生存分析概述及實(shí)例分析

1、生存分析概述及其應(yīng)用實(shí)例侯笛摘 要 ：本文對(duì)概括性地介紹了生存分析的概念和主要的研究?jī)?nèi)容。對(duì)生存分析中常用的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了描述，包括生存數(shù)據(jù)，生存函數(shù)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)等。并闡述了生存數(shù)據(jù)估計(jì)中常用的三種模型（非參數(shù)模型，參數(shù)模型，半?yún)?shù)模型。）的原理和方法。最后借助SPSS軟件，用不同的生存分析模型對(duì)白鼠的治療實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)處理，最后得出了影響白鼠生存時(shí)間的主要因素。關(guān)鍵詞：生存分析；SPSS；生存數(shù)據(jù)生存分析是指將終點(diǎn)事件和出現(xiàn)此事件所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來(lái)分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法，研究生存現(xiàn)象和現(xiàn)象的響應(yīng)時(shí)間數(shù)據(jù)以及其規(guī)律，是處理以生存時(shí)間（survival time）為反應(yīng)變量、含有刪失數(shù)據(jù)一類資料

2、的統(tǒng)計(jì)方法。此類資料的生存時(shí)間變量大多不服從正態(tài)分布，且常含有刪失值，故不適于用傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析方法如t檢驗(yàn)或線性回歸進(jìn)行分析。所謂刪失值，就是因各種原因?qū)﹄S訪對(duì)象的隨訪可能失訪或終檢。能處理刪失數(shù)據(jù)也是生存分析的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。作為統(tǒng)計(jì)科學(xué)的一個(gè)重要分支，生存分析的應(yīng)用已經(jīng)由最初的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擴(kuò)展到了社會(huì)科學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)等諸多領(lǐng)域?！笆录焙汀皦勖笔巧娣治鲅芯恐械膬蓚€(gè)重要變?cè)Ｉ娣治鲅芯康闹饕獌?nèi)容包括以下兩個(gè)方面：（1）描述生存過(guò)程；（2）分析生存過(guò)程的影響因素并對(duì)生存的結(jié)局加以預(yù)測(cè)。通常將生存分析所用到的數(shù)據(jù)稱為生存數(shù)據(jù)，生存數(shù)據(jù)又分為完整數(shù)據(jù)和刪失數(shù)據(jù)。生存分析中常用的分析方法很多，按照是否使用參

3、數(shù)可以分為非參數(shù)方法，參數(shù)方法和半?yún)?shù)方法1。下面將從基本概念，生存分析方法，實(shí)例解析三方面作具體的介紹。1. 生存分析中的基本概念1.1 事件和壽命生存生存分析中定義的事件有死亡、損壞、失敗、解雇、病發(fā)等等。例如病人的死亡，產(chǎn)品的失效，疾病的發(fā)生，職員被解雇。而壽命則是指試驗(yàn)或記錄開(kāi)始到事件發(fā)生所經(jīng)歷的時(shí)間。1.2.生存數(shù)據(jù)生存數(shù)據(jù)可以分為完全數(shù)據(jù)和刪失數(shù)據(jù)。完全數(shù)據(jù)是指提供了完整信息的數(shù)據(jù)。例如，在研究產(chǎn)品的失效時(shí)間時(shí)，某個(gè)樣品從進(jìn)入研究直到失效都在我們的觀察中，可以得到該樣品的具體失效時(shí)間，這就是一個(gè)完全數(shù)據(jù)。刪失數(shù)據(jù)則是指在觀測(cè)期內(nèi)，我們并沒(méi)有看見(jiàn)個(gè)體的狀態(tài)發(fā)生改變，無(wú)法確定個(gè)體具體的

4、生存時(shí)間。又分為左刪失數(shù)據(jù)，右刪失數(shù)據(jù)，區(qū)間刪失數(shù)據(jù)。生存分析中最常見(jiàn)的是右刪失數(shù)據(jù)，是指試驗(yàn)個(gè)體在觀測(cè)終止前（或者離開(kāi)實(shí)驗(yàn)前）一直存活或工作，其失效或死亡發(fā)生在觀測(cè)終止（或離開(kāi)實(shí)驗(yàn)）之后。左刪失數(shù)據(jù)是指我們知道某個(gè)體在某時(shí)刻前已經(jīng)失效或死亡，但不知道具體的時(shí)間。區(qū)間刪失數(shù)據(jù)是指?jìng)€(gè)體在某個(gè)時(shí)間區(qū)間內(nèi)死亡，但不能確定具體的死亡時(shí)間。1.3生存函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)生存分析中有兩個(gè)重要的函數(shù)：生存函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)2。生存函數(shù)（survival function）又稱為累積生存率，記作S（t），是指?jìng)€(gè)體生存時(shí)間超過(guò)t的概率。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function）又稱瞬時(shí)死亡率，記作h（t），是指在t時(shí)刻存

5、活的個(gè)體，在t+ t 時(shí)刻死亡的概率。用T表示個(gè)體生存時(shí)間，t表示觀測(cè)時(shí)間，可以用下式描述兩個(gè)函數(shù)： S（t）=P（Tt） （1.1） （1.2）2. 生存分析方法分類2.1非參數(shù)方法非參數(shù)方法是生存分析中最常用的一種方法。當(dāng)研究的事件不能被參數(shù)模型很好地?cái)M合時(shí)，通?？梢圆捎梅菂?shù)方法研究它的生存特征。常用的非參數(shù)方法包括生命表分析和Kaplan-Meier分析。生命表法可以用來(lái)描述群體的生存現(xiàn)象，適用于大樣本的情況，它的主要優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)生存時(shí)間的分布沒(méi)有限制。生命表分析將觀測(cè)時(shí)間分成時(shí)間段，按時(shí)間段逐個(gè)統(tǒng)計(jì)事件發(fā)生的情況，以此估計(jì)生存函數(shù)。假設(shè)共有k個(gè)時(shí)間段 t 0 , t 1) , t 1

6、, t 2) , , t k-1 , t k ) , 每個(gè)區(qū)間中事件發(fā)生的次數(shù)分別為 d 1 ，d 2 , , d k , 每個(gè)區(qū)間中的個(gè)體總數(shù)分別為 n 1 , n 2 , , n k ,所以在第 i 個(gè)區(qū)間個(gè)體存活的概率為（n i - d i ）/ n i ，而個(gè)體可以從第一個(gè)區(qū)間存活到第 i 個(gè)區(qū)間的概率(累積生存率）為： (2.1) 易知S（t）為遞減函數(shù)。3Kaplan-Meier分析，也稱為乘積極限估計(jì)，是Kaplan和Meier二人在1958年提出的一種估計(jì)生存函數(shù)的非參數(shù)方法。與生命表分析不同，K-M分析以事件發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)將觀測(cè)區(qū)間分段，用來(lái)估計(jì)生存函數(shù)。2.2參數(shù)方法若已經(jīng)證

7、明某事件的發(fā)展可以用某個(gè)參數(shù)模型很好地?cái)M合，就可以用參數(shù)方法做該事件的生存分析。常用的參數(shù)模型有指數(shù)分布模型、對(duì)數(shù)分布模型、正態(tài)分布模型，威泊分布模型，Gompertz分布模型等2。指數(shù)分布是一種應(yīng)用極廣泛的單參數(shù)分布，它最大的特點(diǎn)是風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)為常數(shù)，即： h（t）= (2.2） Gompertz分布是Gompertz在1825年提出的，常用于刻畫人的生存分布，其風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)為： h（t）=exp（t），t 0 （2.3）Gompertz分布能夠比較好地?cái)M合出生物出生、成長(zhǎng)、衰老死亡的全過(guò)程，所以目前在人口，保險(xiǎn)精算，生物醫(yī)療等領(lǐng)域都得到了廣泛應(yīng)用。威泊分布對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)為： H(t) = pt p

8、-1，t 0 （2.4）當(dāng)p1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是時(shí)間的增函數(shù)；p=1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是常數(shù)，威泊分布退化為指數(shù)分布；p1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是時(shí)間的減函數(shù)。2.3半?yún)?shù)方法生存分析中我們常常遇到個(gè)體的生存狀況受到多種因素影響的情況。這些對(duì)生存時(shí)間有影響的變量稱為協(xié)變量。在分析生存數(shù)據(jù)時(shí)要將協(xié)變量的影響考慮進(jìn)去。Cox半?yún)?shù)模型就很好地解決了這個(gè)問(wèn)題。它假定風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)由兩部分構(gòu)成：基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和協(xié)變量線性組合的指數(shù)。Cox半?yún)?shù)模型又分為獨(dú)立協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型和時(shí)間相依性協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型兩種。二者的區(qū)別在于協(xié)變量的取值是否和時(shí)間有關(guān)。Cox獨(dú)立協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型可以寫成如下形式2：122） (2.5)式中，Z1

9、，Z2，Zm為協(xié)變量，這里的協(xié)變量與時(shí)間無(wú)關(guān)，1，2，m為對(duì)應(yīng)協(xié)變量的未知參數(shù)。h 0（t）是基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，是當(dāng)所有協(xié)變量的值為0時(shí)在t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的值。實(shí)際應(yīng)用中常常計(jì)算兩個(gè)不同個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的比率，稱為危險(xiǎn)率。假定給定的兩個(gè)個(gè)體的協(xié)變量觀察值分別為（Z1，Z2，Zm）和（Z1*，Z2*，Zm*），那么對(duì)應(yīng)的危險(xiǎn)率為： （2.6）因此危險(xiǎn)率是與時(shí)間無(wú)關(guān)的常數(shù)，式(2.5)因此稱為風(fēng)險(xiǎn)比例模型。實(shí)際應(yīng)用中協(xié)變量常常是隨時(shí)間變化的，此時(shí)危險(xiǎn)率不再是常數(shù)，協(xié)變量隨時(shí)間變化的Cox模型稱為時(shí)間相依性協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型。3. 實(shí)例分析生存分析常用的軟件有 SAS 和SPSS兩種統(tǒng)計(jì)分析軟件，本文采用SP

10、SS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組小白鼠用來(lái)檢驗(yàn)癌癥的治療狀況。一組使用傳統(tǒng)治療方法，另一組使用試驗(yàn)方法，試驗(yàn)人員記錄了小白鼠的存活時(shí)間及狀態(tài)：Days為存活時(shí)間或觀測(cè)時(shí)間（天）；Status表示生存狀態(tài)，取值1表示死亡，0表示存活；Group表示治療方法，取0表示傳統(tǒng)療法，取1表示試驗(yàn)療法，共有64組數(shù)據(jù)。表3. 1 不同治療方法下白鼠的存活時(shí)間DaysStatusGroupDaysStatusGroup14410196011641019811188102040118810205111901020801192102200120610240112091024211210002421121410244112

11、160024411216102441122010244112201024911227102540122710261112401026601244002660124400269112440028011244102801124610284012461029611256002961126510330012651034011266103440130410348013441014211404104140115611142111641142411對(duì)于一批生存數(shù)據(jù), 在事先不知道壽命分布的總體趨勢(shì), 且又不好判斷應(yīng)該用何種模型最合適時(shí), 多數(shù)學(xué)者一般直接采用非參數(shù)方法或半?yún)?shù)法。但是, 由于非參數(shù)方法的精度

12、一般低于參數(shù)方法。常用的非參數(shù)法為生命表分析法和K-M方法，生命表方法對(duì)生存函數(shù)和生存率的估計(jì)依賴于生命表中所有的區(qū)間，應(yīng)用假定是總體在每個(gè)區(qū)間內(nèi)各處有近似相等的生存概率，乘積限方法是基于一個(gè)個(gè)數(shù)據(jù)的估計(jì)，而非生命表中按區(qū)間分組的數(shù)據(jù)，其假設(shè)為事件發(fā)生的概率僅依賴于時(shí)間4。本例中并不知道個(gè)體在各個(gè)區(qū)間的生存概率是否相等，依次用生命表法和K-M法進(jìn)行分析。3.1生命表法 圖 3.1 生命表法得到的生存函數(shù) 圖 3.2 生命表法得到的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)觀察生存函數(shù)的分布可以看出，大約在200天時(shí)兩種治療方法的生存函數(shù)相交，在200天以前傳統(tǒng)治療方法的存活率較高，而在200天以后試驗(yàn)方法的治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)

13、治療方法。觀察風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的分布，試驗(yàn)方法的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)基本分布在傳統(tǒng)方法一下，風(fēng)險(xiǎn)較低。試驗(yàn)方法的分布趨勢(shì)整體呈現(xiàn)較為穩(wěn)定的低水平，而傳統(tǒng)方法的風(fēng)險(xiǎn)則整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。表3.2 檢驗(yàn)結(jié)果Wilcoxon (Gehan) 統(tǒng)計(jì)量dfSig.2.9201.088表2的顯著性檢驗(yàn)結(jié)果p值為0.0880.05，說(shuō)明兩種治療方法并不存在顯著性差異。3.2 K-M分析表3.3 K-M分析生存表治療方法時(shí)間狀態(tài)此時(shí)生存的累積比例累積事件數(shù)剩余個(gè)案數(shù)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤01144.0001.967.0331292164.0001.933.0462283188.0001.3274188.0001.867.0624265190.

14、0001.833.0685256192.0001.800.0736247206.0001.767.0777238209.0001.733.0818229210.0000.82110214.0001.698.08492011216.0001.663.087101912216.0000.101813220.0001.111714220.0001.590.092121615227.0001.131516227.0001.516.094141417240.0001.479.094151318244.0001.442.094161219244.0000.161120244.0000.161021244.

15、0000.16922246.0001.17823246.0001.344.09518724256.0000.18625265.0001.19526265.0001.229.09220427266.0001.172.08521328304.0001.115.07322229344.0001.057.05523130404.0001.000.00024011142.0001.1332142.0001.941.040232生存表治療方法時(shí)間狀態(tài)此時(shí)生存的累積比例累積事件數(shù)剩余個(gè)案數(shù)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤13156.0001.912.0493314164.0001.882.0554305196.0000.4296

16、198.0001.852.0615287204.0000.5278205.0001.820.0676269208.0000.62510220.0000.62411240.0001.786.07272312242.0001.82213242.0001.718.08092114244.0001.102015244.0001.111916244.0001.121817244.0001.581.090131718249.0001.547.091141619254.0000.141520261.0001.510.092151421266.0000.151322266.0000.151223269.000

17、1.468.093161124280.0001.171025280.0001.383.09418926284.0000.18827296.0001.19728296.0001.287.09220629330.0000.20530340.0001.230.08921431344.0000.21332348.0000.21233414.0000.21134424.0001.000.000220表3.4個(gè)案處理摘要治療方法總數(shù)事件數(shù)刪失N百分比03024620.0%134221235.3%整體64461828.1%K-M分析方法與生命表法相比記錄了刪失數(shù)據(jù)，由于生命表的結(jié)果不夠直觀，最好觀察生存函數(shù)

18、分布，可以較為清楚的看到試驗(yàn)療法與傳統(tǒng)療法的差異。 圖 3.3 K-M分析累積生存函數(shù) 圖 3.4 K-M分析累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)K-M分析的生存函數(shù)分布與生命表法的生存函數(shù)類似，200天左右是兩種治療方法生存率的分界線。但由于是按照事件的發(fā)生分段，區(qū)段較多，整體呈現(xiàn)密集的鋸齒，而生命表分析的分布則較為平緩。觀察累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的分布，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)治療方法的累積風(fēng)險(xiǎn)率高于試驗(yàn)方法，這種趨勢(shì)在觀測(cè)后期更加明顯。表3.5不同檢驗(yàn)方法的比較卡方dfSig.Log Rank (Mantel-Cox)4.7951.029Breslow(Generalized Wilcoxon)2.9671.085Tarone-Ware

19、3.7621.052由表3.5知，不同檢驗(yàn)方法呈現(xiàn)不同的結(jié)果，其中Log Rank檢驗(yàn)的p值小于0.05，該檢驗(yàn)表明兩種治療方法有顯著性差異。 除了治療方法對(duì)小白鼠的生存狀況有影響，其他因素如性別，年齡，體重等都可能對(duì)其生存時(shí)間造成影響?？紤]到這些協(xié)變量的影響，結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)，用Cox獨(dú)立協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型重新分析。其中年齡的單位是天，體重的單位是盎司，F(xiàn)代表雌性，M代表雄性。DaysStatusGroupSexAgeWeight14410F941016410M501018810M571118810F811119010F891019210M711120610M691120910F81122100

20、0F991321410M521221600M691221610M671322010M511322010F781222710M581222710F791324010F921324400F981324400F791224400M681324410M591324610F881324610M731325600F831226510F791226510M661226610M591330410M671334410M691340410F861215611F971116411M721019601M611019811M601120401M621120511F811020801M541222001F78122401

21、1F771324211M551324211F941324411F891324411M721324411M711224411F911324911F981325401F911326111M761326601M671326601M601326911F971328011F841228011M621328401M521229611F801329611M571333001F771334011M591334401F791334801F971214211M721141401M751214211M531042411M62133.3 Cox獨(dú)立協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析在利用Cox獨(dú)立協(xié)變量比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析時(shí)要考慮到協(xié)變量的種類。本例中年齡和體重為連續(xù)變量，而治療方法和性別不是連續(xù)變量，我們稱之為分類協(xié)變量。并以試驗(yàn)療法和雄性作為參考變量，在計(jì)算兩個(gè)不同個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)比率（危險(xiǎn)率）時(shí)以它們作為參考。所得危險(xiǎn)率即為雌性風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)/雄性風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)；傳統(tǒng)療法風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)/試驗(yàn)療法風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：表3.6模型系數(shù)的綜合測(cè)試a-2 倍對(duì)數(shù)似然值整體 (得分)從上一步驟開(kāi)始更改從上一塊開(kāi)始更改卡方dfSig.卡方dfSig.卡方df277.12332.3664.00028