聚合物膠束的研究新進展

1、聚合物膠束的研究新進展錢寒松(安徽省合肥市合肥第一人民醫(yī)院藥學部230061)【摘要】 通過查閱近年來聚合物膠束的研究文獻，對其材料、制備方法、 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應用進行綜述?！娟P(guān)鍵詞】聚合物膠束 應用 進展【中圖分類號】r914【文獻標識碼】a【文章編號】2095-1752 (2013) 32-0055-02聚合物膠束(polymeric micelles)是由嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成的 分子有序聚集體，具有經(jīng)典的“核殼”結(jié)構(gòu)。作為藥物載體，具有穩(wěn)定、低毒、 緩釋、靶向的優(yōu)點。很多用于治療疾病的藥物，體外活性很高，但因其溶解性能 差，毒副作用大，缺乏合適的藥物載休而被淘汰。為克服這些藥物

2、在臨床治療上 的不足，聚合物膠束以其獨特的優(yōu)勢成為研究的熱點。木文就聚合物膠束的材料、 制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應用做如下綜述。1聚合物膠束的制備1.1材料的選擇目前，用于制備膠束的嵌段共聚物種類很多，包括兩親性嵌段共聚物、三嵌 段共聚物、交聯(lián)共聚物及接枝共聚物。其中兩親性聚合物有親水片段和疏水片段兩部分組成。常用的親水片段有聚 乙二醇(polyethylene glycol, peg)> 聚乙烯毗咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, pvp) 等，他們都具有良好的牛物相容性和應用安全性，疏水片段有聚丙交酯 (polylactide, pla)> 聚乙醇酸(polyg

3、lycolic acid, pga)等。三嵌段共聚物形成的膠束內(nèi)核比較緊密，比如普朗尼克(商品名pluronics). 聚氧乙烯聚異戊二烯聚氧乙烯等都屬于這一類，普朗尼克以其無毒、無刺激、 無免疫原性(norrimmunogenic)、可溶于體液等優(yōu)點應用的較為廣泛。在嵌段共聚物引入可發(fā)牛交聯(lián)的集團，使用交聯(lián)劑將其交聯(lián)即可得到交聯(lián)共 聚物，郭艷玲等將帶有雙鍵的丙烯酸引入聚乙二醇聚己內(nèi)酯嵌段共聚物 (mepeg-pcl)中，制備膠束的同吋使用過硫酸錢引發(fā)膠束內(nèi)核部分的雙鍵交聯(lián), 得到核交聯(lián)的膠束更加穩(wěn)定。接枝共聚物是剛剛發(fā)展起來的新材料，已有相關(guān)文 獻報道3。1.2制備方法根據(jù)聚合物與藥物的性質(zhì)

4、，選擇合適的制備方法，常用的方法有直接溶解法、 溶劑揮發(fā)法及透析法。直接溶解法，即將聚合物通過加熱、攪拌、超聲等方式溶 解于水中，再將藥物分散其中，便可得到澄清透明的膠束溶液。溶劑揮發(fā)法是將 聚合物與藥物同溶解于有機溶劑中，緩慢注入水相，使用適當方法除去有機溶劑, 或者將聚合物與藥物同溶解于有機溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑得到藥膜骨架, 重新分散在水溶液中即可。王永中4等采用溶劑揮發(fā)法，得透明的紫杉醇膠束 溶液。聚合物膠束常用的制備方法是透析法，將聚合物與藥物溶解于二甲基亞颯、 丙酮、四氫咲喃等有機溶劑中，將其轉(zhuǎn)移到透析袋中除去有機溶劑。古建春 等采用透析法制備的聚組氨酸聚乳酸輕基乙酸聚乙二醇聚

5、乳酸疑基乙酸聚組 氨酸(olhbplgabpegbplgabolh)膠束，其封率為92.8%,載藥量達到 15.7%o2聚合物膠束給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢2.1對藥物的增溶作用難溶性藥物因其溶解度小，很難溶解于人體血液，使其臨床應用受到限制。 聚合物膠束作為新興的納米給藥系統(tǒng)，可以通過物理包埋、化學結(jié)合或者靜電結(jié) 合的方式包裹難溶性藥物，顯著提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度。伊 曲康卩坐極難溶于水，在ph=l的鹽酸溶液中飽和溶解度也只有6μg/ml,以 pluronicl23為載體材料制備膠束，可以明顯提高伊曲康畔的溶解度6。劉蕾7 等制備環(huán)孑包素a (cya)殼聚糖衍生物膠束(cy

6、a-cdm),將環(huán)抱素a的溶解度提 高了近200倍。由此可見，聚合物膠束是一種良好的增溶載體。2.2促進藥物的口服吸收聚合物膠束作為藥物載體不僅能有效增溶藥物，而口能保護藥物免受胃腸道 生理環(huán)境的破壞，促進藥物的口服吸收。文獻報道普朗尼克膠束能通過抑制p 糖蛋白的外排作用增加藥物的透膜吸收。聚合物膠束做為口服給藥的載體已引起 廣泛的關(guān)注8。將姜黃素包裹于n辛基9磺酸殼聚糖膠束的疏水相中，室溫 下姜黃素溶解度增加了約60倍。穩(wěn)定性研究表明，與姜黃素的dmso溶液相比， 穩(wěn)定性提高了近10倍。大鼠口服給藥后，姜黃素n辛基磺酸殼聚糖膠束相對 于姜黃素混懸液，生物利用度提高了 2.5倍。吳益平10制備

7、了制備水飛薊素兩 親性殼聚糖膠束(sm-ogc),實驗表明ogc膠束明顯促進水飛薊素在大鼠小腸的 吸收。holl等將紫杉醇包裹于tpgs膠束中，大鼠口服給藥后，生物利用度相 比紫杉醇的聚氧乙烯萬麻油/無水乙醇溶液提高近3倍。2.3靶向作用靶向性的給藥系統(tǒng)能夠增加藥物在病變組織中的蓄積量，大大降低藥物的毒 副作用，人幅度提高藥物的療效。聚合物膠束作為藥物載體具有被動靶向性和主 動靶向性。魏秀莉12等用4t1荷瘤balb/c小鼠考察了載阿霉素的peg-pe膠束或加入 卵磷脂(hspc)的混合膠束(mdox)靜脈給藥后的體內(nèi)分布與毒性，制備了 3 種不同粒徑的載藥膠束,研究結(jié)果表明，膠束的粒徑隨著h

8、spc用的增加而增大。 結(jié)果提示epr效應對藥物在腫瘤部位的蒂積起著重要作用，ii呈粒徑依賴性。急 性毒性實驗結(jié)果說明，與fdox相比，m-dox可降低阿霉素的全身毒性，延遲動 物的死亡，原因可能是膠束緩慢釋放阿霉素，沒有突釋，避免了心、肝、腎等組 織器官接觸高濃度的游離藥物。趙永星13等以膽固醇甲酰殼聚糖共聚物為載體材料制備了冬凌草甲素膠 束(ori/cf-cs)并采用宮頸癌hela腫瘤細胞研究其體外抗腫瘤活性。實驗證實 ori/cf-cs膠束具有很好的緩釋效果。以具有肝靶向性的甘草次酸(ga)修飾兩親性殼寡糖硬脂酸(cos-sa)聚 合物，也可得到肝靶向性的膠束14；將chol-pnipa

9、am與mpeg-sa混合可制備 具有溫度敏感性的膠束，升高溫度會導致膠束快速釋放藥物，能夠達到特異性靶 向釋藥的目的15 o2.4聚合物膠束其他應用研究聚合物膠束在醫(yī)學成像中，可以作為造影劑的載體，并口能夠明顯縮短診斷 的時間；另有文獻報道16,體外經(jīng)鼠皮滲透的初步試驗中，嵌段共聚物自組裝 膠束能夠攜帶所包裹的藥物以完整的膠束形態(tài)穿透皮膚，并對藥物進行控制釋放; 一些聚合物膠束還能運輸藥物穿透血腦屏障17,用于腦部疾病的治療；還可以 用作基因、蛋白質(zhì)、疫苗的載體，作為納米反應器等。3結(jié)語聚合物膠束作為一種新型的藥物載體，在醫(yī)藥領(lǐng)域中得到廣泛的應用。聚合 物膠束作為藥物載體具有獨特優(yōu)勢：具有更高

10、穩(wěn)定性，有很好生物相容性；膠束 內(nèi)核能夠顯著增加難溶性藥物的溶解度，降低毒副作用，親水外殼保護藥物免受 生理環(huán)境的破壞；具有主動和被動靶向作用，改變藥物的體內(nèi)過程，提高藥物療 效。聚合物膠束在口服給藥系統(tǒng)中的應用處于剛剛起步階段，納米技術(shù)的迅猛發(fā) 展,將進一步推動其在口服給藥系統(tǒng)中的應用。隨著新材料、新方法的不斷出現(xiàn)， 人們對疾病的認識不斷加深，聚合物膠束的應用范圍也會不斷拓寬。參考文獻1 batrakova ev, li s, li yl, et al. effect of pluronic p85 on atpase activity ofdrug efflux transportersj

11、.pharm res, 2004,21:2226-2233.2 郭艷玲，趙軍，左蕖，等聰嵌段共聚物核交聯(lián)膠束的制備與載藥性能研 究j.化學研究與應用,2008, 20 (6)： 724-727.3 潘彤，易兵，i甚其亭.β-環(huán)糊精/聚乳酸接枝共聚物自組裝膠束的制 備與表征j湘潭大學自然科學學報,2009, 31 (4)： 37-40.王永中，方曉玲，李雅娟，等紫杉醇pluronicp105聚合物膠束的制備、 表征與逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的體外研究j.藥學學報，2008, 43 (6)： 640-646.5古建春，喬明曦，高瑋，等.阿霉素溫度/ph雙敏型自組裝嵌段共聚物膠 束的制備

12、j藥學學報，2009, 44 (7)： 793-797. 關(guān)延彬，左嵐，饒子超，等伊曲康pluronicp123聚合物膠束的制備工藝研究j中國藥學雜志,2011, 46 (6)： 434-438.7 劉蕾，平其能，張燦，等.環(huán)孑包素a殼聚糖衍生物膠束的制備及其大鼠口 服生物利用度卩中國藥科大學學報,2007, 38 (3)： 208-212.8 gaucher g, satturwar p, jones mc, et al.polymeric micelles for oral drugdeliveryj.european journal of pharmaceutics and biopha

13、rmaceutics, 2010,76:147-158.9 雷伯開，張燦，金方姜黃素膠束制備及其體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的初步研究j 中國藥學雜志，2010, 45 (21)： 1639-164310 吳益平，霍美蓉，周建平水飛薊素兩親性殼聚糖膠束的制備及其大鼠 在體腸吸收j藥學學報，2009, 44 (6)： 651-657.11 ho py yeh tk, yao ht, et al. enhanced oral bioavailability of paclitaxel bydα-tocopheryl polyethylene glycol 400 succinate in mi

14、cejnternationaljournal of pharmaceutics, 2008,359174–181.12 魏秀莉，汪貽廣，曾文峰，等.peg-pe載藥膠束的體內(nèi)分布與毒性研究卩東南大學學報(醫(yī)學版)，2011, 30 (1)： 11-18.13 趙永星，趙陽，張振中，等冬凌草甲素/膽固醇甲酰殼聚糖共聚物納米 膠束的制備及其體外抗腫瘤作用j中國藥學雜志,2011, 46 (13)： 1015-1019.14韓曉燕，張毅，趙培莉,等甘草次酸修飾的売寡糖硬脂酸藥物載體的合成及其膠束性質(zhì)研究j 中草藥,2011, 42 (3)： 505-509.15譚松巍，韓超，王紅軍,等具有溫敏性的混合膠束的制備與表征及藥物體外釋放j.高分子學報,2011, 11： 1237-1242.16董岸杰，鄧聯(lián)東可生物降解聚合物納米膠囊型藥物載體及組合膠囊的藥物控制釋放j