臨床實驗設計

1、1臨床試驗設計臨床試驗設計(clinical trial design)衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室陸健陸健 副教授副教授2021-12-42021-12-42什么是臨床試驗什么是臨床試驗(clinical trial)任何在人體（病人或健康志愿者）進任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及試驗藥物的作用、不良反應及/ /或試驗或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效和安全性。的是確定試驗藥物的療效和安全性。3臨床試驗的特點臨床試驗的特點以人為試驗對象，需要

2、注意心理、倫理以人為試驗對象，需要注意心理、倫理問題，必須要病人知情同意。問題，必須要病人知情同意。易受多個因素影響，試驗結果有偏倚。易受多個因素影響，試驗結果有偏倚。試驗病例需要一點時間的積累。試驗病例需要一點時間的積累。4臨床試驗設計的注意事項臨床試驗設計的注意事項設置合理的對照設置合理的對照l安慰劑的應用條件安慰劑的應用條件對照的實施：盲法對照的實施：盲法避免主觀偏見避免主觀偏見基線不均衡的處理基線不均衡的處理l統(tǒng)計分析處理時加入協(xié)變量統(tǒng)計分析處理時加入協(xié)變量5I期：在健康自愿者中進行，主要考察人期：在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，對新藥的耐受程度和藥物代

3、謝動力學，20-30例。例。II期：在病人中進行隨機對照探索，對期：在病人中進行隨機對照探索，對藥物有效性和安全性作出初步評價，推藥物有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量，試驗組不少于薦臨床給藥劑量，試驗組不少于100例。例。臨床試驗的分期臨床試驗的分期6III期：驗證性研究，擴大的多中心臨床期：驗證性研究，擴大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物有效性和安全性，試驗，進一步考察藥物有效性和安全性，試驗組不少于試驗組不少于300例。例。IV期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良反應，注意罕見的不良反應，不少于反應，注意罕見的不良反應，不少于2000例。例。臨床試驗

4、的分期臨床試驗的分期7開放試驗（開放試驗（open trial）：研究者和受試）：研究者和受試對象均知道受試對象接受何種處理；對象均知道受試對象接受何種處理；單盲試驗（單盲試驗（single-blind trial）：研究者）：研究者和受試對象兩者之一知道受試對象接受和受試對象兩者之一知道受試對象接受何種處理；何種處理；雙盲試驗（雙盲試驗（double-blind trial）：研究）：研究者和受試對象均不知道受試對象接受何者和受試對象均不知道受試對象接受何種處理，包括統(tǒng)計人員。種處理，包括統(tǒng)計人員。盲法盲法8雙盲試驗的實施雙盲試驗的實施隨機化編碼（分層分段隨機化，區(qū)組、隨機化編碼（分層分段隨

5、機化，區(qū)組、隨機種子數或初始值，重現）隨機種子數或初始值，重現）試驗藥物準備（編盲，由管理人員或試驗藥物準備（編盲，由管理人員或統(tǒng)計人員完成、補充劑量）統(tǒng)計人員完成、補充劑量）應急信件的準備應急信件的準備藥物分配藥物分配9雙盲試驗的實施雙盲試驗的實施盲底保存（一式兩份密封文件、申辦盲底保存（一式兩份密封文件、申辦者和主要研究者保存）者和主要研究者保存）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）雙盲試驗終止和失效（破盲超過雙盲試驗終止和失效（破盲超過20視為試驗失?。┮暈樵囼炇。┪募４嫖募４?0雙盲試驗的注意事項和技巧雙盲試驗的注意事項和技巧編碼計劃的補充量編碼計劃的

6、補充量分層分段隨機化分層分段隨機化雙模擬技術雙模擬技術改變劑型（生物等效）改變劑型（生物等效）膠囊技巧膠囊技巧基礎治療基礎治療11臨床試驗的設計方案臨床試驗的設計方案平行組設計（平行組設計（parallel group design）交叉設計（交叉設計（cross-over design）成組序貫設計（成組序貫設計（group sequential design）動態(tài)設計（動態(tài)設計（adaptive design）12非劣效性非劣效性/等效性等效性/優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗非劣效性非劣效性劣效劣效等效性等效性 優(yōu)效性/ 非劣效性界值非劣效性界值 優(yōu)效性界值優(yōu)效性界值 等效性界值等效性界值 等效性界

7、值等效性界值013表表1 不同試驗類型的檢驗假設不同試驗類型的檢驗假設 試驗類型試驗類型 無效假設無效假設備選假設備選假設 檢驗統(tǒng)計量檢驗統(tǒng)計量 非劣效性非劣效性H0：T-S-Ha：T-S-Z=(d+)/Sd等效性等效性H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S0Z=d/Sd臨床優(yōu)效性臨床優(yōu)效性 H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd14交叉設計交叉設計試驗進程：試驗進程：樣本量估計：比平行組設計少一半樣本量估計：比平行組設計少一半（時期（時期1）（時期（時期2）準備階段準備階段處理處理A清除清除處理處理B（清除（清除）2/212()ZZnn15表

8、表2 服用兩種藥物后患者的睡眠時間（小時）服用兩種藥物后患者的睡眠時間（小時） 病人編號病人編號 次序次序 時期時期1 時期時期2 1AB6.40.52AB3.43.0239BA7.10.5240BA1.22.216交叉設計交叉設計隨機化方法：與平行組設計相同隨機化方法：與平行組設計相同分析內容：處理組間效應分析、階段效分析內容：處理組間效應分析、階段效應分析、受試對象個體之間效應分析和應分析、受試對象個體之間效應分析和延滯效應分析延滯效應分析 17成組序貫設計成組序貫設計將整個試驗劃分成將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。個連貫的時間段。每個時間段內安排每個時間段內安排2n個受試對象。個受試對

9、象。進行一段時間后，將所有受試對象的試進行一段時間后，將所有受試對象的試驗結果進行一次統(tǒng)計分析：驗結果進行一次統(tǒng)計分析：l如果拒絕無效假設則結束試驗；如果拒絕無效假設則結束試驗；l否則繼續(xù)下一個階段的試驗。否則繼續(xù)下一個階段的試驗。如果到最后如果到最后N個階段結束后仍不能拒絕無個階段結束后仍不能拒絕無效假設，則可接受無效假設。效假設，則可接受無效假設。 18成組序貫設計成組序貫設計需要多次揭盲，采用適當的手段保存盲底需要多次揭盲，采用適當的手段保存盲底l分階段保存盲底、計算機保存盲底分階段保存盲底、計算機保存盲底防止增加防止增加I類錯誤，校正檢驗水準類錯誤，校正檢驗水準l名義顯著性水準，記作名

10、義顯著性水準，記作 樣本量計算公式：樣本量計算公式：每個階段進行統(tǒng)計分析，檢驗統(tǒng)計量計算公式每個階段進行統(tǒng)計分析，檢驗統(tǒng)計量計算公式221222nn22iiindu19成組序貫設計成組序貫設計例：在研究某藥物治療和預防骨質疏松例：在研究某藥物治療和預防骨質疏松療效的成組序貫試驗中，采用安慰劑對療效的成組序貫試驗中，采用安慰劑對照，以骨密度作為試驗的主要療效指標，照，以骨密度作為試驗的主要療效指標，整個試驗分整個試驗分3個階段完成，當完成病例數個階段完成，當完成病例數占總例數的占總例數的1/3時，就進行一次統(tǒng)計分析。時，就進行一次統(tǒng)計分析。 20成組序貫設計成組序貫設計試驗結果試驗結果查表查表5

11、-4發(fā)現，該試驗只有完成第發(fā)現，該試驗只有完成第3階段后才說階段后才說明試驗組比安慰劑療效好。明試驗組比安慰劑療效好。階段階段累積樣累積樣本量本量A組均數組均數B組均數組均數差值差值統(tǒng)計量統(tǒng)計量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 21動態(tài)設計動態(tài)設計在臨床試驗開始后，根據試驗中已經積累在臨床試驗開始后，根據試驗中已經積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動態(tài)修改試驗設計的某些方面。況下動態(tài)修改試驗設計的

12、某些方面。動態(tài)修改的過程也稱為適應性修改過程。動態(tài)修改的過程也稱為適應性修改過程。根據前期數據或他人研究結果進行修改。根據前期數據或他人研究結果進行修改。22動態(tài)設計動態(tài)設計可作的適應性修改：可作的適應性修改：l調整樣本量；調整樣本量；l調整治療組間分配比例；調整治療組間分配比例；l增加治療組；增加治療組；l試驗總體設計的調整；試驗總體設計的調整；l統(tǒng)計檢驗方法的變更；統(tǒng)計檢驗方法的變更；l臨床試驗結果變量的改變；臨床試驗結果變量的改變；l試驗目的的變化等。試驗目的的變化等。 23多中心臨床試驗多中心臨床試驗由一個或幾個單位的主要研究者（組由一個或幾個單位的主要研究者（組長單位）總體負責，多個

13、單位的研究長單位）總體負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。的臨床試驗。研究單位（科室）必須是國家藥品臨研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基地。床研究基地。24多中心臨床試驗的優(yōu)點多中心臨床試驗的優(yōu)點收集病例快，試驗時間短收集病例快，試驗時間短適用面廣，可信度大適用面廣，可信度大集思廣益，綜合全體專家的智慧集思廣益，綜合全體專家的智慧25多中心臨床試驗的注意事項多中心臨床試驗的注意事項充分合作充分合作經費投入大經費投入大及時交換信息及時交換信息嚴格質量控制嚴格質量控制統(tǒng)一入選和剔除受試者的標準統(tǒng)一入選和剔除受試者的標準統(tǒng)一數據收集的

14、標準統(tǒng)一數據收集的標準26多中心臨床試驗的計劃多中心臨床試驗的計劃研究方案（研究方案（Study Protocol）病例報告表（病例報告表（Case Report Form , CRF）統(tǒng)計計劃書（統(tǒng)計計劃書（Statistical Plan）上述三個文件必須由申辦者（企業(yè)）、上述三個文件必須由申辦者（企業(yè)）、研究者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計學家一研究者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計學家一起討論制定。起討論制定。27多中心臨床試驗的組織多中心臨床試驗的組織申辦者申辦者主要研究者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物統(tǒng)計學家生物統(tǒng)計學家數據管理員數據管理員程序

15、員程序員監(jiān)察員監(jiān)察員28多中心臨床試驗的質量控制多中心臨床試驗的質量控制方案制定和病例報告表的設計方案制定和病例報告表的設計人員培訓人員培訓病人選擇（知情同意、入選標準、排除病人選擇（知情同意、入選標準、排除標準、剔除標準、依從性、有權退出）標準、剔除標準、依從性、有權退出）藥品管理（定人、定點）藥品管理（定人、定點）數據管理（真實、完整、保密）數據管理（真實、完整、保密）一致性檢驗一致性檢驗29數據管理數據管理數據庫的建立（數據庫的建立（Epidata、OC等）等）審核病例報告表（疑問表）審核病例報告表（疑問表）雙份錄入雙份錄入盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）數據鎖定數據鎖定30統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析數據集統(tǒng)計分析數據集l全分析集（全分析集（FAS，Full Analysis Set）