聚合物膠束的研究新進(jìn)展

1、聚合物膠束的研究新進(jìn)展錢寒松(安徽省合肥市合肥第一人民醫(yī)院藥學(xué)部230061)【摘要】 通過查閱近年來聚合物膠束的研究文獻(xiàn)，對(duì)其材料、制備方法、 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】聚合物膠束 應(yīng)用 進(jìn)展【中圖分類號(hào)】r914【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】2095-1752 (2013) 32-0055-02聚合物膠束(polymeric micelles)是由嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成的 分子有序聚集體，具有經(jīng)典的“核殼”結(jié)構(gòu)。作為藥物載體，具有穩(wěn)定、低毒、 緩釋、靶向的優(yōu)點(diǎn)。很多用于治療疾病的藥物，體外活性很高，但因其溶解性能 差，毒副作用大，缺乏合適的藥物載休而被淘汰。為克服這些藥物

2、在臨床治療上 的不足，聚合物膠束以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為研究的熱點(diǎn)。木文就聚合物膠束的材料、 制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用做如下綜述。1聚合物膠束的制備1.1材料的選擇目前，用于制備膠束的嵌段共聚物種類很多，包括兩親性嵌段共聚物、三嵌 段共聚物、交聯(lián)共聚物及接枝共聚物。其中兩親性聚合物有親水片段和疏水片段兩部分組成。常用的親水片段有聚 乙二醇(polyethylene glycol, peg)> 聚乙烯毗咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, pvp) 等，他們都具有良好的牛物相容性和應(yīng)用安全性，疏水片段有聚丙交酯 (polylactide, pla)> 聚乙醇酸(polyg

3、lycolic acid, pga)等。三嵌段共聚物形成的膠束內(nèi)核比較緊密，比如普朗尼克(商品名pluronics). 聚氧乙烯聚異戊二烯聚氧乙烯等都屬于這一類，普朗尼克以其無(wú)毒、無(wú)刺激、 無(wú)免疫原性(norrimmunogenic)、可溶于體液等優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用的較為廣泛。在嵌段共聚物引入可發(fā)牛交聯(lián)的集團(tuán)，使用交聯(lián)劑將其交聯(lián)即可得到交聯(lián)共 聚物，郭艷玲等將帶有雙鍵的丙烯酸引入聚乙二醇聚己內(nèi)酯嵌段共聚物 (mepeg-pcl)中，制備膠束的同吋使用過硫酸錢引發(fā)膠束內(nèi)核部分的雙鍵交聯(lián), 得到核交聯(lián)的膠束更加穩(wěn)定。接枝共聚物是剛剛發(fā)展起來的新材料，已有相關(guān)文 獻(xiàn)報(bào)道3。1.2制備方法根據(jù)聚合物與藥物的性質(zhì)

4、，選擇合適的制備方法，常用的方法有直接溶解法、 溶劑揮發(fā)法及透析法。直接溶解法，即將聚合物通過加熱、攪拌、超聲等方式溶 解于水中，再將藥物分散其中，便可得到澄清透明的膠束溶液。溶劑揮發(fā)法是將 聚合物與藥物同溶解于有機(jī)溶劑中，緩慢注入水相，使用適當(dāng)方法除去有機(jī)溶劑, 或者將聚合物與藥物同溶解于有機(jī)溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到藥膜骨架, 重新分散在水溶液中即可。王永中4等采用溶劑揮發(fā)法，得透明的紫杉醇膠束 溶液。聚合物膠束常用的制備方法是透析法，將聚合物與藥物溶解于二甲基亞颯、 丙酮、四氫咲喃等有機(jī)溶劑中，將其轉(zhuǎn)移到透析袋中除去有機(jī)溶劑。古建春 等采用透析法制備的聚組氨酸聚乳酸輕基乙酸聚乙二醇聚

5、乳酸疑基乙酸聚組 氨酸(olhbplgabpegbplgabolh)膠束，其封率為92.8%,載藥量達(dá)到 15.7%o2聚合物膠束給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)2.1對(duì)藥物的增溶作用難溶性藥物因其溶解度小，很難溶解于人體血液，使其臨床應(yīng)用受到限制。 聚合物膠束作為新興的納米給藥系統(tǒng)，可以通過物理包埋、化學(xué)結(jié)合或者靜電結(jié) 合的方式包裹難溶性藥物，顯著提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度。伊 曲康卩坐極難溶于水，在ph=l的鹽酸溶液中飽和溶解度也只有6μg/ml,以 pluronicl23為載體材料制備膠束，可以明顯提高伊曲康畔的溶解度6。劉蕾7 等制備環(huán)孑包素a (cya)殼聚糖衍生物膠束(cy

6、a-cdm),將環(huán)抱素a的溶解度提 高了近200倍。由此可見，聚合物膠束是一種良好的增溶載體。2.2促進(jìn)藥物的口服吸收聚合物膠束作為藥物載體不僅能有效增溶藥物，而口能保護(hù)藥物免受胃腸道 生理環(huán)境的破壞，促進(jìn)藥物的口服吸收。文獻(xiàn)報(bào)道普朗尼克膠束能通過抑制p 糖蛋白的外排作用增加藥物的透膜吸收。聚合物膠束做為口服給藥的載體已引起 廣泛的關(guān)注8。將姜黃素包裹于n辛基9磺酸殼聚糖膠束的疏水相中，室溫 下姜黃素溶解度增加了約60倍。穩(wěn)定性研究表明，與姜黃素的dmso溶液相比， 穩(wěn)定性提高了近10倍。大鼠口服給藥后，姜黃素n辛基磺酸殼聚糖膠束相對(duì) 于姜黃素混懸液，生物利用度提高了 2.5倍。吳益平10制備

7、了制備水飛薊素兩 親性殼聚糖膠束(sm-ogc),實(shí)驗(yàn)表明ogc膠束明顯促進(jìn)水飛薊素在大鼠小腸的 吸收。holl等將紫杉醇包裹于tpgs膠束中，大鼠口服給藥后，生物利用度相 比紫杉醇的聚氧乙烯萬(wàn)麻油/無(wú)水乙醇溶液提高近3倍。2.3靶向作用靶向性的給藥系統(tǒng)能夠增加藥物在病變組織中的蓄積量，大大降低藥物的毒 副作用，人幅度提高藥物的療效。聚合物膠束作為藥物載體具有被動(dòng)靶向性和主 動(dòng)靶向性。魏秀莉12等用4t1荷瘤balb/c小鼠考察了載阿霉素的peg-pe膠束或加入 卵磷脂(hspc)的混合膠束(mdox)靜脈給藥后的體內(nèi)分布與毒性，制備了 3 種不同粒徑的載藥膠束,研究結(jié)果表明，膠束的粒徑隨著h

8、spc用的增加而增大。 結(jié)果提示epr效應(yīng)對(duì)藥物在腫瘤部位的蒂積起著重要作用，ii呈粒徑依賴性。急 性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，與fdox相比，m-dox可降低阿霉素的全身毒性，延遲動(dòng) 物的死亡，原因可能是膠束緩慢釋放阿霉素，沒有突釋，避免了心、肝、腎等組 織器官接觸高濃度的游離藥物。趙永星13等以膽固醇甲酰殼聚糖共聚物為載體材料制備了冬凌草甲素膠 束(ori/cf-cs)并采用宮頸癌hela腫瘤細(xì)胞研究其體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)證實(shí) ori/cf-cs膠束具有很好的緩釋效果。以具有肝靶向性的甘草次酸(ga)修飾兩親性殼寡糖硬脂酸(cos-sa)聚 合物，也可得到肝靶向性的膠束14；將chol-pnipa

9、am與mpeg-sa混合可制備 具有溫度敏感性的膠束，升高溫度會(huì)導(dǎo)致膠束快速釋放藥物，能夠達(dá)到特異性靶 向釋藥的目的15 o2.4聚合物膠束其他應(yīng)用研究聚合物膠束在醫(yī)學(xué)成像中，可以作為造影劑的載體，并口能夠明顯縮短診斷 的時(shí)間；另有文獻(xiàn)報(bào)道16,體外經(jīng)鼠皮滲透的初步試驗(yàn)中，嵌段共聚物自組裝 膠束能夠攜帶所包裹的藥物以完整的膠束形態(tài)穿透皮膚，并對(duì)藥物進(jìn)行控制釋放; 一些聚合物膠束還能運(yùn)輸藥物穿透血腦屏障17,用于腦部疾病的治療；還可以 用作基因、蛋白質(zhì)、疫苗的載體，作為納米反應(yīng)器等。3結(jié)語(yǔ)聚合物膠束作為一種新型的藥物載體，在醫(yī)藥領(lǐng)域中得到廣泛的應(yīng)用。聚合 物膠束作為藥物載體具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：具有更高

10、穩(wěn)定性，有很好生物相容性；膠束 內(nèi)核能夠顯著增加難溶性藥物的溶解度，降低毒副作用，親水外殼保護(hù)藥物免受 生理環(huán)境的破壞；具有主動(dòng)和被動(dòng)靶向作用，改變藥物的體內(nèi)過程，提高藥物療 效。聚合物膠束在口服給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用處于剛剛起步階段，納米技術(shù)的迅猛發(fā) 展,將進(jìn)一步推動(dòng)其在口服給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。隨著新材料、新方法的不斷出現(xiàn)， 人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，聚合物膠束的應(yīng)用范圍也會(huì)不斷拓寬。參考文獻(xiàn)1 batrakova ev, li s, li yl, et al. effect of pluronic p85 on atpase activity ofdrug efflux transportersj

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