ACOCPTICPTIILFABP等脂代謝中關(guān)鍵酶的研究進(jìn)展學(xué)習(xí)課程

1、此次讀書報(bào)告整體思路：此次讀書報(bào)告整體思路：脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝脂肪代謝脂肪代謝其他物質(zhì)代謝脂肪代謝脂肪代謝合成代謝分解代謝分解代謝脂肪酸分解代謝脂肪酸分解代謝 -氧化過(guò)程氧化過(guò)程三種酶的作用機(jī)三種酶的作用機(jī)理理ACO（脂酰輔酶（脂酰輔酶A氧化酶）氧化酶）CPT1（肉堿酯酰輔酶（肉堿酯酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶1）CPT2（肉堿酯酰輔酶（肉堿酯酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶2）一種結(jié)合蛋白作一種結(jié)合蛋白作用機(jī)理用機(jī)理肝型脂肪酸結(jié)合肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（蛋白（L-FABP)第1頁(yè)/共22頁(yè)第一頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。脂質(zhì)代謝：脂質(zhì)代謝：第2頁(yè)/共22頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。脂肪酸代謝脂肪酸代

2、謝第3頁(yè)/共22頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。 氧化過(guò)程示意圖氧化過(guò)程示意圖第4頁(yè)/共22頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。脂酰脂酰CoA進(jìn)入線粒體后，胞液中活化的脂酰進(jìn)入線粒體后，胞液中活化的脂酰CoA不能直不能直接透過(guò)線粒體內(nèi)膜，必須與肉堿結(jié)合成脂酰肉堿才能接透過(guò)線粒體內(nèi)膜，必須與肉堿結(jié)合成脂酰肉堿才能進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)。進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)。RCO-SCoACoA-SHCPT-I(CH3)3N+CH2CH CH2COOHOH肉堿肉堿(CH3)3N+CH2CH CH2COOHRCO-O 脂酰肉堿脂酰肉堿反應(yīng)由肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)由肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶( (CPT- ICPT- I和和CP

3、T-llCPT-ll) )催化：催化：第5頁(yè)/共22頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。脂代謝過(guò)程中的酶及作用位置脂代謝過(guò)程中的酶及作用位置第6頁(yè)/共22頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。 氧化場(chǎng)所及關(guān)鍵酶氧化場(chǎng)所及關(guān)鍵酶第7頁(yè)/共22頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。（一）（一）ACOACO（脂酰輔酶（脂酰輔酶A氧化酶）為氧化酶）為脂肪酸脂肪酸-氧化起始酶氧化起始酶，作用于，作用于脂肪酸脂肪酸-氧化起始時(shí)的在過(guò)氧化體增殖物激活型受體氧化起始時(shí)的在過(guò)氧化體增殖物激活型受體中的第一步中的第一步氧化反應(yīng)，脂酰輔酶氧化反應(yīng)，脂酰輔酶A氧化酶可促進(jìn)脂肪酸在過(guò)氧化小體中氧化酶可促進(jìn)脂肪酸

4、在過(guò)氧化小體中（PPAR ）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。第8頁(yè)/共22頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。ACO參與氧化過(guò)程參與氧化過(guò)程ACOACO是脂肪酸在過(guò)氧化體中進(jìn)行氧化的第一步，也是限速步驟。?；o酶是脂肪酸在過(guò)氧化體中進(jìn)行氧化的第一步，也是限速步驟。?；o酶A A氧化酶基因是過(guò)氧化體氧化增殖的標(biāo)志。氧化酶基因是過(guò)氧化體氧化增殖的標(biāo)志。第9頁(yè)/共22頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。（二） CPT1/CPT2脂酰脂酰 CoA 向線粒體基質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)是向線粒體基質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)是-氧化的限速環(huán)節(jié)氧化的限速環(huán)節(jié) ,其中起關(guān)鍵作其中起關(guān)鍵作用的是肉

5、堿脂酰轉(zhuǎn)移酶用的是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶 。 氧化的限速環(huán)節(jié)氧化的限速環(huán)節(jié)第10頁(yè)/共22頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。脂肪酸的脂肪酸的-氧化，脂肪酸必須先在胞液中活化為脂酰輔酶氧化，脂肪酸必須先在胞液中活化為脂酰輔酶A,然后才能進(jìn)入線粒體內(nèi)進(jìn)然后才能進(jìn)入線粒體內(nèi)進(jìn)行行-氧化。氧化。脂肪酸脂肪酸進(jìn)入線粒進(jìn)入線粒體體胞液胞液脂酰輔脂酰輔酶酶A活化活化第11頁(yè)/共22頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。肉堿依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)由肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶肉堿依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)由肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶CPT1、肉堿、肉堿-乙酰肉堿移乙酰肉堿移位酶、肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶位酶、肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶CPT2組成組成, 定位于不同的線粒體亞

6、結(jié)構(gòu)。在能定位于不同的線粒體亞結(jié)構(gòu)。在能量代謝中起重要作用的長(zhǎng)鏈脂肪酸及其輔酶量代謝中起重要作用的長(zhǎng)鏈脂肪酸及其輔酶A只有通過(guò)該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)才只有通過(guò)該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)才能進(jìn)入線粒體基質(zhì)進(jìn)行能進(jìn)入線粒體基質(zhì)進(jìn)行-氧化。氧化。第12頁(yè)/共22頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶( CPT1)是脂肪酸氧化過(guò)程中的一種限速酶是脂肪酸氧化過(guò)程中的一種限速酶, 催化脂催化脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)進(jìn)行肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)進(jìn)行-氧化。氧化。CPT2處于線粒體內(nèi)及對(duì)處于線粒體內(nèi)及對(duì)M-CoA的不敏感都決定了它不可對(duì)的不敏感都決定了它不可對(duì)脂酰脂酰 CoA 的轉(zhuǎn)運(yùn)起調(diào)控作用的轉(zhuǎn)運(yùn)起調(diào)控作

7、用 。而且。而且CPT2比較穩(wěn)定比較穩(wěn)定, 脂肪酸脂肪酸CPT1線粒體基線粒體基質(zhì)質(zhì)限速限速第13頁(yè)/共22頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。在肉堿（在肉堿（carnitine）的協(xié)助下）的協(xié)助下酶酶 ：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶酶酶 ：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（限速酶限速酶）第14頁(yè)/共22頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。 CPT1活性的調(diào)節(jié)活性的調(diào)節(jié)在翻譯后調(diào)控水平在翻譯后調(diào)控水平, CPT-I活性可被丙二?；钚钥杀槐oA(MCoA) 別構(gòu)調(diào)節(jié)。別構(gòu)調(diào)節(jié)。脂肪酸的兩種協(xié)同作用使脂肪酸會(huì)在盡可能多的脂肪酸的兩種協(xié)同作用使脂肪酸會(huì)在盡可能多的CPT-I

8、的幫助下進(jìn)入線粒的幫助下進(jìn)入線粒體體-氧化氧化 。CPT1CoA(MCoA) CPT1活性改變活性改變負(fù)相關(guān)負(fù)相關(guān)第15頁(yè)/共22頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。其他因素對(duì)其他因素對(duì)CPT-1的影響：的影響： BHBA NEFA INS GLU促進(jìn)促進(jìn)雙重調(diào)控雙重調(diào)控抑制抑制CPT-1CPT-2抑制抑制第16頁(yè)/共22頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。（三）（三）L-FABPL-FABP 在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中大量表達(dá)，并可結(jié)合多種配體，如飽和在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中大量表達(dá)，并可結(jié)合多種配體，如飽和脂肪酸和膽固醇。脂肪酸和膽固醇。將將血漿中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯與磷脂，血漿

9、中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯與磷脂，L-FABP 結(jié)合脂肪酸結(jié)合脂肪酸并轉(zhuǎn)運(yùn)它們到線粒體及過(guò)氧化物酶體，在那里脂肪酸被并轉(zhuǎn)運(yùn)它們到線粒體及過(guò)氧化物酶體，在那里脂肪酸被 -氧化，并且參氧化，并且參與細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)。與細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)。第17頁(yè)/共22頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。 L-FABP 生理功能生理功能L-FABP 與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡的重要基因與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡的重要基因 PPAR 共同定位于小鼠肝細(xì)胞的細(xì)胞核共同定位于小鼠肝細(xì)胞的細(xì)胞核中。中。第18頁(yè)/共22頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。 L-FABP基因的表達(dá)與調(diào)控基因的表達(dá)與調(diào)控 L-FABP藥

10、物藥物( ( 如過(guò)氧化如過(guò)氧化物增殖酶體受體物增殖酶體受體激動(dòng)劑激動(dòng)劑) ) 血液脂肪酸血液脂肪酸水平水平激素激素( ( 特別是特別是類固醇激素類固醇激素) )PPAR與與PPAR 配基的長(zhǎng)鏈脂配基的長(zhǎng)鏈脂肪酸，肪酸， 在細(xì)胞內(nèi)含量在細(xì)胞內(nèi)含量累積增高時(shí)，直接激活累積增高時(shí)，直接激活PPAR，導(dǎo)致，導(dǎo)致 L-FABP基基因表達(dá)因表達(dá)促進(jìn)脂肪酸的合促進(jìn)脂肪酸的合成以及在細(xì)胞中成以及在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸合成脂肪酸合成明顯減少明顯減少（小鼠）（小鼠）相相互互調(diào)調(diào)控控L-FABP L-FABP 可激活可激活 PPAR PPAR 受體，進(jìn)而導(dǎo)致受體，進(jìn)而導(dǎo)致L-FABP L-FABP 合成增加，兩者構(gòu)成了合成增加，兩者構(gòu)成了正反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)通路表達(dá)上調(diào)表達(dá)上調(diào)表達(dá)下調(diào)表達(dá)下調(diào)第19頁(yè)/共22頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期五：九點(diǎn) 四十三分。L-FABP調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的機(jī)制調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的機(jī)制L-FABP對(duì)脂肪酸代謝的對(duì)脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)影響細(xì)胞內(nèi)影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄增加脂肪酸增加脂肪酸在膜間的擴(kuò)在膜間的擴(kuò)散散改變細(xì)胞內(nèi)與代謝相改變細(xì)胞內(nèi)與