仿制品與原研藥物的區(qū)別

1、易瑞沙：品質(zhì)決定療效審批編號：443,388.022有效期：年月14日年月3日僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考vs. 仿制品篇主要內(nèi)容仿制藥不等于原研藥影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢原研藥：藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過程l 美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中, 檢查了1975-1999年所有FDA批準(zhǔn)上市的新藥共548個，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場III期提交全球上市全球優(yōu)化先導(dǎo)物研發(fā)/優(yōu)化臨床前試驗(yàn)I期II期活性物-先導(dǎo)物目標(biāo)分子-活性物項(xiàng)目階段程序階段產(chǎn)品階段研發(fā)一種藥物的平均花費(fèi)為12億美元每個最終被患者使用的藥物都從近1萬種化合物中篩選而來Lasser KE, et al.

2、JAMA 2002; 287(17):2215-2220.仿制藥不等同于原研藥國家藥品安全“十二五”規(guī)劃生物等效并不完全等于臨床等效原研藥品仿制藥品20%-25%生物利用度對照生物等效 臨床等效仿制藥與原研藥對比，藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何均值在80%125%之內(nèi)均可認(rèn)為兩者具有生物等效性黃浪等. 北方藥學(xué) 2011; 8(8):83-84.國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原EB/OL. (2016-03-18)2016-03-21. http:/ 中國藥店 2014; (20) http:/WWW.CQVIP.COM/qk/83667

3、X/201420/662768278.HTML:中國藥店2014年第20月12-13頁生物等效性不等于臨床等效性：舉例Carter BL, et al. Pharmacotherapy 1993; 13(4):359-368.14010060204080120048121620240血藥濃度(ng/ml)時間(小時)品牌維拉帕米仿制維拉帕米N=8品牌和仿制維拉帕米在健康受試者中的AUC和Cmax基本一致品牌和仿制維拉帕米在健康青年志愿者中的血藥濃度-時間曲線比較10060204080120048121620240品牌維拉帕米仿制維拉帕米N=8P0.02品牌和仿制維拉帕米在老年患者中的AUC和C

4、max存在顯著差異品牌和仿制維拉帕米在老年患者中的血藥濃度-時間曲線比較血藥濃度(ng/ml)時間(小時)一項(xiàng)品牌維拉帕米和仿制維拉帕米進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲，交叉研究顯示：在18-45歲年輕健康受試者中，兩者的AUC和Cmax基本一致在大于65歲老年高血壓患者中， 仿制維拉帕米的AUC和Cmax分別比品牌維拉帕米高43%和77%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且患者服用仿制藥后出現(xiàn)PR間期延長的現(xiàn)象l健康受試者中獲得的生物等效結(jié)果不一定能有效推導(dǎo)至患者人群n現(xiàn)狀：仿制藥的審批制需證實(shí)其在健康受試者中與品牌藥具有生物等效性即可n局限性：患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性受到飲食類型，胃腸道血流，菌群狀態(tài)和合并癥等諸多因

5、素影響，與健康人群存在差異生物等效性試驗(yàn)本身存在的問題l 高變異藥物：如是高變異藥物則常規(guī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不適應(yīng)，如樣本量與置信區(qū)間的設(shè)置等，需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整l 檢視藥物測定方法的驗(yàn)證情況：如測定方法的特異性與敏感性如何，如方法學(xué)存在問題，考慮完善或變更藥物的測定方法l 參比制劑的質(zhì)量：由于參比制劑的質(zhì)量問題而出現(xiàn)“不等效”結(jié)果，導(dǎo)致更換參比制劑重新進(jìn)行試驗(yàn)的情況也有發(fā)生l 生物樣本采集點(diǎn)的選擇是否科學(xué)合理l 統(tǒng)計(jì)分析方法錯誤趙建中. 中國執(zhí)業(yè)藥師 2008; 5(11):33-35.生物等效性試驗(yàn)開展過程中發(fā)現(xiàn)的問題l 藥物制劑體外一致性評價不充分，很多藥廠在開展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)前未進(jìn)行系統(tǒng)的

6、溶出度試驗(yàn)考察，生物等效性試驗(yàn)失敗后，再進(jìn)行體外溶出度的比較試驗(yàn)尋找原因l 由于受試者例數(shù)不夠?qū)е聼o法判斷制劑是否等效，有些藥廠無法接受由于受試者例數(shù)增加所帶來的支出l 參比制劑選擇的困難，有些原研藥品雖然獲得了進(jìn)口許可，但無法在市場買到張逸凡，鐘大放. 中國新藥雜志 2014; 23(13):1501-1505.原研藥和仿制藥在研發(fā)、制藥、療效等各個層面均存在較大差異原研藥經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市原研藥的制備需復(fù)雜精準(zhǔn)的工藝，仿制品僅復(fù)制原研藥主要成分的分子結(jié)構(gòu)，其余成分的添加和生產(chǎn)工藝不盡相同仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)，使得大部分仿制藥

7、與原研藥在臨床療效方面是有區(qū)別的研發(fā)制藥療效原研藥在臨床上占有不可取代的重要地位李新剛，趙志剛. 藥品評價 2013; 10(12):8-21.安斯泰來專欄.中華器官移植雜志 2009;30(1).； Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155.主要內(nèi)容仿制藥不等于原研藥影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢影響仿制藥物臨床療效的因素楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450.療效化合物原料手性、純度、雜質(zhì)等藥物制劑崩解度與溶出度、制劑穩(wěn)定性、制備工藝、制劑劑型輔料穩(wěn)定性、相容性、質(zhì)量物質(zhì)狀

8、態(tài)晶型狀態(tài)等輔料和雜質(zhì)的區(qū)別 影響溶出度2 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收1 導(dǎo)致過敏反應(yīng)1 眼部疾病1 高鉀血癥1 局部反應(yīng)1仿制藥療效的影響因素：輔料與雜質(zhì)l 原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1l 一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌11.Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155.2. Al Ameri MN, et al. Results Pharma Sci 2011; 2:1-8.仿制藥療效的影響因素：晶型l 不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物

9、利用度及療效的發(fā)揮1l 以Fujimura等人研究美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍以上，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)21. 楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450.2. Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.電鏡下(1,000)美羅培南的原研藥與仿制藥的晶體均一性比較原研藥物仿制藥A仿制藥B仿制藥C仿制藥F仿制藥H仿制藥G仿制藥D仿制藥E晶型的差異影響藥物的溶出時間：美羅培南為例l 仿制藥的溶解時間約為原研藥的2-4倍 (82.2秒 vs 20.8

10、秒, P0.001)Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.0品牌20406080100120溶解時間(秒)ABCD仿制藥A-HEFGH*P0.001P0.001P四水合物二水合物A晶型三水合物水體系中三水合物穩(wěn)定性高，依次為三水合物二水合物A晶型四水合物二水合物B晶型一項(xiàng)研究制備了4種埃索美拉唑鎂晶型，包括二水合物A晶型、二水合物B晶型、四水合物與三水合物，對各晶型的穩(wěn)定型進(jìn)行比較藥物不同晶型的穩(wěn)定性與其水溶性呈反比二水合物B晶型四水合物二水合物A晶型三水合物0510152025各晶型在水

11、中的溶解度 (T/)溶解度/g(100g水) -1不同晶型的同一藥物對藥物穩(wěn)定性存在影響晶型的差異影響藥物療效：原研伊馬替尼為例l 原研伊馬替尼(晶形)換用晶型仿制品治療CML患者快速進(jìn)展至晚期，且療效喪失AP：加速期；BC：急變期；患者至少接受9個月仿制品治療Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract 1219.33.3%52.3%47.6%0%10%20%30%40%50%60%緩解消失3個月血液學(xué)緩解消失6個月實(shí)質(zhì)性血液學(xué)改變22/4220/4242/126換用仿制品后：仿制藥

12、療效的影響因素：制劑l 藥物制劑的穩(wěn)定性是評價藥物有效性和安全性的重要指標(biāo)之一，也是核定藥物保質(zhì)時間的重要指標(biāo)，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和臨床療效n對藥物制劑的質(zhì)量要求，首先是能夠保證藥物以有效濃度到達(dá)作用部位發(fā)揮作用，而且還要保證藥物在有效期內(nèi)可以穩(wěn)定的發(fā)揮作用l 藥物制劑不穩(wěn)定可能會引起藥物化學(xué)成分含量下降，使藥物有效性降低，而且還可能產(chǎn)生毒性或不良反應(yīng)，導(dǎo)致藥物安全性下降。由此可見，制劑的穩(wěn)定性對藥物的有效性與安全性也尤為重要l 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素眾多，如溫度、濕度、光照、包裝材料等，許多仿制藥物在制劑穩(wěn)定性方面達(dá)不到專利藥物水平，從而致使藥物的臨床療效與安全性產(chǎn)生差異。因此,藥物制劑

13、的穩(wěn)定性也成為了影響仿制藥物療效的因素之一楊濤等. 中國藥學(xué)雜志 2010; 45(19):1446-1450.主要內(nèi)容仿制藥不等于原研藥影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢易瑞沙：靶向治療經(jīng)典載入福布斯雜志易瑞沙：開創(chuàng)肺癌靶向治療，驅(qū)動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展Tan CS, et al. Lancet Oncol 2015; 16:e447-e459.2005易瑞沙中國上市2005Thr790Met 突變；EMT2006SCLC轉(zhuǎn)化2007MET擴(kuò)增1978 EGFR被發(fā)現(xiàn)2004 激活的EGFR突變驅(qū)驅(qū)動易瑞沙緩解2008Thr790Met突變在CTC中被檢出2009 Thr790M

14、et及EGFR突變ctDNA在血漿中被檢出2003易瑞沙(條件性)2004厄洛替尼(二線)2013 厄洛替尼 阿法替尼(一線)2011阿法替尼+西妥昔單抗(I期)2014EGFR突變選擇性TKI(I/II期)197820032004200520062007200820092010201120122013201420172015治療的開發(fā)主要發(fā)現(xiàn)2007厄洛替尼中國上市2011埃克替尼中國上市20162017阿法替尼中國上市易瑞沙：一馬當(dāng)先，造福中國晚期肺癌患者中國上市 (2005)1慈善贈藥項(xiàng)目啟動 (2007)2EGFR突變狀態(tài)大樣本調(diào)查 (2014)5獲得一線適應(yīng)癥 (2010)4EGFR

15、突變的重要性得到證實(shí) (2009)3如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行EGFR突變檢測 (2014)4進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的進(jìn)口EGFR-TKI (2015)61. 石遠(yuǎn)凱, 孫燕. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(8):564-569. 2. 中華慈善年鑒. 3. Mok TS et al. N Engl J Med 2009, 361:947-957. 4. 易瑞沙中國產(chǎn)品說明書 2015.5. Shi YK, et. al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.6. 國家醫(yī)保文件易瑞沙在中國上市后的OS是上

16、市前的2.37倍Liu YT, et al. Thorac Cancer 2015; 6(5):636-642.易瑞沙上市前 (n=225)：中位14.1個月易瑞沙上市后 (n=255)：中位33.5個月P0.0010204060801000.00.81.0時間(月)P0.001OS易瑞沙符合各類GMP標(biāo)準(zhǔn)，品質(zhì)全球領(lǐng)先以易瑞沙為例：原料生廠企業(yè)在英國，每月英國工廠質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行上萬次分析；在生廠區(qū)域，每年監(jiān)控的空氣與表面微生物標(biāo)本達(dá)幾十萬份中國GMP標(biāo)準(zhǔn)歐洲GMP標(biāo)準(zhǔn)美國GMP標(biāo)準(zhǔn)易瑞沙易瑞沙專利保護(hù) 化合物專利有效期：2016年4月23日 制劑專利有效期：2023年2月2

17、4日不是所有的吉非替尼都是易瑞沙！總 結(jié)l 仿制藥無論在研發(fā)周期、臨床評價方法、質(zhì)量和應(yīng)用上都與原研藥不同l 影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素包括化合物、藥物制劑、處方輔料、晶型等，決定了仿制藥與原研藥之間的療效差距l(xiāng) 原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢：易瑞沙造就多個肺癌靶向藥物第一，療效和品質(zhì)都值得信賴適應(yīng)癥 本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項(xiàng)】)。本品單藥適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。用法用量 本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服

18、。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。 當(dāng)不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg

19、的劑量 (見不良反應(yīng))。 不良反應(yīng) 最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所NCI通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)CTC3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見產(chǎn)品說明書。易瑞沙簡明處方禁忌 己知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。注意事項(xiàng)當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、女性或亞裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點(diǎn)也和較高的腫瘤EGFR突變陽性率相關(guān)。觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見不良反應(yīng))。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)