第九章免疫遺傳學

1、第十章免疫遺傳學免疫遺傳學研究的內(nèi)容w 免疫遺傳學是免疫學與遺傳學相互滲透發(fā)展起來的一門邊緣學科。w 主要研究抗原、抗體及它們之間相互作用的遺傳本質(zhì)，基因重徘產(chǎn)生免疫的多樣性，免疫應答過程中的遺傳調(diào)控和抗原、抗體、抗原受體、補體等各種免疫活性物質(zhì)的基因調(diào)控以及免疫缺陷的遺傳學問題。w 免疫系統(tǒng)對“自己”與“非己”的識別。w 對“自己”成分的免疫耐受，對“非己”成分的免疫應答w 這涉及細胞間的信息傳遞、細胞內(nèi)信號傳遞和能量轉(zhuǎn)換等生命過程的基本特性，對生命活動的研究有著重要意義。第一節(jié)免疫學基本概念1、免疫的概念w immune（免疫，免疫的）是從拉丁文immunis衍生而來的，其原意是免除服役或

2、免除課稅之意。w 在相當長時期內(nèi)，免疫在微生物學和病毒學上是指免除瘟疫免疫過程免疫是指對傳染因子的再次感染有抵抗力。這是機體在初次感染后對該傳染因子產(chǎn)生了免疫應答的結(jié)果。免疫的現(xiàn)代定義w 機體針對外源物質(zhì)的一種反應，其作用是識別和排除抗原性異物，以此維持機體的生理平衡。w 這些維持機體穩(wěn)定性的反應，通常對機體是有利的；但在某些條件下也可以是有害的。w 所以，免疫的現(xiàn)代概念可以概括地指機體識別和排除抗原性異物的功能，即機體區(qū)分自身和異己（self-nonself)的功能。2、天然免疫和獲得性免疫 w 2.12.1天然免疫：天然免疫：w 通過自身天然存在的屏障結(jié)構(gòu)如皮膚、粘膜、血液和淋巴組織中的吞

3、噬細胞、自然殺傷細胞以及各種細胞因子來實現(xiàn)的一種防御機制。為種系所特有。 2.22.2獲得性免疫獲得性免疫 w 由于與外源性物質(zhì)接觸而被誘導或激活的，對不同的分子具有高度特異性，并且每一次接觸后其防御能力就進一步增強。2.3獲得性免疫的特征w 兩大特征：w （1）記憶；w （2）可增強天然免疫的防御能力，能夠直接或集中地作用在抗原進入部位而更有效地清除抗原。 2.4獲得性免疫的類型w 體液免疫：體液免疫：由血液中的抗體分子介導，能特異地識別和清除抗原，可通過血清或血漿傳遞給未免疫者。w 細胞免疫：細胞免疫：由T細胞介導，可通過細胞從已免疫者傳遞給未免疫者。 3、免疫應答的分期w 1 識別期識別

4、期w 指淋巴細胞表面特異性的抗原受體與抗原結(jié)合的過程。w 2 激活期激活期w 指識別特異性抗原后淋巴細胞的反應過程：增殖、淋巴細胞分化（由識別細胞分化為清除細胞）w 3 效應期效應期w 指淋巴細胞被抗原激活后行使清除抗原的功能，在效應期發(fā)揮作用的細胞稱為效應細胞。 二、免疫系統(tǒng)由主宰或執(zhí)行機體免疫功能的器官、組織、細胞和分子所組成的一個系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)（Immune System）。 哺乳動物能產(chǎn)生IgM,IgG,IgA;人類則可產(chǎn)生全部五類免疫球蛋白：IgM,IgG,IgA,IgD,IgE。 免免疫疫系系統(tǒng)統(tǒng)免疫器官免疫器官免疫細胞免疫細胞免疫分子免疫分子中樞免疫器官中樞免疫器官胸腺骨髓外周

5、免疫器官外周免疫器官淋巴結(jié)黏膜脾臟淋巴細胞的發(fā)生、分化、成熟的場所，并具有調(diào)控免疫應答的功能扁桃體成熟免疫細胞在這些部位執(zhí)行應答功能淋巴細胞淋巴細胞:T細胞, B細胞, NK細胞等輔佐細胞輔佐細胞:巨噬細胞,樹突狀細胞等其它細胞其它細胞:肥大細胞，有粒白細胞等膜型膜型 :BCR, TCR, MHC,CD分子等分泌分泌型型 :抗體, 補體和細胞因子等1、免疫系統(tǒng)的功能w 免疫系統(tǒng)的生理功能主要有免疫系統(tǒng)的生理功能主要有：w 免疫防御免疫防御w 免疫穩(wěn)定免疫穩(wěn)定w 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 1.1免疫防御免疫防御w 機體的免疫系統(tǒng)在正常情況下，能有效地抵御外來病原生物的侵襲，并能消除感染。w 當這種抗菌素

6、感染免疫反應強烈時，可引起超敏反應，過低時，可引起持續(xù)感染或免疫耐受。1.2免疫穩(wěn)定免疫穩(wěn)定w 機體的各種免疫細胞，能清除自身體內(nèi)的一些異常細胞，消除其對機體正常生理功能的影響，維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。w 當免疫穩(wěn)定異常時，可損傷正常組織出現(xiàn)自身免疫病。1.3免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視w 清除體內(nèi)突變的細胞。w 該功能失調(diào)時，機體可出現(xiàn)惡性腫瘤。三、中樞免疫器官w 1 1、骨髓、骨髓w 2 2、胸腺、胸腺w 3 3、腔上囊（鳥類）、腔上囊（鳥類）1、骨髓w 骨髓是各種免疫細胞的發(fā)源地。w 是B細胞、K細胞、NK細胞成熟的場所。w 抗體產(chǎn)生的主要部位。與外周淋巴器官相比，骨髓可緩、持久地大量產(chǎn)生抗體。在再

7、次免疫應答中發(fā)揮重要作用。骨髓干細胞 骨髓干細胞可分化為淋巴干細胞和髓樣干細胞，前者發(fā)育成淋巴細胞；后者分化形成紅細胞、粒細胞、單核/巨噬細胞系和巨核細胞系 。 2、胸腺w T細胞分化和成熟的場所。w 生成胸腺激素胸腺素、胸腺生成素、淋巴細胞刺激因子等。w 形成對自身抗原耐受性維持自身穩(wěn)定Thymus3、腔上囊w 是位于禽類尾椎泄殖腔上方的一個囊狀淋巴組織，也稱法氏囊。w B細胞在腔上囊中分化成熟，切除會造成抗體缺陷。四、外周免疫器官w 1、淋巴結(jié)及淋巴小結(jié)w 2、脾臟1、淋巴結(jié)及淋巴小結(jié)w 人體全身約有500-600個淋巴結(jié)（lymph node），主要位于非粘膜部位。w 淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴細胞

8、75%為T淋巴細胞，25%為B淋巴細胞。淋巴小結(jié)w 淋巴小結(jié)多在粘膜部位。w 在未受抗原激刺前為初級淋巴濾泡，刺激后為次級淋巴濾泡。濾泡內(nèi)主要為B細胞及其母細胞，還有巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞等。淋巴管和淋巴結(jié)2、脾臟w 為人體最大淋巴器官。w 分為白髓和紅髓。白髓、紅髓交界處為移行區(qū)，是淋巴細胞和抗原物質(zhì)進出的通道。w 脾臟中B細胞占60%，T細胞約占40%。脾臟的功能w （1）是全身血液的過濾器；w （2）是各種免疫細胞居住、增殖并進行免疫應答及產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)的重要基地；w （3）是合成吞噬細胞增強激素的主要場所。 五免疫細胞w 1造血干細胞w 2淋巴細胞系w T細胞B細胞、NK細胞、

9、LAK細胞、TIL細胞w 3單核吞噬細胞系統(tǒng)w 4其他抗原呈遞細胞1造血干細胞w 在人和動物周圍血中，存在形態(tài)不同、功能各異的多種血細胞，有紅細胞、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及血小板。w 各種血細胞都起源于共同的祖先細胞，即造血干細胞。（1）造血干細胞的概念w 造血干細胞（hemopoietic stem cell, HSC）w 是存在于造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在于造血組織及血液中，成人骨髓是干細胞的主要來源。w 在造血組織中所占比例甚少，約為有核細胞的1/105。（2）造血干細胞形態(tài)w 是一種嗜堿性獨核細胞，大小約為8m，呈圓形，胞核為圓形或腎形，胞核較大，具有

10、2個核仁，染色質(zhì)細而分散，胞漿呈淺藍色，不帶顆粒。w 在形態(tài)上與小淋巴細胞極其相似，但淋巴細胞體積較小，染色質(zhì)濃染，核仁不明顯且有細胞器。因此很難用形態(tài)學識別干細胞，并與其它獨核細胞相區(qū)別。圖：造血干細胞形態(tài)（3）造血干細胞分化w 可包括三級分化水平：w 多能干細胞（pleuripotent stem cell）w 定向干細胞（committed stem cell）w 成熟的子代細胞圖：干細胞分化2淋巴細胞系（1）T細胞This T cell (blue), one of the immune systems principal means of defense, identifies th

11、e molecular signature of a dendritic cell (green) at a contact point called the immunological synapse. If the immunological synapse signals the presence of a foe, the T cell will attack.T細胞的發(fā)育w 來源于骨髓的淋巴樣干細胞，是由一群功能不同的異質(zhì)性淋巴細胞組成。w 由于它成熟故稱為T細胞。w 成熟T細胞由胸腺遷出，移居于周圍淋巴組織中淋巴節(jié)的副皮質(zhì)區(qū)和脾白髓小動脈周圍，并可經(jīng)血液組織淋巴血液再循環(huán)周游全身以

12、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和細胞免疫功能。T Cellw 不同功能成熟的T細胞均屬小淋巴細胞，在形態(tài)學上不能區(qū)分，但可借其細胞膜表面分子不同加以鑒別。 圖： T Cell Developmentw 由于這些分子在T細胞表面相當穩(wěn)定，故可視為T細胞的表面標志，可以用以分離鑒定不同功能的T細胞。圖： T細胞主要表面分子 （2）B細胞Scanning electron micrograph of a B cell isolated with the B Cell Isolation Kit.(Courtesy of Prof. Groscurth, Zrich, Switzerland.) 圖：B細胞 B細胞的發(fā)

13、育w B細胞首先證明是在鳥類淋巴樣器官法氏囊內(nèi)發(fā)育成熟的，故稱之為B細胞。w 哺乳類動物的B細胞在胚胎早期是在胚肝，晚期至出生后則在骨髓內(nèi)分化成熟。w 成熟B細胞可定居于周圍淋巴組織，如淋巴結(jié)的皮質(zhì)區(qū)和脾的紅髓及白髓的淋巴小結(jié)內(nèi)。圖： B Cell Development圖：B細胞膜主要表面分子w B細胞是體內(nèi)唯一能產(chǎn)生抗體的細胞。體內(nèi)含有識別抗原特異性不同的抗體分子，其多樣性是來自千百萬種不同的B細胞克隆。w 每一B細胞克隆的特性是由其遺傳性決定的，可產(chǎn)生一種能與相應抗原特異結(jié)合的免疫球蛋白分子。w 外周血中，B細胞約占淋巴細胞總數(shù)的1015。（3）自然殺傷細胞（）自然殺傷細胞（NK細胞）細

14、胞）w NK細胞來源于骨髓，主要存在于血液和淋巴樣組織，特別是存在于脾中，由于其胞漿中含有顆粒故亦稱為大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocyte，LGL）。 NK細胞NK細胞的功能w 從系統(tǒng)發(fā)生看，NK細胞被認為是原始殺傷T細胞，但它沒有抗原識別受體，能殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞，所以是非特異殺傷作用，但無MHC分子的限制性，故名自然殺傷細胞。 w NK細胞可以殺傷某些病毒感染細胞，但對正常未感染細胞無殺傷作用。w NK細胞可殺傷某些腫瘤細胞株，特別是對造血細胞來源的腫瘤細胞更為敏感，但不是對所有腫瘤細胞均有作用。 （4）淋巴因子活化的殺傷細胞（lymphokine a

15、ctivated killer cells, LAK） 人或小鼠淋巴細胞白介素-2（IL-2） 活化增殖 LAK 在體外能殺傷自體和異體新鮮腫瘤細胞，但對自體和異體外周血淋巴細胞無殺傷作用 殺傷性T細胞（5）腫瘤浸潤淋巴細胞 （tumor infiltrating lymphocyte, TIL）人和動物腫瘤組織中分離出的淋巴細胞 白介素-2（IL-2） 活化增殖 TIL殺傷瘤細胞的作用更強，且具有特異性。腫瘤浸潤淋巴細胞六、抗原w 抗原是指能與相應克隆的淋巴細胞上獨特的抗原受體特異性結(jié)合，誘導（活化或抑制）淋巴細胞產(chǎn)生免疫應答的物質(zhì)。（一）與抗原相關(guān)的概念w 1、免疫原性w 2、免疫反應性w

16、 3、半抗原1、免疫原性（immunogenicity） w 指引起免疫應答的性能，包括誘導產(chǎn)生抗體及效應T淋巴細胞。w 一種抗原的免疫原性是由其化學性質(zhì)和宿主因素決定的。具有免疫原性的物質(zhì)稱為免疫原（immunogen）。 免疫應答2 免疫反應性（immuno reactivity）w 與免疫應答產(chǎn)物相互作用起反應的性能。w 它只涉及抗原分子與抗體分子或T細胞抗原受體分子（TCR）間的相互作用，即分子與分子的相互作用。 w 只是抗原分子表面的有限部位能與抗體分子結(jié)合，稱此部位為抗原決定簇（antigen determinant）或表位（epitope）。 補體介導的溶菌反應3半抗原（hapt

17、en） w 有些小分子（分子量小于4000D）本身不能引起免疫應答，但能與已產(chǎn)生的相應抗體結(jié)合。w 這種物質(zhì)只有與載體蛋白（ carrier protein ）結(jié)合后，才能具備免疫原性。w 這種只具有免疫反應性而無免疫原性只具有免疫反應性而無免疫原性的物質(zhì)稱為半抗原（ hapten ）或不完全抗原（ incomplete antigen）。 半抗原與抗體結(jié)合半抗原的性質(zhì)舉例蛋白質(zhì)抗原蛋白質(zhì)抗原P機體半抗原H無免疫原性抗體P蛋白質(zhì)抗原P半抗原H抗體P、抗體H半抗原H有免疫反應性 （二）決定免疫原性的因素w 1.化學性質(zhì)及結(jié)構(gòu)復雜性w 2.分子大小w 3.分子構(gòu)象和易接近性w 4.異物性w 5.免

18、疫途徑和抗原劑量w 6.機體方面的因素（三）特異性和交叉反應w 1.抗原決定簇w 2.抗原抗體反應的特異性w 3.交叉反應 1.抗原決定簇w 是指：抗原性物質(zhì)表面決定該抗原特異性的特殊化學基團，是免疫應答和免疫反應具有特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。 抗原決定簇w 抗原決定簇是很小的，其大小相當于相應抗體的結(jié)合部位。w 它們可由5-7個氨基酸、單糖或核苷酸殘基組成，其中有些殘基在與抗體結(jié)合時，比其它殘基起更大作用，因而具有免疫優(yōu)勢（Immunodominance）。2.抗原抗體反應的特異性w 特異性（specificity）：是指物質(zhì)之間的相互吻合的針對性，是免疫應答和免疫反應中的一個重要因素。 w 免疫學鑒定、診斷和防治之所以能廣泛應用和行之有效就是基于免疫應答和免疫反應具有特異性。 抗原抗體特異結(jié)合3.交叉反應w 抗原除與其相應的抗體發(fā)生特異性反應外，還與其他抗體發(fā)生反應稱為交叉反