MHC及其編碼分子

1、病原生物學(xué)和免疫學(xué)病原生物學(xué)和免疫學(xué)第四十二章第四十二章主要組織相容性復(fù)合體及其主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子編碼分子吉林醫(yī)藥學(xué)院吉林醫(yī)藥學(xué)院 李妍李妍 1.1.組織相容性：組織相容性： 是在個(gè)體間進(jìn)行器官或組織移植時(shí)，供體與受是在個(gè)體間進(jìn)行器官或組織移植時(shí)，供體與受體雙方相互接受的程度。體雙方相互接受的程度。2.2.組織相容性抗原：組織相容性抗原：(Histocompatibility antigen(Histocompatibility antigen） 移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的的同種異型抗

2、原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱(chēng)為同種抗原稱(chēng)為組織相容性抗原。組織相容性抗原。（或引起器官移（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱(chēng)植排斥反應(yīng)的抗原，又稱(chēng)移植抗原移植抗原）前前 言言3.3.主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complexmajor histocompatibility complex，MHCMHC） 是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、將抗原信息提呈給抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、將抗原信息提呈給CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的具細(xì)胞、

3、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的具有有高度多態(tài)性高度多態(tài)性的的基因群基因群。第一節(jié)第一節(jié)人類(lèi)人類(lèi)MHC結(jié)構(gòu)和遺傳特性結(jié)構(gòu)和遺傳特性MHCMHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，顯示多基因性和多態(tài)性。結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，顯示多基因性和多態(tài)性。多基因性：多基因性：指復(fù)合體由多個(gè)指復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位緊密相鄰的基因座位所組成，編碼所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。產(chǎn)物具有相同或相似的功能。MHCMHC的基因分類(lèi)：位于的基因分類(lèi)：位于6 6號(hào)染色體短臂號(hào)染色體短臂1.1.經(jīng)典的經(jīng)典的類(lèi)基因類(lèi)基因和和經(jīng)典的經(jīng)典的類(lèi)基因類(lèi)基因，它們的產(chǎn)物，它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為豐富的多態(tài)性，直接具有抗原提呈功能，顯示極為豐

4、富的多態(tài)性，直接參與參與T T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。答。2.2.免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的MHCMHC類(lèi)基因和類(lèi)基因和類(lèi)基因類(lèi)基因多多 基基 因因 性性 多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。上的產(chǎn)物。MHCMHC復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二：合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二：1 1、復(fù)等位基因、復(fù)等位基因

5、 MHCMHC的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此基因，由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此MHCMHC基基因型可因型可10108 8 ，這是，這是MHCMHC多態(tài)性的主要的原因。多態(tài)性的主要的原因。2 2、共顯性、共顯性每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種HLAHLA分子。分子。 由于由于MHCMHC復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，按隨復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，按隨機(jī)分配的規(guī)律，兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染機(jī)分配的規(guī)律，兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)該是兩個(gè)等位基因各自出現(xiàn)頻率色體

6、上的幾率應(yīng)該是兩個(gè)等位基因各自出現(xiàn)頻率的乘積。但實(shí)際上，的乘積。但實(shí)際上，MHCMHC各基因并非完全隨機(jī)地出各基因并非完全隨機(jī)地出現(xiàn)，此即連鎖不平衡現(xiàn)，此即連鎖不平衡( (linkage disequilibriumlinkage disequilibrium) )，即，即兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 單體型單體型(haplotype):(haplotype):染色體上染色體上MHCMHC不同座位等不同座位等位基因的特定組合。位基因的特定組合。第二節(jié)第二節(jié) HLA

7、HLA分子的結(jié)構(gòu)、分布與功能分子的結(jié)構(gòu)、分布與功能13 I-I-類(lèi)基因類(lèi)基因: :HLA-AHLA-A、B B、C CII-II-類(lèi)基因類(lèi)基因: :HLA-DPHLA-DP、 DQDQ、DRDRIII-III-類(lèi)基因類(lèi)基因MHC(HLAMHC(HLA復(fù)合體復(fù)合體) )HLA-IHLA-I類(lèi)分子類(lèi)分子HLA-IIHLA-II類(lèi)分子類(lèi)分子 I I和和IIII類(lèi)類(lèi)MHCMHC分子均由分子均由2 2條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。 a a鏈均為跨膜蛋白。鏈均為跨膜蛋白。 MHC-IMHC-I的的鏈?zhǔn)强扇苄缘逆準(zhǔn)强扇苄缘? 2m m，IIII類(lèi)分子的類(lèi)分子的鏈為跨膜蛋白。鏈為跨膜蛋白。 從功能上

8、可以將從功能上可以將MHCMHC分子分為抗原肽結(jié)合單分子分為抗原肽結(jié)合單位、位、IgIg樣單位和跨膜單位。樣單位和跨膜單位。一、一、HLAHLA抗原的抗原的組織分布組織分布類(lèi)抗原分布：類(lèi)抗原分布： 廣泛分布于體內(nèi)廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面各種有核細(xì)胞表面（成熟紅細(xì)胞、（成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。 類(lèi)抗原分布：類(lèi)抗原分布： 專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞（專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞（APCAPC，包括，包括B B細(xì)胞、單核細(xì)胞、單核/ /巨噬、巨噬、樹(shù)突狀細(xì)胞）、胸腺上皮細(xì)胞、活化樹(shù)突狀細(xì)胞）、胸腺上皮細(xì)胞、活化 T T細(xì)胞表面。細(xì)胞表面。二二 、HLAHL

9、A抗原的分子結(jié)構(gòu)抗原的分子結(jié)構(gòu) MHC-IMHC- IIa2a3 a1 12 2ma1a2 抗原肽抗原肽 結(jié)合單位結(jié)合單位 IgIg樣單位樣單位跨膜單位跨膜單位1 1、HLA-HLA-類(lèi)分子類(lèi)分子兩條肽鏈兩條肽鏈鏈鏈( (重鏈重鏈) )和和22微球蛋白微球蛋白，形成異二聚體。，形成異二聚體。同內(nèi)源性抗同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合原肽結(jié)合與與T T細(xì)胞表細(xì)胞表面面CD8CD8結(jié)合結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2 2、HLA-HLA-類(lèi)分子類(lèi)分子兩條肽鏈兩條肽鏈鏈鏈和和鏈，形成異二聚體。鏈，形成異二聚體。同外源性抗同外源性抗原肽結(jié)合原肽結(jié)合與與T T細(xì)胞表細(xì)胞表面面CD4CD4結(jié)合結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

10、（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因： IIIIII類(lèi)基因類(lèi)基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于IIII類(lèi)基因區(qū)）類(lèi)基因區(qū)） PSMPSM、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO、TAPTAP相關(guān)蛋白基相關(guān)蛋白基因等。因等。（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典I I類(lèi)基因：類(lèi)基因： HLAHLAE E， HLAHLAF F，HLAHLAG G（四）炎癥相關(guān)基因：（四）炎癥相關(guān)基因： TNFTNF，I-B,MHCII-B,MHCI類(lèi)相關(guān)基因（類(lèi)相關(guān)基因（MICA/BMICA/B）,HSP70,HSP70四、四、MHCMHC分子和抗原

11、肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用（一）抗原肽和（一）抗原肽和HLAHLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位錨定位: :抗原肽中帶有的兩抗原肽中帶有的兩個(gè)或兩個(gè)以上與個(gè)或兩個(gè)以上與MHCMHC分子凹分子凹槽相結(jié)合的特定部位。槽相結(jié)合的特定部位。錨定殘基錨定殘基: :錨定位的氨基酸錨定位的氨基酸殘基稱(chēng)為錨定殘基。殘基稱(chēng)為錨定殘基。 （二）抗原肽和（二）抗原肽和MHCMHC分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)1.1.抗原肽與抗原肽與MHCMHC分子的結(jié)合具有一定的特異性：分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLAHLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原

12、表位，一種一種HLAHLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈現(xiàn)一對(duì)也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，一的關(guān)系，特異性不高。特異性不高。2.2.個(gè)體差異性：個(gè)體差異性：不同不同MHCMHC分子可選擇性地結(jié)合具有分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易對(duì)疾病的易感性不同。感性不同。3.3.包容性：包容性： 一類(lèi)一類(lèi)MHCMHC分子識(shí)別一群帶有特定共同

13、基序的肽分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。段。4.4.組成共同基序的組成共同基序的X X氨基酸的可變性氨基酸的可變性 一種一種MHC MHC 分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異特異T T細(xì)胞克隆。細(xì)胞克隆。 不同不同MHCMHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序。同基序。五、五、MHCMHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1.T1.T細(xì)胞以其細(xì)胞以其TCRTCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHCMHC分子的雙重識(shí)別。分子的雙重識(shí)別。CD4+CD4+Th

14、 -MHCTh -MHC類(lèi)分子提呈的類(lèi)分子提呈的外外源性抗原肽；源性抗原肽；CD8+CD8+CTL-MHCCTL-MHC類(lèi)分子提呈的類(lèi)分子提呈的內(nèi)內(nèi)源性抗原肽；源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR免疫三分子復(fù)合體免疫三分子復(fù)合體 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHCMHC限制性：限制性：在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的細(xì)胞雙方的MHCMHC分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC，T T細(xì)胞與靶細(xì)胞等。細(xì)胞與靶細(xì)胞等。2.2.被被MHCMHC分子結(jié)合

15、并提呈的成分，可以是自身抗原，甚分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是至是MHCMHC分子本身。分子本身。參與構(gòu)成自身免疫性參與構(gòu)成自身免疫性參與對(duì)非己參與對(duì)非己MHCMHC抗原的應(yīng)答抗原的應(yīng)答參與參與T T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化3.MHC3.MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。4.MHC4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 MHCMHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控。免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控。1.

16、1.經(jīng)典經(jīng)典基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。2.2.非經(jīng)典非經(jīng)典I I類(lèi)基因類(lèi)基因調(diào)控調(diào)控NKNK細(xì)胞活性。細(xì)胞活性。3.3.炎癥相關(guān)基因炎癥相關(guān)基因啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。反應(yīng)中發(fā)揮作用。第三節(jié)第三節(jié) HLAHLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)一、一、HLAHLA與器官移植與器官移植 同卵雙生同胞間同卵雙生同胞間HLAHLA單倍型完全匹配；單倍型完全匹配； 家庭成員間兩條家庭成員間兩條HLAHLA單倍型全相同者移植成功率大單倍型全相同者移植成功率大于僅于僅

17、1 1條單倍型相同者間的移植。條單倍型相同者間的移植。二、二、 HLAHLA分子的異常表達(dá)與疾?。悍肿拥漠惓１磉_(dá)與疾?。? 1、HLA-HLA-類(lèi)分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)類(lèi)分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)HLA-HLA-類(lèi)分子類(lèi)分子, ,以逃避免疫殺傷。如以逃避免疫殺傷。如60%60%大腸癌細(xì)胞無(wú)大腸癌細(xì)胞無(wú)HLA- HLA- 類(lèi)分子表達(dá)。類(lèi)分子表達(dá)。2 2、HLA-HLA-類(lèi)分子表達(dá)異常：正常胰島細(xì)胞無(wú)類(lèi)分子表達(dá)異常：正常胰島細(xì)胞無(wú)HLA-HLA-類(lèi)類(lèi)分子表達(dá)，經(jīng)分子表達(dá)，經(jīng)-干擾素或病毒刺激而表達(dá)，遞呈自身干擾素或病毒刺激而表達(dá)，遞呈自身抗原，活化自身反應(yīng)性抗原，活化自身反應(yīng)性T T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞，導(dǎo)致型糖尿病。型糖尿病。三、三、HLAHLA和疾病關(guān)聯(lián)和疾病關(guān)聯(lián)四、四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)與親子鑒定和法醫(yī)學(xué) 親子鑒定親子鑒定 對(duì)死亡者對(duì)死亡者“驗(yàn)明正身驗(yàn)明正身”小小