細(xì)胞因子與疾病實(shí)例

1、細(xì)胞因子與疾病實(shí)例1、乙肝：乙型肝炎病毒（HBV）感染機(jī)體后, 在細(xì)胞免疫導(dǎo)致的肝損傷中細(xì)胞及其所釋放的細(xì)胞因子起著重要的作用, 多種因素影響細(xì)胞增殖并且調(diào)節(jié)其亞型比例, 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)受到破壞, 在細(xì)胞因子介導(dǎo)下便可造成肝臟等組織和器官的損害, 直接或間接的影響到乙型肝炎發(fā)病及其轉(zhuǎn)歸。Th細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子與HVB清除和感染的慢性化、肝細(xì)胞損傷、肝纖維化、肝細(xì)胞癌有著重要的關(guān)系。Th1/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理狀態(tài), 比例是否平衡是機(jī)體能否有效清除病毒和病毒感染細(xì)胞的主要因素之一。TNF是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)不同，它介導(dǎo)自細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之

2、在炎癥部位聚集，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，同時(shí)激活T細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)CTL對病毒感染細(xì)胞的殺傷作用。還可誘導(dǎo)急性期蛋白的合成，與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。在抗HBV感染過程中TNF具有抑制及清除HBV的作用。 本研究表明，TNF-水平乙型肝炎組(包括大三陽和小三陽)明顯高于正常對照組(P<001)。由此說明，TNF-在反映乙肝病變程度方面是一項(xiàng)敏感指標(biāo)，TNF-水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。人IL-6分子量為2126kD，由184個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白。作為肝細(xì)胞的刺激因子，主要誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期反應(yīng)蛋白的合成。慢性乙肝患者血清IL-6、IL-8和TNF-a 含量明顯高于健康對照組 ，IL

3、-6、IL-8兩種細(xì)胞因子作為肝細(xì)胞損傷的介質(zhì)，共同參與乙肝的免疫病理損傷，有研究表明，它們在清除病毒及免疫復(fù)合物過程中釋放溶酶體酶等炎性介質(zhì)，并與抗原及病毒感染后改變了的肝細(xì)胞膜成分發(fā)生反應(yīng)，造成肝細(xì)胞壞死、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，病毒有復(fù)制組的血清 IL-6、IL8和INF-a含量明顯高于健康對照組， IL-6、IL-8水平與HBV DNA 載量關(guān)系密切，HBV復(fù)制時(shí)體內(nèi)病毒量增加，HBV DNA作為TNF-a的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，致使機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂加重而刺激機(jī)體產(chǎn)生更多TNF，從而產(chǎn)生和釋放IL-6、IL-8，使肝組織中出現(xiàn)大量細(xì)胞因子，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎性反應(yīng)、壞死。

4、本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中血清IL-6、IL-8和INF-a水平呈現(xiàn)慢性乙肝大于慢性HBV攜帶者大于非活動(dòng)HBsAg攜帶者的改變，既表明了其與肝細(xì)胞受損的程度，與病毒復(fù)制呈正相關(guān)，說明慢性乙肝患者病情的加重與 IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生有關(guān)。亦表明慢性乙肝患者體內(nèi)的確存在免疫功能的紊亂，IL-6、IL-8和TNF-水平在一定程度上反映了患者的病情。2、丙肝：丙肝感染者在感染丙型肝炎病毒后病情容易發(fā)展為慢性病變, 其中一個(gè)重要原因就是機(jī)體免疫系統(tǒng)受損, 無法發(fā)揮正常的免疫功能。Th1/ Th2 免疫細(xì)胞失衡可能是其機(jī)制之一。丙肝感染者的IL -2 出現(xiàn)下降, 而且下降幅度與病情的輕重有密切關(guān)系。而

5、IL -6、IL -18 在丙肝患者體內(nèi)出現(xiàn)較顯著的上升。另據(jù)資料表明, IL-2、IL -6 等細(xì)胞因子變化還與丙肝后肝硬化及肝癌有關(guān)。所以測定丙肝感染者血中細(xì)胞因子水平, 對了解該病的免疫狀態(tài)、肝臟損傷、預(yù)后及監(jiān)測肝臟纖維化、癌變都具有重要意義。在病毒性肝炎中，Thl及INF相關(guān)的細(xì)胞因子與病毒清除及肝細(xì)胞損傷密切相關(guān)，丙型肝炎也不例外。TH1細(xì)胞產(chǎn)生 IL-2、IFN-、IL-12等細(xì)胞因子。其中IL-12能顯著刺激IL-2是目前已知的最有效的CTL活性激因子。IL-18是由活化的巨噬細(xì)胞和肝臟細(xì)胞產(chǎn)生的，它的許多功能與IL-12相似：可誘導(dǎo)Thl細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子，主要包括IFN

6、、IL-2和GM-CSF等；誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生IFN-7和激活NK細(xì)胞；刺激T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。在某些方面兩者具有協(xié)同性。IL-4和IL-10被認(rèn)為是典型的Th2反應(yīng)因子。成熟的IL-10能抑制Thl細(xì)胞的增殖及分泌IG2、IFN等細(xì)胞因子，抑制Thl細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)MHCII類抗原，主要促進(jìn)體液免疫，中和細(xì)胞外病原體。IL-10可抑制機(jī)體的抗病毒免疫，故它與HCV感染的慢性化的發(fā)生有關(guān) 。理論上推測IL-18在慢性丙型肝病活動(dòng)中有上升趨勢。而對于 IL-10來說，慢性丙肝患者IG10明顯上升，這提示ThlTh2變化與肝病密切相關(guān)，慢性丙肝患者組水平明顯高于正

7、常對照組及HCV攜帶組，在炎癥因子大量被激活的同時(shí)，IL-10作為一種重要的抗炎因子也被激活，二者互相調(diào)節(jié)，共同參與發(fā)病。 發(fā)現(xiàn)隨著肝細(xì)胞受損程度的加重，血清TNF-a含量顯著增高，從臨床角度上再一次證實(shí)了TNF-a在肝臟損傷中所起的重要炎癥介質(zhì)作用。 3、感染性休克Takahashi等對13例Neonatal toxic shock syndrome ( TSS ) -like exanthematous disease ( NTED) 患者, 用細(xì)胞因子流式細(xì)胞小球微陣列系統(tǒng)對血清細(xì)胞因子外形、用流式細(xì)胞儀對單核細(xì)胞V beta2 and CD45RO in CD4( + ) T細(xì)胞表達(dá)進(jìn)

8、行研究，NTED患者入院時(shí)平均IL-10為1 209. 9 ng /L, 而其他的抑制性細(xì)胞因子如IL-4則表現(xiàn)低水平, 高水平的IL-10在3 9 d 內(nèi)迅速下降, 此類患者的IL-10高水平顯然與其他細(xì)菌感染不同，可能與降低NTED嚴(yán)重性有關(guān)。Lee等研究發(fā)現(xiàn)血漿凝膠溶膠素對膿毒癥動(dòng)物有重要的保護(hù)作用, 凝膠溶膠素組的血漿IL-10水平( 205+-108 ng /L) 比鹽水組( 39+-29 ng /L)高(P = 0. 02) , 其保護(hù)作用可能與IL-10水平的增加有關(guān)?？寡滓蜃覫L-10 水平越高, 持續(xù)時(shí)間越長, 說明臨床炎癥反應(yīng)越重, 病死率越高。4、哮喘咳嗽變異性哮喘( C

9、VA) 是一種與氣道炎癥相關(guān)的疾病新近研究表明, 輔助性T淋巴細(xì)胞亞群( TH 亞群)功能紊亂, 可能是支氣管哮喘發(fā)病中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。因此, 研究IL-4，IL-5及IgE在咳嗽變異性哮喘的作用并與哮喘患兒作比較意義重大。本研究顯示, 咳嗽變異性哮喘患兒發(fā)作期PBMC IL-4, IL-5水平顯著高于緩解期及正常對照組, 但緩解期與正常對照組間差異無顯著性, 提示IL-4, IL-5可能參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病,且隨著病情的緩解而減弱, 因而可作為檢測病情發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的指標(biāo),?？人宰儺愋韵l(fā)作期患兒血清IgE 水平顯著高于緩解期, 兩組均顯著高于正常對照組, 說明咳嗽變異性哮喘患兒有過敏體質(zhì)。

10、咳嗽變異性哮喘患兒發(fā)作期血清IL-4, IL-5及IgE 水平與哮喘患兒發(fā)作期間差異無顯著性, 提示兩者關(guān)系密切, 發(fā)病機(jī)制可能相同。有文獻(xiàn)研究結(jié)果表明：支氣管哮喘患兒治療前血清GM - CSF水平非常顯著地高于正常兒組( P < 0.01), 經(jīng)治療后3個(gè)月則與正常兒比較無顯著性差異(P > 0.05), 其升高的機(jī)理可能是患兒體內(nèi)的淋巴細(xì)胞處于活化狀態(tài)而使表達(dá)增多之故, 這一結(jié)果說明患兒血清中GM - CSF參與了小兒支氣管哮喘的炎癥反應(yīng)過程, 因此積極控制炎癥對治療小兒支氣管哮喘有積極的臨床價(jià)值。IL- 8水平非常顯著地高于正常兒組( P < 0. 01)。經(jīng)3個(gè)月治療

11、后則與正常兒比較無顯著性差異( P > 0. 05)。這一結(jié)果提示病兒炎癥得到控制, 細(xì)胞免疫功能得到了逐步的恢復(fù)。另一方面患兒自身也可刺激成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌IL - 8, 使血清IL- 8升高。是否還有其它因素參與, 尚待探討。小兒支氣管哮喘患兒在治療前血清IL- 6水平非常顯著地高于正常兒組(P < 0. 01), 經(jīng)3個(gè)月治療后則與正常兒無顯著性差異(P > 0. 05)5、糖尿?。禾悄虿∈怯啥喾N病因引起的內(nèi)分泌代謝疾病,以慢性高血糖為特征，久病可引起多系統(tǒng)損害, 動(dòng)脈粥樣硬化是其一個(gè)重要的并發(fā)癥川。糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的防治和早期發(fā)現(xiàn)具有重要的意義

12、。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)答性反應(yīng),在動(dòng)脈損傷的早期起保護(hù)作用, 但當(dāng)損傷持續(xù)存在時(shí)應(yīng)答性反應(yīng)則可能演變?yōu)檫^度的炎癥, 并促進(jìn)斑塊的形成。超敏反應(yīng)蛋白一是肝臟分泌的白細(xì)胞介素（IL-6）調(diào)控下的一種急性時(shí)相蛋白, 是最常用的炎癥指標(biāo)。在糖尿病并發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展過程中, hs-CRP和IL-6可能是反映疾病演進(jìn)的一個(gè)標(biāo)志。IL-6和hs-CRP可通過多種途徑影響型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。糖尿病患者中血清IL-6參與誘導(dǎo)肝急性時(shí)相蛋白CRP的合成, 并共同參與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程2 型糖尿病患者血清IL- 6、IL- 8、IL- 10、IL- 18水平均非常顯著地高于正常人組

13、( P < 0. 01), 且四種細(xì)胞因子水平之間呈明顯的正相關(guān)這一結(jié)果證實(shí), 2 型糖尿病患者確實(shí)存在有細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)紊亂。造成患者細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂之因, 初步分析是：1由于糖尿病患者隨著病程的發(fā)展、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損加重, 細(xì)胞因子釋放增加, 從而使毛細(xì)血管舒縮不平衡, 血管痙攣, 內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧。2由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血小板活化程度增高, 釋放入血的相關(guān)細(xì)胞因子活度增加，并隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞受損加重而上升, 導(dǎo)致腎毛細(xì)血管處于收縮, 血液處于高凝狀態(tài)。6、IL-8與疾病目前關(guān)于IL-8與疾病的關(guān)系的研究僅僅開始。已發(fā)現(xiàn)牛皮癬皮屑中和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中含有IL-8，IL-8

14、可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生軟骨降解酶，引起關(guān)節(jié)組織損傷，皮質(zhì)激素能抑制非特異性炎癥可能與抑制IL-8的產(chǎn)生有關(guān)。此外，某些與中性粒細(xì)胞積聚有關(guān)的炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結(jié)腸炎、肺纖維化或成人呼吸窘迫綜合征、支氣管肺泡灌洗液、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、敗血癥休克、急性腦膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往與局部浸潤的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量相平行。IL-8與IL-1、TNF-、G-CSF、GM-CSF或IFN等聯(lián)合應(yīng)用有可能治療中性粒細(xì)胞減少癥以及HIV所致的免疫缺陷癥等。腫瘤局部注射IL-8可趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞，在治療腫瘤中可能有應(yīng)

15、用前景。（1）白細(xì)胞介素-8(IL-8)與酒精性肝病 酒精性肝炎以肝實(shí)質(zhì)內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤為特征，IL-8是一種刺激中性粒細(xì)胞趨化和釋放溶酶體酶的細(xì)胞因子. 研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病患者血清IL-8水平較正常對照升高，且其濃度與肝臟內(nèi)浸潤中性粒細(xì)胞的數(shù)目密切相關(guān). 目前，酒精誘導(dǎo)肝產(chǎn)生IL-8的機(jī)理尚不明確。為了明確IL-8與酒精性肝病不同分期的關(guān)系，Huang用酶聯(lián)免疫法測定了酒精性肝病患者血清IL-8的水平：在酒精性肝炎患者血清IL-8水平顯著升高，酒精性脂肪肝、酒精性肝硬變亦較正常對照升高，死亡的酒精性肝病患者IL-8升高. 急性酒精性肝炎時(shí)，循環(huán)中的IL-8和肝組織的IL-8水平顯著增加.

16、研究表明，酒精性肝病時(shí)，肝細(xì)胞應(yīng)答TNF-而釋放IL-8，尤在酒精性肝炎時(shí)IL-8明顯升高，從而趨化中性粒細(xì)胞浸潤，進(jìn)而介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷過程，血清IL-8水平尚能反映酒精性肝病的分期及嚴(yán)重程度，可做為酒精性肝炎患者預(yù)后的判斷指標(biāo).（2）IL-8與病毒性肝病目前有關(guān)IL-8在病毒性肝炎中的作用方面的研究尚少，部分慢性乙型肝炎和肝硬變患者血清IL-8水平明顯升高，以中度和嚴(yán)重慢性肝炎為著，且IL-8水平與其血清膽紅素水平呈顯著正相關(guān)；中度、嚴(yán)重慢性肝炎和肝硬變肝組織中IL-8平均陽性細(xì)胞數(shù)明顯高于輕度慢性肝炎和正常肝組織，并與各組肝組織中炎癥活動(dòng)指數(shù)密切相關(guān). 肝組織中IL-8陽性細(xì)胞多者，其血清I

17、L-8水平也較高，說明慢性肝病患者血清IL-8水平的升高，可能與肝組織內(nèi)IL-8的合成增多有關(guān)，IL-8可能參與肝臟的炎性損傷過程. 乙型肝炎病毒感染能誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成大量TNF-，而TNF-又可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成IL-8，IL-8可能又促進(jìn)肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)各類細(xì)胞分化增殖，從而使慢性肝臟炎癥持續(xù)存在，并導(dǎo)致纖維化形成. 亦有學(xué)者報(bào)道丙型肝炎病毒感染能使機(jī)體細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-，IL-8等多種促炎細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)肝損傷。 丙型肝炎病毒感染后的嚴(yán)重慢性肝炎、肝癌患者血清IL-8水平較乙型肝炎病毒感染的肝癌、嚴(yán)重慢性肝炎患者的水平高，可能不同類型的病毒引起肝損傷的強(qiáng)度亦不同.

18、 研究還發(fā)現(xiàn)，肝炎后肝硬變患者的血漿IL-8水平亦升高，且與肝功能損害程度及血清膽紅素水平正相關(guān)。（3） 肝部分切除術(shù)及肝移植后IL-8水平肝部分切除術(shù)后，釋放腫瘤壞死因子-，進(jìn)一步觸發(fā)了趨化細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)肝內(nèi)中性白細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致部分肝切除術(shù)繼發(fā)的損傷. 肝硬變患者部分肝切除術(shù)后血漿IL-8值較非肝硬變部分肝切除患者升高，IL-8的峰值與失血或手術(shù)時(shí)間無明顯關(guān)系. 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝移值術(shù)后痊愈的患者，其血中IL-8水平不高；而有急性移植排異反應(yīng)、細(xì)菌感染及巨細(xì)胞病毒感染的患者有血清IL-8水平明顯增加，說明IL-8系急性期炎癥反應(yīng)物的標(biāo)志，提示IL-8可能與移植術(shù)后各種原因引起的肝細(xì)胞炎性損傷有關(guān).（5）IL-8與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL-8是趨化因子的一種，對T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞(PMN)有較強(qiáng)的趨化作用。已證實(shí)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)浸潤的白細(xì)胞，尤其是PMN,能擴(kuò)大炎癥反應(yīng)