PKPD與抗菌藥物的合理使用

1、1會(huì)計(jì)學(xué)PKPD與抗菌藥物的合理使用與抗菌藥物的合理使用12PK/PD概述概述3各類抗菌藥物的各類抗菌藥物的PK/PD研究研究42總結(jié)總結(jié)感染變化u 耐藥菌感染增加 G- : 腸桿菌科增加，葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (、不動(dòng)、產(chǎn)堿) G: PISP，腸球菌u 混合感染多u 真菌感染增加4MRSA MRSA 在中國(guó)在中國(guó) - - 臨床分離率顯著增高臨床分離率顯著增高全國(guó)全國(guó)MRSA/MRCNS監(jiān)測(cè)結(jié)果監(jiān)測(cè)結(jié)果1-31.李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，2003;83(5):365-374。3.李家泰等

2、。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，李家泰等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中華傳染病雜志，朱德妹等。中華傳染病雜志，2004;22(3):154-159。5.朱德妹等。中國(guó)感染與化療雜志雜志，朱德妹等。中國(guó)感染與化療雜志雜志，2006;6(6):371-376經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理使用藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理使用藥物12PK/PD概述概述3各類抗菌藥物的各類抗菌藥物的PK/PD研究研究4總結(jié)總結(jié)16 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime (h)Log10cfu /ml不同不同MIC

3、MIC妥布霉素、環(huán)丙沙星及替卡西林對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌曲線妥布霉素、環(huán)丙沙星及替卡西林對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌曲線Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J. Drugs, 2002, 62(1) 13-59W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 1995180AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrat

4、iontime curveCmax = Maximum plasma concentration濃度依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)濃度依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)間依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)間依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)12PK/PD概述概述3各類抗菌藥物的各類抗菌藥物的PK/PD研究研究4總結(jié)總結(jié)0Cmax/MICConcentrationTime (hours)MICCmax = Maximum plasma concentrationKashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution (

5、%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MICOnce-daily regimenConventional (three-times daily regimen)Nicolau et al. Antim

6、icrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration (mg/L)0814461012Time (hours)012242048162氨基糖苷: QD與TID給藥MIC0AUC/MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveForrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured (%)020406080100062.562.512512525025050

7、0500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹諾酮: AUC/MIC 與CAP治療反應(yīng)氟喹諾酮最佳氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-05101520020406080100敏感率（%）AUIC100AUICMICConcentrationTime (hours)MICWalker et al. ICAAC 1994 Abstr. A-91 Change in log10 CFU/thigh over 24 h-3-22-101Escherichia coliPseudomonas aeruginosa080TMIC (% of 24-h peri

8、od)604020080604020Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins - -lactam: :optimal TMIC?Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration (g/mL)00.11101004862Time (hours)MIC = 2 g/mL; 60

9、% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMICMIC = 8 g/mL; MICS. aureusMIC0.11010010001Concentration (g/mL)01224204816Time (hours)2 g ceftazidime1 g ceftazidimeHAPVAP Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.MIC024680.11.010.0100.0Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Meropenem 2 g infused over 3

10、hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Conti

11、nuous Infusion? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007美國(guó)康涅狄格州美國(guó)康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果醫(yī)院的研究結(jié)果背景：背景：針對(duì)針對(duì)470株銅綠假株銅綠假單胞菌，比較哌拉西單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥林他唑巴坦各種給藥方式的效果方式的效果目的：目的：計(jì)算達(dá)到計(jì)算達(dá)到50%TMIC *的可能性，研的可能性，研究究最佳最佳給藥方式給藥方式31.6%12.2%14天死亡率天死亡率%P=0.04間斷輸注組：特治星3.375g q4h或q6h 30分鐘輸注N=41延長(zhǎng)輸注組：特治星3.375g q8h 4h輸注N=38T

12、homas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63美國(guó)紐約美國(guó)紐約AlbanyAlbany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果降低重癥患者死亡率降低重癥患者死亡率192例銅綠假單胞菌感染患者例銅綠假單胞菌感染患者四、大環(huán)內(nèi)酯類四、大環(huán)內(nèi)酯類4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物

13、種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌曲線對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和和ABT-773呈濃度依賴性呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。五、糖肽類五、糖肽類(a)在萬古霉素在萬古霉素2, 4, 8, 16, 和和64倍倍MIC對(duì)對(duì) S. aureusATCC29213 的的KCs. (b)在萬古霉素在萬古霉素2, 4, 8, 16和和64倍倍MIC對(duì)對(duì) S. epidermidisATCC29886 的的KCs 結(jié)果提示萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物

14、結(jié)果提示萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物 。Time Above MIC (%) 020406080100Change in Log CFU/Thigh-6-4-2024R2 = 84%AUC/MIC1101001000Change in Log CFU/Thigh-6-4-2024R2 = 42%圖：圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)與細(xì)菌學(xué)療效關(guān)系參數(shù)與細(xì)菌學(xué)療效關(guān)系可見可見LINEZOLID TMIC與細(xì)菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高為與細(xì)菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高為84，當(dāng)當(dāng)TMIC為為40即可達(dá)到良好的細(xì)菌學(xué)療效。即可達(dá)到良好的細(xì)菌學(xué)療效。六、利奈

15、唑胺六、利奈唑胺在在9 位上增加甘氨酰氨基位上增加甘氨酰氨基1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.七、替加環(huán)素七、替加環(huán)素 43Dilip Nathwani。 Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 對(duì)肺炎鏈球菌對(duì)肺炎鏈球菌PAE為為8.9h1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的PAE可持續(xù)可持續(xù)3.4-4h，對(duì)大腸埃希菌，對(duì)大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株包括帶有特定

16、抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)可持續(xù)1.8-2.9h2、一一項(xiàng)項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為8.9h1125812PK/PD概述概述3各類抗菌藥物的各類抗菌藥物的PK/PD研究研究459總結(jié)總結(jié)感染變化u 耐藥菌感染增加 G- : 腸桿菌科增加，葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (、不動(dòng)、產(chǎn)堿) G: PISP，腸球菌u 混合感染多u 真菌感染增加經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理使用藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理使用藥物Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins - -lactam: :optimal TMIC?Time Above MIC (%) 0204060