腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)-m

1、腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)Onco-cardiology and Cardio-oncology江蘇省人民醫(yī)院 腫瘤科 黃 香腫瘤幸存者的心臟毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍） 在腫瘤幸存者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，心血管并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組Armstrong GT, Oeffiger KC, Chen Y et al. J. Clin. Oncol. 31(29), 36733680 (2013)腫瘤細(xì)胞死亡心血管疾病腫瘤治療 化療 放療 靶向治療 免疫治療血管毒性 高血壓 血栓形成 外周血管疾病心臟毒性 左心功能不全 心臟衰竭 心律失常 心肌炎 心包疾病腫瘤所致心臟病變 心臟轉(zhuǎn)移 惡液質(zhì)所

2、致心臟淀粉樣變性 類(lèi)癌心臟病心臟腫瘤 黏液瘤 脂肪瘤 橫紋肌瘤 肉瘤 原發(fā)性淋巴瘤發(fā)生腫瘤和心血管疾病共同危險(xiǎn)因素遺傳易感性、肥胖、吸煙、高脂血癥、 糖尿病、久坐、老年預(yù)防和治療 A:Accessment; Aspirin; ACEI B:blood-pressure conctrol; Beta-blocker C: Cholesterol lowering, Cigarette cessation D: Diet; Dose of chemotherapy; Diabetes management E: Exercise; Echocardiography腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)內(nèi)容提要

3、腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測(cè) 心臟毒性的管理常見(jiàn)心臟不良事件 蒽環(huán)類(lèi)、單抗、TKI、烷化劑、紫杉醇類(lèi)左心功能不全和心臟衰竭 氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)、VEGF抑制劑、放療心肌梗死 VEGF抑制劑惡性高血壓 VEGF抑制劑肺栓塞 蒽環(huán)類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)、單抗、TKI、烷化劑、鉑類(lèi)、紫杉醇類(lèi)等惡性心律失常和QT間期延長(zhǎng)常見(jiàn)心臟不良事件 蒽環(huán)類(lèi)、單抗、TKI、烷化劑、紫杉醇類(lèi)左心功能不全和心臟衰竭 氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)、VEGF抑制劑、放療心肌梗死 VEGF抑制劑惡性高血壓 VEGF抑制劑肺栓塞 蒽環(huán)類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)、單抗、TKI、烷化劑、鉑類(lèi)、紫杉醇類(lèi)等惡性心律失常和

4、QT間期延長(zhǎng)抗腫瘤藥物心臟毒性定義 抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對(duì)患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變。 具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征： LVEF 降低的心肌病， 整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)顯著下降; 有充血性心力衰竭相關(guān)癥狀; 充血性心力衰竭相關(guān)體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速等; LVEF 較基線(xiàn)值降低至少 5% 至絕對(duì)值55%， 伴有充血性心力衰竭癥狀或體征; 或 LVEF 降低至少 10%至絕對(duì)值55%， 不伴隨癥狀或體征。藥物發(fā)生率 （%）藥物發(fā)生率 （%）蒽環(huán)類(lèi)（劑量依賴(lài)性）烷化劑-阿霉素-400mg/m2-550mg/ m2-

5、700mg/m23-57-2618-48- 環(huán)磷酰胺7-28- 表阿霉素（900mgm2）0.9-11.4-異環(huán)磷酰胺90mg/m2）5-18蛋白酶抑制劑- 脂質(zhì)體阿霉素（900mg/m2）2- 舒尼替尼2.7-19單抗- 帕唑帕尼 7-11- 曲妥珠單抗單藥時(shí)為3-8%，與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)用時(shí)可達(dá)27%- 索拉非尼4-8- 貝伐珠單抗1.6-4- 拉帕替尼0.2-1.5- 帕托珠單抗0.7-1.2- 伊馬替尼0.2-2.7抗微管藥物- 多西他賽2.3-13- 紫杉醇1輔助化療常用方案（1/3） 方案劑量用藥時(shí)間及周期AC（蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合環(huán)磷酰胺）-T（序貫紫杉類(lèi)）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d1

6、1/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d4方案劑量用藥時(shí)間及周期 AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12 EC-wP 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12輔助化療常用方案（2/3） 劑量密集型EC-

7、P（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4劑量密集型AC-P（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4方案劑量用藥時(shí)間及周期AC 多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 EC 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 TC多西他賽（T）75mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）60

8、0mg/m2d1 方案劑量用藥時(shí)間及周期輔助化療常用方案（3/3） 方案劑量用藥時(shí)間及周期TAC（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）多西他賽（T）75mg/m2d11/21d6多柔比星（A）50mg/m2d1 環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1 FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d3表柔比星（E）100mg/m2d1 環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1 序貫 多西他賽（T）80-100mg/m2d11/21d3復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌常用的單藥化療方案方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d 或80mg/m2d11/7d 多西他賽75mg/m2d11/21d 白蛋白

9、結(jié)合型紫杉醇260mg/m2d11/21d 或100150mg/m2d1、8、151/28d卡培他濱1000mg/m2，bidd1141/21d 吉西他濱1000mg/m2d11/7d 長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d11/7d表柔比星6090mg/m2d11/21d 多柔比星6075mg/m2d11/21d復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌常用的聯(lián)合化療方案方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期TX 多西他賽（T）75mg/m2d11/21d卡培他濱（X）1000mg/m2，bidd114 NX 長(zhǎng)春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他濱（X）1000mg/m2 ，bidd114 NP 長(zhǎng)春瑞濱（N）25mg/m2

10、d1、81/21d 順鉑（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d 順鉑（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d 卡鉑（P）AUC 2d1、8 常用化療藥物心臟毒性的表現(xiàn)和機(jī)制蒽環(huán)類(lèi) 劑量依賴(lài)性 、 進(jìn)展性 、 不可逆性 臨床表現(xiàn)： 急性：主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST 段抬高、T 波異?；?Q-T 間期延長(zhǎng)等，患者心功能表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。 慢性：常發(fā)生在化療結(jié)束 1 年內(nèi)，臨床最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙。 遲發(fā)性：常在化療 1 年后

11、或數(shù)年后發(fā)生，主要表現(xiàn)是由于心肌纖維數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)異常引起擴(kuò)張型心肌病、充血性心力衰竭等。 機(jī)制：蒽環(huán)類(lèi)藥物與鐵離子反應(yīng)生成活性氧自由基，增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA、 蛋白及脂質(zhì)的損害導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鈣超載導(dǎo)致心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡Vejpongsa, P. and E. T. Yeh (2014). J Am Coll Cardiol 64(9): 938-945.曲妥珠單抗 全球第一個(gè)臨床使用的針對(duì) ErbB2受體的人源化單克隆抗體 曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關(guān)，有可逆性。可在治療中止以后恢復(fù)，而再次治療時(shí)可產(chǎn)生耐受。 主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性L(fǎng)VEF下降及慢性心力衰竭。ERB

12、B2蛋白存在于心肌細(xì)胞上，調(diào)控著心臟對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)。ERBB4與ERBB2蛋白發(fā)生交聯(lián)二聚體化，抑制其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡Cote, G. M., et al. (2012). N Engl J Med 367(22): 2150-2153.內(nèi)容提要 腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測(cè) 心臟毒性的管理超聲心動(dòng)圖 優(yōu)點(diǎn)： 簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì) 可評(píng)估LVEF、瓣膜和心包 無(wú)射線(xiàn)和造影劑暴露 缺點(diǎn)： 觀察者誤差 晚期心臟結(jié)構(gòu)不可逆改變其他影像學(xué)檢查臨床表現(xiàn)超聲心動(dòng)圖心臟MRI心臟CT核素心肌顯像冠脈疾病/+左心收縮性功能障礙+/+左心舒張性功能障礙+/

13、+心肌纖維化/+/瓣膜疾病+/心包疾病+/心肌炎/+/心肌細(xì)胞活性判斷/+/+篩查 什么樣的病人可能出現(xiàn)心臟毒性？診斷 早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)心臟毒性干預(yù) 何時(shí)給予預(yù)防和治療？判斷預(yù)后 什么樣的病人可能出現(xiàn)不良預(yù)后？精準(zhǔn)診療生物標(biāo)志物 cTnI（心肌肌鈣蛋白） BNP（B 型腦鈉肽） MPO（髓過(guò)氧化物酶） H-FABP（心型脂肪酸結(jié)合蛋白）、GPBB（糖原磷酸化酶同工酶腦型）等心肌肌鈣蛋白 （cardiac troponin， cTn） 特異性分布于心肌細(xì)胞中，心肌損傷后釋放入血，4h后開(kāi)始升高，持續(xù) 714d。 接受高劑量化學(xué)藥物治療后 72h內(nèi)可出現(xiàn)cTn升高而不伴隨明顯的臨床癥狀。703703

14、位腫瘤病人位腫瘤病人cTnI檢測(cè)超聲心動(dòng)圖每周期化療后3天化療前最后1次化療后1月最后1次化療后1月3月6月12月高劑量化療Cardinale, D., et al. (2004). Circulation 109(22): 2749-2754.cTnI 可以作為預(yù)測(cè)化療后心臟事件發(fā)生的標(biāo)志物。 cTnI 陽(yáng)性提示化療可能導(dǎo)致心臟毒性損傷（敏感性為84%） cTnI持續(xù)陰性提示心臟毒性損傷可能性極低（敏感性為99%） n=63n=145n=4950.08化療后3天化療后1月84%( p0.001）37%(p 0. 08 ng /ml ）患者TIC發(fā)生率更高（62% vs 5%， p50%）。沒(méi)

15、有恢復(fù)的病人均伴有TnI升高。 cTnI陽(yáng)性是TIC和LVEF不能恢復(fù)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=22.9; 95% CI, 11.6 to 45.5; P 001和(HR,=2.88; 95% CI,1.78 to 4.65; P 100pg/ml； BNP可作為蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)有心臟事件無(wú)心臟事件有心臟事件無(wú)心臟事件BNP levelBNP levelLenihan, D. J., et al. (2016). J Card Fail 22(6): 433-438. 100名接受蒽環(huán)類(lèi)治療的病人中，平均BNP水平在治療過(guò)程和1年隨訪(fǎng)期中沒(méi)有明顯變化； 13名化療一周期后出現(xiàn)B

16、NP暫時(shí)性升高的病人沒(méi)有發(fā)生心臟功能障礙； 不支持BNP作為監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的標(biāo)志物。NT-proBNP沒(méi)有預(yù)測(cè)作用。Dodos, F., et al. (2008). Clin Res Cardiol 97(5): 318-326.Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816. 對(duì)78 例接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進(jìn)行標(biāo)志物檢測(cè) 化療后髓過(guò)氧化物酶( myeloperoxidase， MPO) 水平變化對(duì)心臟毒性損傷有重要的預(yù)測(cè)作用。 TnI 和 MPO 聯(lián)合檢測(cè)能提高心臟毒性損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性 。其他新興

17、生物標(biāo)志物Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816.內(nèi)容提要 腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測(cè) 心臟毒性的管理治療前心臟危險(xiǎn)因素抗腫瘤藥物危險(xiǎn)因素基線(xiàn)評(píng)估影像學(xué)：超聲心動(dòng)圖生物標(biāo)志物：cTn，BNP低風(fēng)險(xiǎn)中高風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始化療進(jìn)一步評(píng)估預(yù)防和干預(yù)調(diào)整化療方案？危險(xiǎn)因素評(píng)估危險(xiǎn)因素心臟病史危險(xiǎn)因素 左心功能不全或心衰 冠心病 擴(kuò)張性/限制性心肌病 嚴(yán)重心律不齊抗腫瘤藥物危險(xiǎn)因素 高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物：200mg/m2 心臟毒性藥物使用史 聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗 胸部放療或縱隔放療史其他心血

18、管危險(xiǎn)因素 年齡：蒽環(huán)類(lèi)：65歲；赫賽?。?0歲 高血壓 糖尿病 高脂血癥 家族遺傳性心臟病史生活方式危險(xiǎn)因素 肥胖 吸煙、飲酒史 久坐藥物預(yù)防 右丙亞胺雙內(nèi)酰亞胺類(lèi)化合物，是一種 生物活化鐵螯合劑，能絡(luò)合與蒽環(huán)類(lèi)藥結(jié)合的鐵，去除蒽環(huán)鐵鰲合物中的三價(jià)鐵離子，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生的心臟毒性。適用于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者使用高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物（300mg/m2的阿霉素或540mg/m2的表阿霉素） 537例接受包含累積劑量高達(dá)360mg/m2阿霉素的抗腫瘤化療方案的ALL或NHL兒童。 聯(lián)合化療方案不降低抗腫瘤療效，不增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率，不增加包含阿霉素的化療方案相關(guān)的繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率。 右丙亞胺具有心臟

19、保護(hù)作用。左心室縮短分?jǐn)?shù)左心室壁厚度左心室厚度面積比無(wú)事件生存率繼發(fā)腫瘤累積發(fā)生率Asselin, B. L., et al. (2016). J Clin Oncol 34(8): 854-862.DOX+DRZDOX接受高劑量化療且cTnI早期升高（化療后3天）的病人（n=114）R依那普利組（化療結(jié)束 1 個(gè)月后開(kāi)始治療并持續(xù) 1 年）安慰劑心功能評(píng)估（化療開(kāi)始前以及化療結(jié)束后1 、3 、6 和 12 個(gè)月）ACEI/ARB 治療組LVEF 均正常， 無(wú)干預(yù)組約 43%的患者 LVEF 降幅超過(guò) 10%。 1年隨訪(fǎng)期中治療組cTnI升高的比例低于同期的對(duì)照組。 早期使用依那普利干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群有助于預(yù)防心臟毒性損傷。Cardinale, D., et al. (2006). Circulation 114(23): 2474-