(xù)輸注GS（輸注常需（輸注常需10mg/kg.min）加強加強口服口服喂養(yǎng)喂養(yǎng)不能控制者需給予不能控制者需給予胰高糖素胰高糖素1-3mg/d，或口服，或口服二氮嗪二氮嗪1015mg/kg.d(分分2、3次服次服)對二氮嗪無效患者對二氮嗪無效患者(SURl和和Ki

18、r62編碼基因突變編碼基因突變)，可應，可應用用生長抑素生長抑素1015ug/d或或鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑尼群地平尼群地平0.5-2.0mg/d，分，分3次服次服治療治療n外科手術治療：外科手術治療：局灶型或彌漫型局灶型或彌漫型HI在藥物和飲食療法無法維持正常血糖時，在藥物和飲食療法無法維持正常血糖時，推薦手術治療推薦手術治療約約60的的CHI患兒需要手術治療，其中患兒需要手術治療，其中4552為局灶為局灶型，型，4855為彌漫型為彌漫型日期日期最低最低BS(mmol/l)最高最高BS(mmol/l)治療治療11-163.19.8高糖高糖11-17未測出未測出21.411-182.320.1

19、甲強龍甲強龍11-19未測出未測出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測出未測出10.4甲強龍減甲強龍減量量；二二氮嗪缺藥氮嗪缺藥11-242.913.2甲強龍加量甲強龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶牛奶+滋養(yǎng)滋養(yǎng)糖糖；改改強的松口服強的松口服11-271.318.8加奧曲肽（加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強的松強的松5mg Q8h12-24.011.5CHI診斷標準診斷標準糖速糖速10mg/kg