單基因疾病的遺傳講義

1、第第 五五 章章單基因疾病的遺傳單基因疾病的遺傳Monogenic InheritanceMonogenic Inheritance孟德爾分析的關鍵性名詞概念：孟德爾分析的關鍵性名詞概念：n基因基因n1、基因（、基因（gene) 2、基因座（、基因座（locus）n3、等位基因、等位基因 (alleles） n4、顯性基因、顯性基因(dominant gene ）n5、隱性基因（、隱性基因（recessive gene）n6、基因型（、基因型（genotype）n7、表型（、表型（phenotype） 8、純合體、純合體（homozygote）n9、雜合體（、雜合體（heterozygote）

2、單基因遺傳病單基因遺傳病 某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。單基因遺傳病概念單基因遺傳病概念系譜與系譜分析法系譜與系譜分析法 系譜系譜 是從先證者入手，追溯調查其所有家族是從先證者入手，追溯調查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。系譜與系譜分析法系譜與系譜分析法 先證者（先證者（prob

3、andproband） 是某個家族中第一個被醫(yī)是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。或具有某種性狀的成員。 系系譜譜與與系系譜譜分分析析法法單基因遺傳病分類單基因遺傳病分類 常染色體遺傳常染色體遺傳 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 X X伴性遺傳伴性遺傳 X X伴性顯性遺傳伴性顯性遺傳 X X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 Y Y連鎖遺傳連鎖遺傳單基因遺傳病單基因遺傳病常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳典型系譜常染色體顯性遺傳典型系譜常染色體完全顯性遺

4、傳的特征常染色體完全顯性遺傳的特征由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關，即遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等男女患病的機會均等患者的雙親中必有一個為患者患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜，但絕大多數(shù)為雜合子，合子，患者的同胞中約有患者的同胞中約有1/21/2的可能性也為患者的可能性也為患者；系譜中可見本病的連續(xù)傳遞系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；可以看到患者；雙親無病時，子女一般不會患病雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的（除非發(fā)生新的基因突變）?；蛲蛔儯３Ｈ旧w顯性遺傳

5、病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 成骨不全成骨不全常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥n常于常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質神經(jīng)節(jié)歲發(fā)病，患者有大腦基底質神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域葉，該區(qū)域 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質）（抑制性遞質）含量降低含量降低60%神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興

6、奮狀態(tài)臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。n解釋學說：三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)解釋學說：三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)定定Huntington舞蹈癥舞蹈癥短指癥短指癥常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 短指癥系譜短指癥系譜軟骨發(fā)育不全癥軟骨發(fā)育不全癥常染色體隱性遺傳典型系譜常染色體隱性遺傳典型系譜常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 常染色體完全隱性遺傳的特征常染色體完全隱性遺傳的特征由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關，由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關，男女發(fā)病機會相等男女發(fā)病機會相等；系譜中患者

7、的分布往往是系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通常看不到連續(xù)傳遞散發(fā)的，通常看不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；患者的患者的雙親雙親表型往往正常，但表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者都是致病基因的攜帶者，此時此時出生患兒的可能性約占出生患兒的可能性約占1/41/4，患兒的正常同胞中有，患兒的正常同胞中有2/32/3的可能性為攜帶者的可能性為攜帶者；近親婚配時，子女近親婚配時，子女中隱性遺傳病的中隱性遺傳病的發(fā)病率發(fā)病率要比非近親婚要比非近親婚配者配者高高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有得多。這是由于他們來自共同的祖先

8、，往往具有某種共同的基因。某種共同的基因。常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 常染色體隱性遺傳病雜合子患者常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解與正常人婚配圖解常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 嬰兒黑朦性癡呆嬰兒黑朦性癡呆常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 1為什么小家庭中為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高病的同胞發(fā)病比例偏高(1/4）？）？n一對夫婦（都是攜帶者一對夫婦（都是攜帶者AaAa）只生一個孩子只生一個孩子 子女子女100%100%正正常或?；?00%100%發(fā)病。發(fā)病。n* * 一對夫婦（都是攜帶者一對夫婦（都是攜帶者AaAa）

9、共生兩個孩子共生兩個孩子分析兩個孩分析兩個孩子都無病概率為子都無病概率為3/4 3/4 3/43/4=9/16； *兩個孩子中一個患病的概率為（兩個孩子中一個患病的概率為（1/4 3/4）+（3/4 1/4）=6/16；兩個孩子都患病為；兩個孩子都患病為1/4 1/4=1/16， *共生兩個孩子的家庭中，子女患病的比例是共生兩個孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于，接近于1/2。在計算。在計算AR病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正。病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正。n常用方法是常用方法是Weinberg先征者法，校正公式為：先征者法，校正公式為： C=a(r-1)/a(s-1)常染色體

10、隱性遺傳病分析時應注意的問題常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題2、近親婚配情況下，子女中、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風險增高？發(fā)病風險增高？n近親婚配近親婚配：指：指3-4代內有共同祖先的個體之間的代內有共同祖先的個體之間的婚配婚配n親緣系數(shù)親緣系數(shù)：指兩個血緣親屬攜帶相同等位基因：指兩個血緣親屬攜帶相同等位基因的概率，用通式表示：的概率，用通式表示：r=（1/2）n n一級親屬一級親屬：1/2 親子、同胞親子、同胞n二級親屬二級親屬：1/4 祖孫、外祖孫、叔伯姑祖孫、外祖孫、叔伯姑-侄、舅侄、舅姨姨-外甥外甥n三級親屬三級親屬：1/8 堂表兄妹堂表兄妹常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問

11、題常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題n致病基因（致病基因（a）頻率為）頻率為0.01即即q=0.01n攜帶者（攜帶者（Aa）頻率）頻率2pq=0.02=1/50n隨機婚配：隨機婚配： 1/50 1/50 1/4=1/10000n攜帶者隨機婚配：攜帶者隨機婚配： 1 1/50 1/4=1/200n攜帶者表親婚配：攜帶者表親婚配： 1 1/8 1/4=1/32 n隨機個體表親婚配：隨機個體表親婚配： 1/50 1/8 1/4=1/1600 n對比之下，表親婚配比隨機婚配所生對比之下，表親婚配比隨機婚配所生AR病患兒的風險要病患兒的風險要高高6.25倍倍近親婚配中近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算病發(fā)

12、病風險的計算計算如圖計算如圖1 2結婚所生子女的發(fā)病風險？結婚所生子女的發(fā)病風險？ （1/3 1/3 1/4=1/36）計算計算2 3結婚所生子女的發(fā)病風險？結婚所生子女的發(fā)病風險？n（2/3 1/4 1/4=1/24）近親婚配中近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算病發(fā)病風險的計算計算計算3 4結婚所生子女的發(fā)病風險？結婚所生子女的發(fā)病風險？ （1/21/8 1/4=1/64）近親婚配中近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算病發(fā)病風險的計算計算計算1 2結婚所生子女的發(fā)病風險？結婚所生子女的發(fā)病風險？（1/4 1/41/4=1/64）近親婚配中近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算病發(fā)病風險的計算X連鎖顯性遺傳病的

13、遺傳連鎖顯性遺傳病的遺傳 X連鎖顯性遺傳病典型系譜連鎖顯性遺傳病典型系譜X X連鎖顯性遺傳特點連鎖顯性遺傳特點人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常女性患者（雜合子）的子女中各有女性患者（雜合子）的子女中各有5050的可能的可能性是該病的患者；性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。體顯性遺傳一致。 X連鎖顯性遺傳病的遺

14、傳連鎖顯性遺傳病的遺傳 X X連鎖顯性遺傳病婚配圖解連鎖顯性遺傳病婚配圖解X連鎖顯性遺傳病的遺傳連鎖顯性遺傳病的遺傳 色素失調色素失調X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病X連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳X X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜X X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點連鎖隱性遺傳病的遺傳特點人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；只有男性患者；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)

15、病；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有也有1/21/2的可能性為攜帶者；的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。親一定是攜帶者。 X連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳X X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解X連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳血友病血友病X連鎖隱性

16、遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳魚鱗病魚鱗病X連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳Y Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜連鎖遺傳病的遺傳典型系譜 Y連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳Y Y連鎖遺傳病的遺傳特點連鎖遺傳病的遺傳特點 具有具有Y Y連鎖基因者均為男性，這些基因將隨連鎖基因者均為男性，這些基因將隨Y Y染染色體進行傳遞，父轉子、子傳孫，因此稱為全色體進行傳遞，父轉子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。男性遺傳。 Y連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳外耳道多毛外耳道多毛 Y連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳影響單基因遺傳病分析的因素影響單基因遺傳病分析的因素 n表現(xiàn)度表現(xiàn)度n外

17、顯率外顯率n擬表型擬表型n基因的多效性基因的多效性n遺傳異質性遺傳異質性n遺傳早現(xiàn)遺傳早現(xiàn)n從性遺傳從性遺傳n限性遺傳限性遺傳遺傳印記遺傳印記延遲顯性延遲顯性 X染色體失活染色體失活不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳共顯性遺傳同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變突變不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳n不完全顯性或半顯性不完全顯性或半顯性雜合子（雜合子（Aa）患者在表）患者在表型上介于純合子（型上介于純合子（AA）患者與純合子（）患者與純合子（aa）正常人之間。正常人之間。n例如：軟骨發(fā)育不全（例如：軟骨發(fā)育不全（圖圖4-4）、鐮刀形細胞）、鐮刀形細胞貧

18、血、家族性高膽固醇血癥（貧血、家族性高膽固醇血癥（FH）或）或a型高型高脂血癥（脂血癥（圖圖4-5）共顯性遺傳共顯性遺傳n概念：雜合子（概念：雜合子（Aa）可以分別表達其基因）可以分別表達其基因產(chǎn)物，形成相應表型，沒有顯隱性關系。產(chǎn)物，形成相應表型，沒有顯隱性關系。n例例1：MN血型：定位于血型：定位于4q28q31n例例2、ABO血型：血型：n復等位基因復等位基因指一對基因座位上在群體中指一對基因座位上在群體中有兩個以上的等位基因。有兩個以上的等位基因。nABO血型基因型的書寫。血型基因型的書寫。n法醫(yī)學利用雙親和子女之間法醫(yī)學利用雙親和子女之間ABO血型的遺血型的遺傳關系進行親權鑒定。傳關

19、系進行親權鑒定。不規(guī)則顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳指雜合子（指雜合子（Aa）的顯性基因）的顯性基因A由于某種原因由于某種原因而不表現(xiàn)相應的形狀，在系譜中可以出現(xiàn)而不表現(xiàn)相應的形狀，在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳；主要由于遺傳背景或修飾基因隔代遺傳；主要由于遺傳背景或修飾基因的的 作用。（作用。（圖圖4-9 多指系譜）多指系譜）外顯率外顯率n外顯率：指在一個群體中有致病基因的個體中，外顯率：指在一個群體中有致病基因的個體中，表現(xiàn)出相應病理表型人數(shù)的百分率。表現(xiàn)出相應病理表型人數(shù)的百分率。n1）完全外顯：外顯率）完全外顯：外顯率100%n2）不完全外顯：外顯率較高）不完全外顯：外顯率較高7080%，外顯，外顯

20、率低率低2030%。表現(xiàn)度表現(xiàn)度n表現(xiàn)度指一種致病基因的表達程度（輕度、中表現(xiàn)度指一種致病基因的表達程度（輕度、中度和重度）。度和重度）。n例例1：Marfan綜合征（馬凡綜合征）（綜合征（馬凡綜合征）（圖圖4-10）n患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)?；颊咧饕芾燮鞴贋楣趋?、眼和心血管系統(tǒng)。n病變機制是原纖蛋白異常。病變機制是原纖蛋白異常。n例例2：成骨不全癥：成骨不全癥型（型（圖圖4-11）n臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。n分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）成骨發(fā)育不全癥成骨發(fā)育不全癥延遲顯性延遲

21、顯性n雜合子（雜合子（Aa）早年時致病基因并不表達，到達一定）早年時致病基因并不表達，到達一定年齡以后才表達發(fā)病。年齡以后才表達發(fā)病。n例例1：Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥（舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥（圖圖4-12）n常于常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質神經(jīng)節(jié)變性，歲發(fā)病，患者有大腦基底質神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質）含量降低）（抑制性遞質）含量降低60%神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)臨床上表現(xiàn)臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。為舞蹈樣運動等過

22、度興奮癥狀。n解釋學說：三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)定解釋學說：三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)定基因的多效性基因的多效性n一個基因可以決定或影響多個性狀。一個基因可以決定或影響多個性狀。n原因：原因： 初級效應：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了初級效應：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能。不同組織和器官的代謝功能。 次級效應：在基因初級效應的基礎上通過連鎖次級效應：在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列效應。反應引起的一系列效應。遺傳異質性遺傳異質性n一種性狀可以由多個不同的基因控制一種性狀可以由多個不同的基因控制n是指幾種不同的基因分別作用于同一器官的發(fā)是指幾種不同的