第5版核酸代謝與蛋白質(zhì)生物合成(1)12

1、第十一章第十一章核酸代謝與蛋白質(zhì)生物合成核酸代謝與蛋白質(zhì)生物合成(1)核苷酸代謝核苷酸代謝核苷酸的消化與吸收核苷酸的消化與吸收概概 述述 食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸 (RNA及及DNA)胃酸胃酸單核苷酸單核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷酸的生物學(xué)功用核苷酸的生物學(xué)功用1.作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料 2.作為體內(nèi)能量貯存和利用的形式作為體內(nèi)能量貯存和利用的形式 ：ATP,GTP,CTP,UTP3.參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié):cAMP,cGMP4.構(gòu)成輔酶：構(gòu)成輔酶： NAD+,NADP

2、+,FAD,FMN,CoA中均含有核苷酸的成分中均含有核苷酸的成分 5.作為中間代謝物的載體，活化中間代謝物：作為中間代謝物的載體，活化中間代謝物：SAM嘌呤核苷酸的代謝嘌呤核苷酸的代謝Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝1. 1. 從頭合成途徑從頭合成途徑 de novo synthesis pathway 2. 2. 補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 salvage synthesis pathway(一一) 嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤核苷酸的從頭合成定義定義 嘌呤核苷酸的從頭合成

3、途徑是指利用磷酸核嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。途徑。 合成部位合成部位 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。進(jìn)行此合成途徑。嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2Asp甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬〨ly甲炔基甲炔基（一碳單位）（一碳單位）Gln（酰胺基）（酰胺基）過程過程1.

4、 次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在在Gln、Gly、一碳單位、一碳單位、CO2及及Asp的逐步參與的逐步參與下下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P （5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP的合成的合成次黃嘌呤核苷酸的合成途徑次黃嘌呤核苷酸的合成途徑裂解酶裂解酶腺苷酸代琥腺苷酸代琥 珀酸合成酶珀酸合成酶IMP脫氫酶脫氫酶GMP合成酶合成酶IMP天冬氨酸天冬氨酸

5、延胡索酸延胡索酸腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPXMPGMPAMP和和GMP的生成的生成谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸AMPADPATP激酶激酶激酶激酶GMPGDPGTP激酶激酶激酶激酶ADPATPADPATPADPATPADPATP嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)l 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。l IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。l AMP或或GMP的合成又需的合成又需1個(gè)個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié) 2個(gè)長反饋個(gè)長反

6、饋R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺酰胺轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶PRAIMPAMPSAMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMP GDP GTPAMP ADP ATPATPGTP2個(gè)短反饋個(gè)短反饋( (二二) ) 嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義定義 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成(或重新利用或重新利用)途徑。途徑。 參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 APRT

7、次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 HGPRT 腺苷激酶腺苷激酶 adenosine kinase合成過程合成過程(1) 利用嘌呤堿利用嘌呤堿PRPP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌嘌 呤呤嘌嘌 呤呤腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi(2) 利用嘌呤核苷利用嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶腺苷激酶ATPADP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。

8、氨基酸的消耗。 l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。萊尼綜合征萊尼綜合征Lesch-Nyhan syndrome由于由于HGPRT缺乏所致，特征為身體與精神發(fā)缺乏所致，特征為身體與精神發(fā)育遲緩、有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘行為和舞蹈育遲緩、有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘行為和舞蹈手足徐動(dòng)癥等。手足徐動(dòng)癥等。(三三) 嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADP+ + NH3NADPH + H+(四四) 脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸

9、的生成反應(yīng)在核苷二磷酸水平上進(jìn)行反應(yīng)在核苷二磷酸水平上進(jìn)行 (N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基)二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核苷二磷酸核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型還原型硫氧化還原蛋白硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型氧化型硫氧化還原蛋白硫氧化還原蛋白 SS硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶(FAD) dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP(五五) 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物似物嘌呤類

10、似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤氮雜絲氨酸氨蝶呤6-巰基鳥嘌呤氨甲蝶呤等8-氮雜鳥嘌呤等次黃嘌呤次黃嘌呤 (H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤 (6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu) 6-MP MTX 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G) 5-氨基異咪唑氨基異咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤 （H）PRPPPPi=甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 胺核苷酸胺核苷酸 PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺 核

11、苷酸核苷酸=甲酰甘氨甲酰甘氨 脒核苷酸脒核苷酸 二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH (次黃嘌呤次黃嘌呤)GX (黃嘌呤黃嘌呤)黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶IMP尿酸與痛風(fēng)癥尿酸與痛風(fēng)癥 嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物尿酸經(jīng)腎臟排泄，但尿嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物尿酸經(jīng)腎臟排泄，但尿酸溶解性較差，易形成尿酸鈉晶體酸溶解性較差，易形成尿酸鈉晶體(0.48mmol/L)，沉積，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨甚至腎臟等處，也可形成尿

12、酸的尿于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨甚至腎臟等處，也可形成尿酸的尿路結(jié)石。沉積于關(guān)節(jié)腔的尿酸鈉結(jié)晶被吞噬細(xì)胞吞噬，尿路結(jié)石。沉積于關(guān)節(jié)腔的尿酸鈉結(jié)晶被吞噬細(xì)胞吞噬，尿酸鈉通過氫鍵與溶酶體膜作用，破壞溶酶體，釋放的水解酸鈉通過氫鍵與溶酶體膜作用，破壞溶酶體，釋放的水解酶及蛋白因子使局部生成較多致炎物質(zhì)，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)酶及蛋白因子使局部生成較多致炎物質(zhì)，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎痛風(fēng)。痛風(fēng)。痛風(fēng)痛風(fēng)原發(fā)性：原發(fā)性：HGPRT缺陷，補(bǔ)救合成途徑受阻缺陷，補(bǔ)救合成途徑受阻繼發(fā)性：進(jìn)食高嘌呤膳食繼發(fā)性：進(jìn)食高嘌呤膳食 體內(nèi)核酸大量分解體內(nèi)核酸大量分解(白血病白血病,惡性腫瘤）惡性腫瘤） 腎臟疾病尿酸排泄障腎臟疾病尿酸排泄

13、障次黃嘌呤次黃嘌呤別嘌呤醇別嘌呤醇1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)制別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)制2.與與PRPP結(jié)合生成別嘌呤醇核苷酸，消耗結(jié)合生成別嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP；別嘌呤醇核苷酸反饋抑制嘌呤核苷酸的從頭合成，別嘌呤醇核苷酸反饋抑制嘌呤核苷酸的從頭合成，從而減少尿酸的生成。從而減少尿酸的生成。尿酸尿酸鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇嘧啶核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)UMPCMPdT

14、MP一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝 從頭合成途徑從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(一一)嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的從頭合成定義定義嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶酸及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。合成部位：主要在肝細(xì)胞胞漿合成部位：主要在肝細(xì)胞胞漿嘧啶堿合成的元素來源嘧啶堿合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸從頭合成過程從頭合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺

15、 + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸H2NCOPOH O=O=_O( )肝細(xì)胞線粒體中肝細(xì)胞線粒體中氨氨乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液胞液( (所有細(xì)胞除腦和骨髓所有細(xì)胞除腦和骨髓) )谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成CPS-ICPS-II分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I、II的區(qū)別的區(qū)別CH2CHCOOHNHCOOCHNCOOHNHCOOCHNCCCOOHCOOCHNCCNR-5-PCPS-II2ATP

16、2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸HOOCCH2CHCOOHH2NCH2CHCOOHHO-CONHCOH2NNH2COPOCO2 + 谷氨酰胺谷氨酰胺天冬氨酸天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸+天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶甲酰基轉(zhuǎn)移酶Pi二氫乳二氫乳清酸酶清酸酶H2O二氫乳清酸二氫乳清酸脫氫酶脫氫酶NADH+H+NAD+NADH+H+磷酸核糖磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶PRPPPPiCO2脫羧酶脫羧酶COCHNCCNR-5-PO尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸乳清酸乳清酸2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成UMPUDPUTPCTP二磷酸核苷激

17、酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成酶尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATP ADPATP ADP谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 ATP ADP3. dTMP的生成的生成UDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPdUMPTMP合成酶合成酶N5,N10-CH2-FH4FH2dTMPFH4FH2還原酶還原酶NADPH + H+NADP+SerGly + H2OdUTP從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PRPP (二二) 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADPUMP +ADP(三三) 嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物1. 嘧啶堿結(jié)構(gòu)類似物嘧啶堿結(jié)構(gòu)類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶 (T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 (5-FU)2.某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核