無(wú)菌區(qū)與設(shè)備清洗消毒滅菌的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證

1、無(wú)菌區(qū)與設(shè)備清洗消毒滅菌的設(shè)無(wú)菌區(qū)與設(shè)備清洗消毒滅菌的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證計(jì)及驗(yàn)證錢應(yīng)璞錢應(yīng)璞2010年年5月月20日日濟(jì)南濟(jì)南2021-11-221無(wú)菌藥品工藝再驗(yàn)證的主要內(nèi)容驗(yàn)證類型驗(yàn)證類型驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容再驗(yàn)證周期再驗(yàn)證周期藥監(jiān)部門或法藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制規(guī)要求的強(qiáng)制性性無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)至少二次至少二次/年年計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定一次一次/年年設(shè)備的清洗驗(yàn)證，高效過(guò)濾器檢漏設(shè)備的清洗驗(yàn)證，高效過(guò)濾器檢漏一次一次/年年發(fā)生變更時(shí)的發(fā)生變更時(shí)的“改變改變”性性工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更原料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品

2、包裝形式原料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝形式設(shè)備的改變?cè)O(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量級(jí)的改變生產(chǎn)處方的修改或批量級(jí)的改變常規(guī)檢測(cè)表時(shí)系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象常規(guī)檢測(cè)表時(shí)系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象每隔一段時(shí)間每隔一段時(shí)間進(jìn)行的進(jìn)行的“定期定期”關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)與工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)與工藝用水系統(tǒng)二次二次/年年無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的滅菌設(shè)備無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的滅菌設(shè)備二次二次/年年2021-11-222設(shè)備、器具清洗消毒滅菌n目的目的n確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染和交叉污染。

3、染和交叉污染。n原則原則n設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)盡可能降低發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于操作、清盡可能降低發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。n要求要求n規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已稱和配制方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方

4、清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。2021-11-223設(shè)備、器具清洗消毒滅菌n對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法；設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所消毒劑的名稱和配制方法；設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限；允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限；n范圍范圍n通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。非通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。非接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮；接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮；n驗(yàn)證的階段驗(yàn)證的階段n選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）；選定清潔方法，制定清

5、潔規(guī)程（開發(fā)階段）；n制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）；法和檢驗(yàn)方法）；n實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并提出結(jié)論；實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并提出結(jié)論；n監(jiān)控及再驗(yàn)證。監(jiān)控及再驗(yàn)證。2021-11-224歐洲清潔與清潔驗(yàn)證的有關(guān)法規(guī)介紹n生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)使其能被易于并徹底清潔，其清潔生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)使其能被易于并徹底清潔，其清潔應(yīng)該根據(jù)詳細(xì)與書面化的程序進(jìn)行，并只能儲(chǔ)藏在清應(yīng)該根據(jù)詳細(xì)與書面化的程序進(jìn)行，并只能儲(chǔ)藏在清潔與干燥的環(huán)境中。潔與干燥的環(huán)境中。n清洗與清潔設(shè)備的選擇與使用不應(yīng)使其成為污染的來(lái)清洗與清潔設(shè)備的選擇與使用

6、不應(yīng)使其成為污染的來(lái)源；源；n應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以確認(rèn)清潔程序的有效性。在設(shè)定應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以確認(rèn)清潔程序的有效性。在設(shè)定產(chǎn)物殘余物，清潔劑與微生物污染的限定值時(shí)，其合產(chǎn)物殘余物，清潔劑與微生物污染的限定值時(shí)，其合理性應(yīng)科學(xué)地基于所涉及的各種材料的特性；理性應(yīng)科學(xué)地基于所涉及的各種材料的特性；n使用對(duì)于檢測(cè)殘余物或污染物具有敏感性的，經(jīng)驗(yàn)證使用對(duì)于檢測(cè)殘余物或污染物具有敏感性的，經(jīng)驗(yàn)證的分析方法，每一分析方法的檢測(cè)范圍應(yīng)足以每感地的分析方法，每一分析方法的檢測(cè)范圍應(yīng)足以每感地檢測(cè)到達(dá)到一定水平的殘余物或污染。檢測(cè)到達(dá)到一定水平的殘余物或污染。2021-11-225設(shè)備、器具清洗n清潔清潔n從設(shè)

7、備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過(guò)程：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過(guò)程：n活性成份及活性物質(zhì)的衍生物；活性成份及活性物質(zhì)的衍生物；n清潔劑（來(lái)自清潔過(guò)程）；清潔劑（來(lái)自清潔過(guò)程）；n微生物（來(lái)自物料污染、清潔污染）；微生物（來(lái)自物料污染、清潔污染）；n消毒劑；消毒劑；n潤(rùn)滑劑；潤(rùn)滑劑；n環(huán)境污染物質(zhì)；環(huán)境污染物質(zhì)；n設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中釋放出的異物；設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中釋放出的異物；n沖洗水中殘留的異物。沖洗水中殘留的異物。n清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證n去除上述污染物，防止可能發(fā)生的污染和交叉污染（混淆）去除上述污染物，防止可能發(fā)生的污染和交叉污染（混淆）2021-11-226設(shè)備、器具清洗n清潔方法分類清潔方法分

8、類n手工清洗手工清洗n由操作人員拆、擦洗或用高壓水槍清洗；由操作人員拆、擦洗或用高壓水槍清洗；n機(jī)械磨擦，效果較好，但重現(xiàn)性差；機(jī)械磨擦，效果較好，但重現(xiàn)性差；n自動(dòng)清洗自動(dòng)清洗n由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能；由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能；n溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔，但重現(xiàn)性溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔，但重現(xiàn)性好；好；n半自動(dòng)清洗半自動(dòng)清洗n以上兩種方式相結(jié)合的清洗過(guò)程以上兩種方式相結(jié)合的清洗過(guò)程；2021-11-227設(shè)備、器具清洗n清洗原理的基礎(chǔ)清洗原理的基礎(chǔ)n溶劑移動(dòng)到表面擴(kuò)散與對(duì)流溶劑移動(dòng)到表面擴(kuò)散與對(duì)流n溶劑和塵垢溶劑和塵垢“反應(yīng)反應(yīng)”n

9、反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)擴(kuò)散與對(duì)流進(jìn)行遠(yuǎn)離表面的移動(dòng)反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)擴(kuò)散與對(duì)流進(jìn)行遠(yuǎn)離表面的移動(dòng)；n清洗的程序清洗的程序n拆卸方法拆卸方法n預(yù)洗預(yù)洗/檢查檢查n要求清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）要求清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）n淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）間）n裝配：按說(shuō)明書、示意圖要求裝配）裝配：按說(shuō)明書、示意圖要求裝配）2021-11-228設(shè)備、器具清洗n干燥：明確方式和參數(shù)干燥：明確方式和參數(shù)n檢查；符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢檢查；符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢n貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩貯存：保持設(shè)備及

10、系統(tǒng)完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間；下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間；n在線清洗系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須滿足特定工藝的清潔要求；在線清洗系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須滿足特定工藝的清潔要求；n在線清洗溶液與所有被污染的表面接觸并持續(xù)補(bǔ)充溶在線清洗溶液與所有被污染的表面接觸并持續(xù)補(bǔ)充溶關(guān)鍵變量的自動(dòng)控制。關(guān)鍵變量的自動(dòng)控制。n濃度（在線清洗溶液的）；濃度（在線清洗溶液的）；n溫度；溫度；n時(shí)間（在線清洗溶液暴露的）；時(shí)間（在線清洗溶液暴露的）；n壓力；壓力；2021-11-229器具清洗與滅菌工藝的設(shè)計(jì)思路n器具清洗的關(guān)鍵是應(yīng)具有器具清洗的關(guān)鍵是應(yīng)具有“可重復(fù)性可重復(fù)性”，為得到可重，為得到可重現(xiàn)

11、的和一致的結(jié)果和清洗結(jié)果方便列入文件，現(xiàn)的和一致的結(jié)果和清洗結(jié)果方便列入文件，GMP要求在生產(chǎn)過(guò)程中所有接觸藥品的部件，如玻璃器皿，要求在生產(chǎn)過(guò)程中所有接觸藥品的部件，如玻璃器皿，容器，桶，管道，灌裝部件等，都必須采用容器，桶，管道，灌裝部件等，都必須采用“可重可重復(fù)復(fù)”，“能被記錄能被記錄”的清潔方式來(lái)去除殘留雜質(zhì)。的清潔方式來(lái)去除殘留雜質(zhì)。n人工清洗無(wú)法驗(yàn)證和重復(fù)，所有直接或間接接觸藥液人工清洗無(wú)法驗(yàn)證和重復(fù)，所有直接或間接接觸藥液的容器具均采用的容器具均采用CIP或器具清洗機(jī)清洗，以避免難以或器具清洗機(jī)清洗，以避免難以驗(yàn)證的手動(dòng)清洗；驗(yàn)證的手動(dòng)清洗；n經(jīng)過(guò)初步手工清洗后，放入器具清洗機(jī)進(jìn)

12、行清洗。之經(jīng)過(guò)初步手工清洗后，放入器具清洗機(jī)進(jìn)行清洗。之后進(jìn)行裝配，所有器具有滅菌前，都應(yīng)使用適用于蒸后進(jìn)行裝配，所有器具有滅菌前，都應(yīng)使用適用于蒸汽和環(huán)氧乙烷兩種方法滅菌的呼吸材料進(jìn)行適當(dāng)無(wú)菌汽和環(huán)氧乙烷兩種方法滅菌的呼吸材料進(jìn)行適當(dāng)無(wú)菌包裝。再進(jìn)入濕熱滅菌柜滅菌。對(duì)需要傳入包裝。再進(jìn)入濕熱滅菌柜滅菌。對(duì)需要傳入A/B級(jí)使級(jí)使用器具也必須進(jìn)行雙層包裝。用器具也必須進(jìn)行雙層包裝。2021-11-2210典型工藝系統(tǒng)的清洗n清潔方法清潔方法n在線清洗（在線清洗（CIP）-設(shè)備處于原位，通?？勺詣?dòng)控制也設(shè)備處于原位，通?？勺詣?dòng)控制也可半自動(dòng)，例如多個(gè)容器的洗滌采用洗滌可半自動(dòng)，例如多個(gè)容器的洗滌采

13、用洗滌CIP機(jī)組清機(jī)組清洗；洗；n離線清洗離線清洗-小型設(shè)備和工器具適合。小型設(shè)備和工器具適合。n取清洗殘余水樣確認(rèn)取清洗殘余水樣確認(rèn)n參考清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)參考清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)n殘留物小于等于殘留物小于等于10ppmnpH值：與原來(lái)注射用水一致；值：與原來(lái)注射用水一致；n雜菌小于雜菌小于25cfn/ml;n內(nèi)毒素小于內(nèi)毒素小于0.25EU/ml；2021-11-2211工藝系統(tǒng)清洗確認(rèn)n清潔驗(yàn)證中常見參考方法清潔驗(yàn)證中常見參考方法n加參考品法加參考品法n加入容易測(cè)試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測(cè)殘留；加入容易測(cè)試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測(cè)殘留；n限度試驗(yàn)法限度試驗(yàn)法n在注射用水中加入理論計(jì)算量

14、的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，然后將淋洗水樣用同一方法進(jìn)行比較；準(zhǔn)，然后將淋洗水樣用同一方法進(jìn)行比較；n參照物增量法參照物增量法n將某個(gè)要控制組分的量加大，解決量小無(wú)法測(cè)試的問(wèn)題，再測(cè)將某個(gè)要控制組分的量加大，解決量小無(wú)法測(cè)試的問(wèn)題，再測(cè)清潔后的殘留；清潔后的殘留；n濃縮法濃縮法n將樣品濃縮，測(cè)試后計(jì)算。將樣品濃縮，測(cè)試后計(jì)算。2021-11-2212工藝系統(tǒng)清洗確認(rèn)n最難清洗產(chǎn)品最難清洗產(chǎn)品n活性物質(zhì)的溶解度（水活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）；清洗劑）；n劑型；劑型；n活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度；活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度；n輔料的物理及化學(xué)性

15、質(zhì)；輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)；n一些特殊的工藝過(guò)程（加熱、勻化、混合一些特殊的工藝過(guò)程（加熱、勻化、混合等）；等）；n清洗工的經(jīng)驗(yàn)。清洗工的經(jīng)驗(yàn)。2021-11-2213工藝系統(tǒng)清洗確認(rèn)n確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)n死角死角n清潔劑不易接觸到的部位；清潔劑不易接觸到的部位；n壓力小、流速很低的部位；壓力小、流速很低的部位；n容易吸附殘留物的部位；容易吸附殘留物的部位；n殘留物限度的確定殘留物限度的確定n最小批量；最小批量；n最具有活性的產(chǎn)品；最具有活性的產(chǎn)品；n最大日服用劑量。最大日服用劑量。2021-11-2214工藝系統(tǒng)清洗確認(rèn)n清洗程度的檢測(cè)清洗程度的檢測(cè)n清潔后設(shè)備的

16、目檢清潔后設(shè)備的目檢n化學(xué)檢驗(yàn)化學(xué)檢驗(yàn)n棉簽擦拭取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度；棉簽擦拭取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度；n沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無(wú)法取樣的部件；棉簽無(wú)法取樣的部件；n最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量。劑的殘留量。n微生物檢驗(yàn)微生物檢驗(yàn)n棉簽取樣檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)n最終沖洗水取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)n總有機(jī)碳（總有機(jī)碳（TOC）測(cè)試測(cè)試n測(cè)量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量。測(cè)量擦洗或沖洗后

17、的水樣中總有機(jī)碳的量。2021-11-2215工藝系統(tǒng)清洗確認(rèn)n分析方法分析方法n確認(rèn)分析方法：能夠檢測(cè)出殘留物或污染物。確認(rèn)分析方法：能夠檢測(cè)出殘留物或污染物。n特定的物質(zhì)可以檢出；特定的物質(zhì)可以檢出；n在允許的清潔限度內(nèi)可以檢出（靈敏度）在允許的清潔限度內(nèi)可以檢出（靈敏度）n靈敏度和特殊性靈敏度和特殊性nHPLC、GC、光譜法、光譜法、TOC；n驗(yàn)證分析方法應(yīng)該包括：驗(yàn)證分析方法應(yīng)該包括：n精密度、線性和選擇性；精密度、線性和選擇性；n回收率；回收率；n再現(xiàn)性；再現(xiàn)性；n檢測(cè)限檢測(cè)限n能夠檢測(cè)出已確定限度的殘留物能夠檢測(cè)出已確定限度的殘留物/污染物。污染物。2021-11-2216消毒滅菌

18、方法的設(shè)計(jì)與確認(rèn)消毒滅菌方法的設(shè)計(jì)與確認(rèn)2021-11-2217藥品無(wú)菌性的形成原理無(wú)菌相關(guān)的術(shù)語(yǔ)無(wú)菌相關(guān)的術(shù)語(yǔ) 無(wú)菌保證值（無(wú)菌保證值（SAL）：）：指經(jīng)滅菌后非無(wú)菌品的指經(jīng)滅菌后非無(wú)菌品的概率。概率。 最終滅菌產(chǎn)品非無(wú)菌呂的概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一，即最終滅菌產(chǎn)品非無(wú)菌呂的概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一，即SAL10-6 ；非最終滅菌產(chǎn)品非無(wú)菌品的概率不超過(guò)千分之一，即非最終滅菌產(chǎn)品非無(wú)菌品的概率不超過(guò)千分之一，即SAL10-3 Z值：當(dāng)某種微生物的值：當(dāng)某種微生物的D值下降（或上升）一個(gè)對(duì)數(shù)值下降（或上升）一個(gè)對(duì)數(shù)單位時(shí)，其溫度應(yīng)升高（或降低）度數(shù)。單位時(shí)，其溫度應(yīng)升高（或降低）度數(shù)。 FT：指指T攝

19、氏度下的滅菌時(shí)間；攝氏度下的滅菌時(shí)間； F0：指標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。將指標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。將121作為標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度，作為標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度，當(dāng)當(dāng)Z設(shè)定為設(shè)定為10時(shí)，滅菌程序賦予被滅菌品時(shí)，滅菌程序賦予被滅菌品121下的下的等效滅菌時(shí)間；等效滅菌時(shí)間；2021-11-2218藥品無(wú)菌性的形成原理D值值-微生物耐熱參數(shù)微生物耐熱參數(shù) 在特定滅菌條件下，使微生物殺滅在特定滅菌條件下，使微生物殺滅90%（下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所（下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所需的分鐘數(shù)。需的分鐘數(shù)。影響影響D值的因素：值的因素： 使用的微生物；使用的微生物； 微生物貯存條件；微生物貯存條件； 復(fù)蘇和培養(yǎng)條件；復(fù)蘇和培養(yǎng)條件； 滅菌柜工作時(shí)間；滅

20、菌柜工作時(shí)間； 起始溫度；起始溫度； 培養(yǎng)基懸置及復(fù)蘇類型；培養(yǎng)基懸置及復(fù)蘇類型； 滅菌后段持續(xù)時(shí)間及溫度；滅菌后段持續(xù)時(shí)間及溫度； 蒸汽飽和度；蒸汽飽和度； 包裝情況。包裝情況。2021-11-2219注射劑無(wú)菌性的形成原理注射劑無(wú)菌性的形成的三種主要工藝注射劑無(wú)菌性的形成的三種主要工藝 濕熱滅菌工藝；濕熱滅菌工藝； 干熱滅菌工藝；干熱滅菌工藝； 除菌過(guò)濾工藝。除菌過(guò)濾工藝。2021-11-2220注射劑的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)n最終滅菌產(chǎn)品普遍接受的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)最終滅菌產(chǎn)品普遍接受的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)n滅菌后，最終滅菌注射劑或其它關(guān)鍵設(shè)滅菌后，最終滅菌注射劑或其它關(guān)鍵設(shè)備微生物存活的概率達(dá)到備微生物存活的概率達(dá)到10

21、-6 ，即一百萬(wàn)個(gè)，即一百萬(wàn)個(gè)已滅菌物品或制劑中存活的微生物低于一個(gè)。已滅菌物品或制劑中存活的微生物低于一個(gè)。n非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)n產(chǎn)品中微生物存活的概率達(dá)到產(chǎn)品中微生物存活的概率達(dá)到10-3 ，即保證，即保證1000個(gè)制個(gè)制劑中存活的微生物數(shù)低于一個(gè)。劑中存活的微生物數(shù)低于一個(gè)。2021-11-2221濕熱滅菌工藝濕熱滅菌工藝的用途濕熱滅菌工藝的用途藥品藥品小容量注射劑小容量注射劑 玻璃瓶；塑料瓶；軟包裝材料。玻璃瓶；塑料瓶；軟包裝材料。器材：器材： 過(guò)濾器；過(guò)濾器； 膠塞；膠塞； 工器具；工器具； 配料罐、接收罐；配料罐、接收罐； 藥液、工藝用水管道；藥液、工

22、藝用水管道； 灌裝用具；灌裝用具； 無(wú)菌工作服、口罩、手套。無(wú)菌工作服、口罩、手套。2021-11-2222干熱滅菌工藝n干熱干熱滅菌工藝的用途滅菌工藝的用途n金屬、玻璃制品金屬、玻璃制品/工具和干粉的滅菌與除熱原工具和干粉的滅菌與除熱原n干熱滅菌參照溫度干熱滅菌參照溫度n干熱滅菌中孢子的干熱滅菌中孢子的D值是變化的；值是變化的；n干熱滅菌溫度分布均一性及穿透性均不如濕熱滅菌；干熱滅菌溫度分布均一性及穿透性均不如濕熱滅菌；n國(guó)際上以國(guó)際上以121為標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度，相應(yīng)滅菌時(shí)間以為標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度，相應(yīng)滅菌時(shí)間以F0表示；表示；n干熱滅菌一般取干熱滅菌一般取170為標(biāo)準(zhǔn)參照溫度，相應(yīng)滅菌時(shí)間以為標(biāo)準(zhǔn)參

23、照溫度，相應(yīng)滅菌時(shí)間以FH表示；表示；n中國(guó)藥典中規(guī)定的是：中國(guó)藥典中規(guī)定的是：n160-170 2小時(shí)以上；小時(shí)以上；n170-180 1小時(shí)以上；小時(shí)以上；n250 45分鐘以上。分鐘以上。2021-11-2223干熱滅菌工藝n干熱干熱滅菌與去熱原的關(guān)系滅菌與去熱原的關(guān)系n去熱原工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻去熱原工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻得多，通常相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)干熱滅菌進(jìn)行得多，通常相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)干熱滅菌進(jìn)行FH的數(shù)十倍；的數(shù)十倍；n如果干熱法去熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素如果干熱法去熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位，就不必再進(jìn)行微生個(gè)對(duì)數(shù)單位，就不必再進(jìn)行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。物的

24、生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。2021-11-2224潔凈潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌2021-11-2225潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌與微生物監(jiān)控n無(wú)菌無(wú)菌藥品中污染菌的來(lái)源藥品中污染菌的來(lái)源n生產(chǎn)環(huán)境；生產(chǎn)環(huán)境；n操作人員；操作人員；n原料及內(nèi)包裝材料；原料及內(nèi)包裝材料；n工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣；工藝用水、氮?dú)狻嚎s空氣；n生產(chǎn)設(shè)備：藥液（粉）接收罐、灌藥機(jī)、工器具；生產(chǎn)設(shè)備：藥液（粉）接收罐、灌藥機(jī)、工器具；n生產(chǎn)區(qū)域使用的清潔工具及消毒劑等。生產(chǎn)區(qū)域使用的清潔工具及消毒劑等。n以微生物鑒別系統(tǒng)為調(diào)查手段以微生物鑒別系統(tǒng)為調(diào)查手段nAPI系統(tǒng)（系統(tǒng)（Analytical Profi

25、le Index);nFDA對(duì)菌的種屬比細(xì)菌的數(shù)量更重視；對(duì)菌的種屬比細(xì)菌的數(shù)量更重視；n要求：要求：n希望能夠最大限度的把被污染的藥品檢查出來(lái)；希望能夠最大限度的把被污染的藥品檢查出來(lái)；n要盡量克服無(wú)菌檢查的局限性。要盡量克服無(wú)菌檢查的局限性。2021-11-2226潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌與微生物監(jiān)控n潔凈室內(nèi)人員管理與微生物監(jiān)控潔凈室內(nèi)人員管理與微生物監(jiān)控n人員行為的污染和控制措施人員行為的污染和控制措施n人眼可見最小顆粒為人眼可見最小顆粒為30微米；微米；n坐著不動(dòng)能產(chǎn)生坐著不動(dòng)能產(chǎn)生100000個(gè)顆粒；個(gè)顆粒；n行走能產(chǎn)生行走能產(chǎn)生5000000個(gè)顆粒；個(gè)顆粒；n跑動(dòng)能產(chǎn)生跑動(dòng)能產(chǎn)生

26、15000000個(gè)顆粒；個(gè)顆粒；n微生物在空氣和體內(nèi)外表面；微生物在空氣和體內(nèi)外表面；n包括細(xì)菌、病毒、霉菌和酵母菌；包括細(xì)菌、病毒、霉菌和酵母菌；n人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的不同因人而異。不同因人而異。2021-11-2227潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌與微生物監(jiān)控n管理人員應(yīng)具有能務(wù)，資格和經(jīng)驗(yàn)；管理人員應(yīng)具有能務(wù)，資格和經(jīng)驗(yàn)；n組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理；組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理；n生產(chǎn)，工程，維護(hù)，保潔等部門所有員工的生產(chǎn)，工程，維護(hù)，保潔等部門所有員工的培訓(xùn)；培訓(xùn)；n潔凈廠房；潔凈廠房；n衛(wèi)生學(xué)；衛(wèi)生學(xué)；

27、n微生物學(xué)；微生物學(xué)；n潔凈潔凈/無(wú)菌區(qū)域內(nèi)行為的培訓(xùn)。無(wú)菌區(qū)域內(nèi)行為的培訓(xùn)。n制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則；制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則；n控制人員到最小量，出入控制?？刂迫藛T到最小量，出入控制。2021-11-2228潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌與微生物監(jiān)控n潔凈潔凈/無(wú)菌區(qū)域消毒滅菌無(wú)菌區(qū)域消毒滅菌n消毒消毒n對(duì)付微生物的一種手段；對(duì)付微生物的一種手段；n其目的是消除其活性或者破壞微生物；其目的是消除其活性或者破壞微生物；n在地上、墻上、玻璃上、固定管路的外部、貯罐外部、在地上、墻上、玻璃上、固定管路的外部、貯罐外部、盥洗盆、人員的手表面噴灑消毒劑；盥洗盆、人員的手表面噴灑消毒劑；n

28、注意：消毒可以使孢子、微生物產(chǎn)生耐受性；注意：消毒可以使孢子、微生物產(chǎn)生耐受性；n滅菌：滅菌：n以完全殺滅微生物（包括芽孢和頑固的有機(jī)體）為目以完全殺滅微生物（包括芽孢和頑固的有機(jī)體）為目的；的；n消滅一切有機(jī)體以及完全鏟除其恢復(fù)活性能力的手段。消滅一切有機(jī)體以及完全鏟除其恢復(fù)活性能力的手段。2021-11-2229潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n消毒劑定義消毒劑定義n能消除以細(xì)胞繁殖形態(tài)出現(xiàn)微生物污染的化學(xué)物質(zhì)。能消除以細(xì)胞繁殖形態(tài)出現(xiàn)微生物污染的化學(xué)物質(zhì)。n理想的消毒劑理想的消毒劑n抗菌譜廣；抗菌譜廣；n低毒或無(wú)毒；低毒或無(wú)毒；n無(wú)腐蝕性，無(wú)污染；無(wú)腐蝕性，無(wú)污染；n有洗滌作用；有洗滌作用；n穩(wěn)

29、定性好；穩(wěn)定性好；n作用迅速；作用迅速；n作用持久；作用持久；n價(jià)格低廉；價(jià)格低廉；2021-11-2230潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n消毒劑驗(yàn)證消毒劑驗(yàn)證n通過(guò)特定的微生物與某消毒劑在規(guī)定的通過(guò)特定的微生物與某消毒劑在規(guī)定的使用濃度下，接觸規(guī)定的時(shí)間后，對(duì)微使用濃度下，接觸規(guī)定的時(shí)間后，對(duì)微生物進(jìn)行培養(yǎng)、計(jì)數(shù)，考察消毒劑的消生物進(jìn)行培養(yǎng)、計(jì)數(shù)，考察消毒劑的消毒毒/殺菌效果。殺菌效果。2021-11-2231潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n消毒劑的使用消毒劑的使用n無(wú)菌區(qū)域使用的消毒劑須通過(guò)無(wú)菌區(qū)域使用的消毒劑須通過(guò)0.22微米的無(wú)菌過(guò)濾；微米的無(wú)菌過(guò)濾；n為克服耐藥性，應(yīng)輪流使用不同種類的消毒劑；為

30、克服耐藥性，應(yīng)輪流使用不同種類的消毒劑；n使用消毒劑消毒后，只能用消毒或滅菌的清潔工具；使用消毒劑消毒后，只能用消毒或滅菌的清潔工具；n使用消毒劑的人員要接受相關(guān)的培訓(xùn)；使用消毒劑的人員要接受相關(guān)的培訓(xùn)；n消毒劑應(yīng)有專門的進(jìn)入各生產(chǎn)區(qū)域的途徑；消毒劑應(yīng)有專門的進(jìn)入各生產(chǎn)區(qū)域的途徑；n異常情況的處理方案；異常情況的處理方案；n帶菌實(shí)驗(yàn)器具和耗材要滅菌處理。帶菌實(shí)驗(yàn)器具和耗材要滅菌處理。2021-11-2232潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n影響消毒劑使用的因素n菌種；n培養(yǎng)基組分；n接觸時(shí)間；n中和劑的種類；n表面張力；n樣品量；n測(cè)試/驗(yàn)證方法；n接種；n培養(yǎng)時(shí)間/溫度；npH值；n滲透壓；n回收率

31、；n培養(yǎng)基性質(zhì)。2021-11-2233潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌與微生物監(jiān)控n潔凈室常用消毒劑潔凈室常用消毒劑n醇類：醇類消毒劑使微生物的蛋白質(zhì)變性，在沒(méi)有水的情形下，醇類：醇類消毒劑使微生物的蛋白質(zhì)變性，在沒(méi)有水的情形下，蛋白質(zhì)不易被變性，在乙醇中加入一些水會(huì)使殺菌效力更佳。蛋白質(zhì)不易被變性，在乙醇中加入一些水會(huì)使殺菌效力更佳。n酚類化合物：廣譜抑菌，對(duì)革蘭氏陽(yáng)笥細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌酚類化合物：廣譜抑菌，對(duì)革蘭氏陽(yáng)笥細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌以及真菌均有殺傷作用。酚類消毒劑適宜用水溶液或含乙醇的以及真菌均有殺傷作用。酚類消毒劑適宜用水溶液或含乙醇的水溶液配制。有效濃度為水溶液配制。有效濃度為400

32、ppm到到1300ppm之間。之間。n季銨鹽類化合物：季銨鹽類化合物在酸性或堿性環(huán)境均能殺死季銨鹽類化合物：季銨鹽類化合物在酸性或堿性環(huán)境均能殺死細(xì)菌或真菌，在堿性環(huán)境中的殺菌效力稍強(qiáng)一些。如新潔爾滅細(xì)菌或真菌，在堿性環(huán)境中的殺菌效力稍強(qiáng)一些。如新潔爾滅溶液（溶液（0.05%-0.1%的苯扎溴銨溶液）。的苯扎溴銨溶液）。n液體滅菌劑和殺孢子劑：次氯酸鈉、二氧化氯、過(guò)氧化氫、戊液體滅菌劑和殺孢子劑：次氯酸鈉、二氧化氯、過(guò)氧化氫、戊二醛、甲醛和過(guò)氧乙酸等；二醛、甲醛和過(guò)氧乙酸等；n消毒劑定期交替使用不同消毒劑是為了防止環(huán)境中微生物對(duì)同消毒劑定期交替使用不同消毒劑是為了防止環(huán)境中微生物對(duì)同一種消毒劑

33、產(chǎn)生抗性影響實(shí)際的消毒效果。一種消毒劑產(chǎn)生抗性影響實(shí)際的消毒效果。2021-11-2234潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n無(wú)菌無(wú)菌生產(chǎn)場(chǎng)地常用化學(xué)熏蒸對(duì)區(qū)域進(jìn)行滅菌，亦稱大消毒；生產(chǎn)場(chǎng)地常用化學(xué)熏蒸對(duì)區(qū)域進(jìn)行滅菌，亦稱大消毒；n滅菌介質(zhì)滅菌介質(zhì)n甲醛氣體甲醛氣體/戊二醛；戊二醛；n石碳酸與乳酸混合氣體（石碳酸與乳酸混合氣體（1：1）n氣化雙氧水；氣化雙氧水；n臭氧、紫外線；臭氧、紫外線；n滅菌方法對(duì)室內(nèi)換氣速度的影響滅菌方法對(duì)室內(nèi)換氣速度的影響n氣體熏蒸的廢氣排除速度與熏蒸方法有關(guān)；氣體熏蒸的廢氣排除速度與熏蒸方法有關(guān)；n氣體熏蒸的廢氣排除與中和處理與否有關(guān)；氣體熏蒸的廢氣排除與中和處理與否有關(guān)；n

34、與與HVAC系統(tǒng)中的排風(fēng)與新風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)有關(guān)，通常希望新風(fēng)在排廢氣時(shí)系統(tǒng)中的排風(fēng)與新風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)有關(guān)，通常希望新風(fēng)在排廢氣時(shí)的進(jìn)風(fēng)量與回風(fēng)量相等。的進(jìn)風(fēng)量與回風(fēng)量相等。n與自動(dòng)控制水平有關(guān)。與自動(dòng)控制水平有關(guān)。n通過(guò)化學(xué)氣體殘留測(cè)試確認(rèn)系統(tǒng)是否滿足工藝要求的滅菌周期。通過(guò)化學(xué)氣體殘留測(cè)試確認(rèn)系統(tǒng)是否滿足工藝要求的滅菌周期。甲醛消毒與排氣至人員可以進(jìn)入周期為甲醛消毒與排氣至人員可以進(jìn)入周期為24小時(shí)。小時(shí)。2021-11-2235潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n氣體滅菌的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)氣體滅菌的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)n方法：方法：n每個(gè)試驗(yàn)位置的配養(yǎng)皿內(nèi)有含每個(gè)試驗(yàn)位置的配養(yǎng)皿內(nèi)有含107個(gè)枯草桿菌的試紙個(gè)枯草桿菌的

35、試紙2張；張；n設(shè)定滅菌程序熏蒸后取一張?jiān)嚰堊骶鷻z（普通肉湯配養(yǎng)基設(shè)定滅菌程序熏蒸后取一張?jiān)嚰堊骶鷻z（普通肉湯配養(yǎng)基37 ，72小時(shí)），如果無(wú)菌則試驗(yàn)完成，但屬實(shí)驗(yàn)不成功。須減少藥小時(shí)），如果無(wú)菌則試驗(yàn)完成，但屬實(shí)驗(yàn)不成功。須減少藥量重新熏蒸直至為陽(yáng)性，即有菌有各另一張?jiān)嚰堊骱鷶?shù)試驗(yàn)；量重新熏蒸直至為陽(yáng)性，即有菌有各另一張?jiān)嚰堊骱鷶?shù)試驗(yàn)；n合格標(biāo)準(zhǔn)：合格標(biāo)準(zhǔn)：n滅菌后枯草桿菌殘留滅菌后枯草桿菌殘留104為合格（即下降為合格（即下降3個(gè)對(duì)數(shù)單個(gè)對(duì)數(shù)單位）；位）；n熏蒸無(wú)菌后室內(nèi)殘留量的測(cè)試。熏蒸無(wú)菌后室內(nèi)殘留量的測(cè)試。n應(yīng)有殘余濃度小于應(yīng)有殘余濃度小于1-2ppm。2021-11-2236潔

36、凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌甲醛或殺孢子空間滅菌效果驗(yàn)證實(shí)例甲醛或殺孢子空間滅菌效果驗(yàn)證實(shí)例 通過(guò)用生物指示劑進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，消毒劑滅菌通過(guò)用生物指示劑進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，消毒劑滅菌前后表面微生物檢測(cè)，來(lái)檢查其的滅菌效果；前后表面微生物檢測(cè)，來(lái)檢查其的滅菌效果； 接受標(biāo)準(zhǔn)：接受標(biāo)準(zhǔn)： 生產(chǎn)指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)：含菌量為生產(chǎn)指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)：含菌量為105 -106和和103的菌條的菌條消毒后，無(wú)菌條件下放入配套增菌液中于消毒后，無(wú)菌條件下放入配套增菌液中于37培養(yǎng)培養(yǎng)72小時(shí)，陽(yáng)小時(shí)，陽(yáng)性對(duì)照為加入未消毒菌條的增菌液，陰性對(duì)照為未加指未劑的性對(duì)照為加入未消毒菌條的增菌液，陰性對(duì)照為未

37、加指未劑的增菌液；增菌液；空間熏蒸消毒的方法：空間熏蒸消毒的方法： 在無(wú)菌區(qū)有一套獨(dú)立的熏蒸消毒系統(tǒng)，使消毒劑在各房間內(nèi)形在無(wú)菌區(qū)有一套獨(dú)立的熏蒸消毒系統(tǒng)，使消毒劑在各房間內(nèi)形式霧狀水氣滲透到潔凈區(qū)的每一角落，通過(guò)驗(yàn)證確定消毒的劑式霧狀水氣滲透到潔凈區(qū)的每一角落，通過(guò)驗(yàn)證確定消毒的劑量、空間的溫濕度、熏蒸時(shí)間和霧化程序。量、空間的溫濕度、熏蒸時(shí)間和霧化程序。2021-11-2237潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅菌n消毒劑用量：消毒劑用量：n37-40%甲醛：甲醛：12-15ml/m m3 3 ，中和用中和用25-28%氨水（氨水（ 12-15ml/m m3 3 ）；）；n殺殺孢子劑為孢子劑為22%的過(guò)

38、氧化氫及的過(guò)氧化氫及4.5%的過(guò)氧乙酸，的過(guò)氧乙酸，60ml/m m3 3 ，5%的稀釋液（也可根據(jù)潔凈廠房設(shè)施及地的稀釋液（也可根據(jù)潔凈廠房設(shè)施及地面抗氧化的能力適當(dāng)提高濃度）；面抗氧化的能力適當(dāng)提高濃度）；n空間熏蒸消毒的條件：空間熏蒸消毒的條件：n調(diào)整萬(wàn)級(jí)無(wú)菌區(qū)域空調(diào)為消毒狀態(tài)；甲醛：設(shè)定無(wú)菌調(diào)整萬(wàn)級(jí)無(wú)菌區(qū)域空調(diào)為消毒狀態(tài)；甲醛：設(shè)定無(wú)菌區(qū)域溫度為區(qū)域溫度為35-40 ，濕度為，濕度為65-75%；熏蒸；熏蒸4小時(shí)；小時(shí)；殺孢子劑：設(shè)定無(wú)菌區(qū)域溫度為殺孢子劑：設(shè)定無(wú)菌區(qū)域溫度為20-25 ，濕度為，濕度為40-50%，熏蒸，熏蒸2小時(shí)。小時(shí)。2021-11-2238潔凈/無(wú)菌環(huán)境的消毒滅

39、菌n測(cè)試方法測(cè)試方法 n生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：確定生物指示劑的擺放位置，生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：確定生物指示劑的擺放位置，放在生產(chǎn)重點(diǎn)區(qū)域，及污染高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，避免回風(fēng)口。放在生產(chǎn)重點(diǎn)區(qū)域，及污染高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，避免回風(fēng)口。消毒前將生物指示劑放入潔凈區(qū)的各個(gè)測(cè)試點(diǎn)，使菌消毒前將生物指示劑放入潔凈區(qū)的各個(gè)測(cè)試點(diǎn)，使菌條暴露在空氣下，消毒結(jié)束后待潔凈區(qū)無(wú)刺激性氣味條暴露在空氣下，消毒結(jié)束后待潔凈區(qū)無(wú)刺激性氣味后進(jìn)入潔凈區(qū)收回菌條，無(wú)菌條件下依次將菌條放入后進(jìn)入潔凈區(qū)收回菌條，無(wú)菌條件下依次將菌條放入配套增菌液中，在配套增菌液中，在37培養(yǎng)培養(yǎng)24小時(shí)、小時(shí)、48小時(shí)、小時(shí)、72小時(shí)，小時(shí)，記錄結(jié)果。同時(shí)做陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照；記錄結(jié)果。同時(shí)做陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照；n表面微生物測(cè)試：檢測(cè)人員分別在消毒前后進(jìn)入潔凈表面微生物測(cè)試：檢測(cè)人員分別在消毒前后進(jìn)入潔凈區(qū)，對(duì)地面、墻面、窗臺(tái)設(shè)備等進(jìn)行