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文檔簡介

1、概述n病毒感染,特別是 “非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會人們關(guān)注的一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示,約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。n抗病毒藥物的研究與開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。n迄今,全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。n2002年8月在巴黎召開的世界病毒學大會上,由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種,分為29個科,7個亞科,53個屬。n上世紀80年代醫(yī)學家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(hiv)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的

2、傳染病。n1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒,人皰疹78型病毒,引起成人呼吸窘迫綜合征的sin nombre病毒,巴西出血熱sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱guanarito病毒等。n對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物。n臨床上常用的藥物主要有如下幾類:抑制病毒復制的抗病毒藥增強機體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。n 抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑(virustatic agentis),不能直接殺滅病毒和破壞病毒體,否則也會損傷宿主細胞。n抗病毒藥的作用在于抑制病毒的

3、繁殖,使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲,修復被破壞的組織,或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。n至今,某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥,只能靠疫苗預防,一旦錯過防疫期,后果十分嚴重??共《舅幬镎故罚簄 20世紀80年代前有9種抗病毒藥物:碘苷(idoxuridine,idu);馬啉胍(moroxydine,abob);三氟胸苷(trifluridine,tft);環(huán)胞苷(cydocytidine,cc);阿糖腺苷(vidarabine) ;阿糖胞苷(cidarabine,ara-c);甲紅硫脲;利巴韋林(三氮核苷、ribavirin,rbv);金剛烷胺(amantadine)。n20

4、世紀80年代有4種:齊多呋啶(疊氮胸苷,zidovudine,立妥威,retrovir zdv,第一個抗艾滋病hiv藥,參照藥);膦甲酸鈉(trisodiun,phosphonformate, pfa);阿昔洛韋(forscarnot,acyclovir, 1981);金剛烷胺。n 20世紀90年代初有8種:賁昔洛韋(pencidovir,pcv);泛昔洛韋(famciclovir,fcv,是pcv的前體);伐昔洛韋(萬乃洛韋,valacyclovir,vcr,1985年6月,在體內(nèi)acr);更昔洛韋(ganciclovir,gcv);西多福韋(cidofovir);去羥肌苷(dideoxyi

5、nosine,ddi地丹諾辛-didanosine,惠妥滋-videx);二脫氧肌苷(dideoxyinosine);司他夫定(stavudine,賽瑞特,1994年6月,治療艾滋病歉療效最好的藥物之一)。拉夫咪啶(賀普丁,lamivudine,治療乙肝的抗hiv藥);沙奎那韋(saqunavir);茚地那韋(indinavir,佳息惠);瑞妥拉韋(ritonavir,利托拉韋);奈非那韋(nelfinavir);依非韋倫(efavirenz,stocrin,施多寧);責納米韋(zanamivir,扎那米韋);奧司他韋(oseltamivir,奧塞米韋);德拉維?。╠elavirdine);安

6、倫拉韋(amprenavir,安普那韋);羅平拉韋(lopinavir);扎西他濱(zalcitabine,ddc);阿巴卡韋(abacavir、abc、ziagen);奈韋拉平(nevirapine、維樂命、viramune);阿德福韋(adefovir);氟雙脫氧腺苷(f-dda);干擾素;n20世紀90年代后開發(fā)的共17種:n2001年后開發(fā)的有6種:神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑:帕拉米韋(peramivir)唾液酸酶抑制劑(2種):bcx1812、pleconaril(viropharma)-能與ev的vp1整合,抑制病毒附著宿主細胞和脫胞膜解旋酶-引物酶復合體抑制劑(2種):bay57-129

7、3(德甲拜耳)、bils197bs(美國boehringer ingelheim)-為抗皰疹病毒帶來了新希望纈更昔洛韋(valganciclovir、2001-3-5,為更昔洛韋的前體,口服吸收的生物利用度為60,是更昔洛韋的10倍。其它:如轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等??傊侥壳盀橹?,抗病毒藥物品種很少,不超過50個,大約44個??共《舅幬锓诸恘抗脫氧核糖核酸病毒藥物(19種): 碘苷、環(huán)胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸鹽、阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、纈更昔洛韋、氟雙脫氧腺苷、bay57-1293

8、、bils197bs等n抗核糖核酸病毒藥物(23種): 甲紅硫脲、嗎啉呱、去羥肌苷、扎西他濱、 阿得福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉韋丁、依非韋倫、沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋、金剛烷胺、金剛乙胺、責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋、bcx1812、pleconaril等。n 廣譜抗病毒藥物(2種): 利巴韋林、干擾素等。 按照抗病毒藥物對酶的抑制作用可分為以下8種:n抗甲型流感病毒表面m2受體:金剛烷胺、金剛乙胺;n抗神經(jīng)氨酸苷酶:責納米韋、奧司他韋(能抗乙型流感病毒)、帕拉米韋;n抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶:利巴韋林;n抗病毒dna多聚酶:阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛

9、韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、磷甲酸鹽、纈更昔洛韋;n抗hiv逆轉(zhuǎn)錄酶:齊多夫定、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、去羥肌苷、依非韋倫、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉維丁、氟雙脫氧苷;n抗hiv蛋白酶:沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋;n抗唾液酸酶:bcx1812、pleconaril(viropharma)n抗解旋酶-引物酶復合體的藥物:bay57-1293、bils197bs。n 金剛烷胺、金剛乙胺金剛烷胺、金剛乙胺:僅對甲型流感有效;n 利巴韋林:利巴韋林:屬單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑,能有效阻礙病毒核酸的合成,是廣譜的抗病毒藥物,

10、對dna、rna病毒均有效。如rsv、流感、付流感病毒、單純皰疹病毒等;n 阿糖腺苷:阿糖腺苷:在體內(nèi)迅速去氨使其成為阿拉伯糖次黃嘌呤,達到廣譜抗皰疹病毒、痘疹病毒、單純皰疹病毒1、2型,帶狀皰病毒的作用,但對cmv療效不好。常用抗病毒藥的抗病毒譜:n環(huán)胞苷環(huán)胞苷:外用藥,治療各種皰疹病毒;n 阿昔洛韋、伐昔洛韋(阿昔洛韋的前體)、泛昔洛韋阿昔洛韋、伐昔洛韋(阿昔洛韋的前體)、泛昔洛韋(轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋)、賁昔洛韋等(轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋)、賁昔洛韋等:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物,干擾病毒dna聚合酶,抑制病毒dna復制。對皰疹類dna病毒(如單純皰疹1、2型,水痘帶狀病毒、cmv)有效;n更昔洛韋:更

11、昔洛韋:與阿昔洛韋機理相似,但其三磷酸化合物在cmv感染細胞內(nèi)的濃度比非感染細胞高10倍。對單純皰疹病毒2型、cmv的作用強于阿昔洛韋,因其半衰期比阿昔劣韋長,不需一日多次用藥。n膦甲酸鈉:膦甲酸鈉:抑制病毒dna聚合酶。對皰疹病毒1、2 型,cmv,乙肝病毒、eb病毒有效;n責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋:責納米韋、奧司他韋、帕拉米韋:抗神經(jīng)氨酸酶,對甲、乙兩型流感有效;nbcx1812、pleconaril:對甲、乙、丙三型流感均有效;n拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、依非韋倫(抗依非韋倫(抗hiv逆轉(zhuǎn)錄酶)、沙奎那韋、茚地

12、那韋、逆轉(zhuǎn)錄酶)、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋(抗奈非那韋(抗hiv蛋白酶):蛋白酶):都可以與病毒的dna聚合酶結(jié)合,中止dna鏈的延長。主要抗hiv;n重組-2b干擾素:主要用于治療丙型肝炎病毒?!舅幚碜饔谩?本品能特異性地抑制甲型流感病毒,干擾病毒進入細胞,阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配,從而影響病毒的復制。 【臨床應用】 本品主要用于甲型流感的防治,對乙型流感無效。 【不良反應及防治】視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)反應用毒扁豆素可暫時逆轉(zhuǎn)。 金剛烷胺(金剛烷胺(amantadine )常用抗病毒藥物的臨床應用碘苷(

13、碘苷(idoxuridine, idur, 皰疹凈)皰疹凈)【藥理作用】 idur可同時作用于病毒和宿主細胞的dna,通過競爭性地抑制dna合成酶,從而抑制病毒特別是皰疹病毒和水痘病毒的復制?!九R床應用】 本品僅適用于單純皰疹病毒(hsv)的局部感染,如hsv角膜炎、結(jié)膜炎等?!静涣挤磻?局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫,偶有過敏、畏光,皮膚輕度燒灼感,偶有皮疹。 人工合成的嘌呤類抗病毒藥,抑制hsv的dnap,對細胞的dnap也有輕度抑制作用。 【適應證】hsv-、hsv-、vzv、ebv、cmv治療,對 hbv也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染 和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染 【劑

14、量】口服200mg,1次/4h或每日1g,分次給予;靜滴每次5mg/kg,緩慢滴注持續(xù)1h,1次/8h7天 【不良反應】一時性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合 用,以免增加毒性。阿昔洛韋(阿昔洛韋(acicloviraciclovir,無環(huán)鳥苷,無環(huán)鳥苷,ziviraxzivirax) 為第二代核苷類似藥,口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋(penciclovir),生物利用度達77%,有抑 制hbv dnap的活性,但對細胞聚合酶的親和力小。 【適應證】hbv感染,對hsv-和hsv-及vzv均有作用。 【劑 量】對hbv感染每次50

15、0mg,3次/d口服4個月;對皰 疹病毒每次250mg,3次/d口服7天 【不良反應】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋(泛昔洛韋(famciclovirfamciclovir) 能對抗所有皰疹病毒,尤其對cmv有強烈抑制作用。 【適應證】艾滋病及其他免疫缺陷者的cmv感染 【劑 量】每日10mg/kg,分2次靜脈滴注,療程23周, 為防止復發(fā),每日5mg/kg,每周5天,持續(xù)給藥 【不良反應】:骨髓抑制,肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋(更昔洛韋(ganciclovirganciclovir,丙氧鳥苷)丙氧鳥苷)為焦磷酸鹽衍生物,可與

16、病毒rna多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合,因而抑制病毒生長,也可非競爭性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒。 【適應證】主要用于艾滋病患者細胞肥大性鼻炎,也可用于 hsv、ebv、vzv等感染?!緞?量】初始劑量60mg/kg,q8h 。維持量每日90120mg/kg。必須在1h 恒速滴入。以后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量?!静涣挤磻靠梢鸲嘞到y(tǒng)不良反應,宜慎用。膦甲酸鈉膦甲酸鈉 (foscarnet sodium) 【藥理作用】 本品為鳥苷類似物。進入細胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸,能競爭性的抑制多種細胞酶,阻斷鳥苷單磷酸的合成,因而抑制多種rna、dna病毒的復制。其抗病毒譜較廣,體外對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸

17、道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。 【臨床應用】 作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎,但價貴,操作不便,并不實用,氣霧劑不推薦用于成人;本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者);本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療。 【不良反應】 長期大量應用可引起血管外溶血、骨髓抑制,為可逆性。 利巴韋林(病毒唑,利巴韋林(病毒唑,ribavirin, virazole) 有、三種類型,分別有人白細胞、成纖維細胞、t淋巴細胞產(chǎn)生;各含有氨基酸165166個()、166個()、143個()。在同種細胞中具有廣泛抗病毒活性。干擾素(

18、干擾素(interferon, ifn) ifn作用于細胞后,可產(chǎn)生鈧病毒蛋白,干擾mrna信息的傳遞,使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙,終止其復制。 用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素(re-combinant interferon, rifn) 在三種inf中,以inf免疫調(diào)節(jié)作用最強,inf次之,inf最弱。常用干擾素。 inf(或inf)有20余種亞型,如我國常用的1b型(賽若金)、2a型(因特芬、羅擾素)、2b型(安福隆、安達芬、干擾能)、huifn(仙臺病毒誘導的,惠福仁),混合亞型(干復津)等。和干擾素無亞型。 各亞型間抗病毒效果無明顯差別。 影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。干擾素適

19、應證:慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波濟肉瘤副作用:主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀,少 數(shù)有高熱、皮疹、白細胞和血小板減少、 脫發(fā) 等。停藥后一般可恢復。干擾素n核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑n非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑n蛋白酶抑制劑抗艾滋病病毒藥物n齊多夫定(zidovudine,zdv;又名疊氮胸苷,azt)n去羥肌苷(2,3-dideoxyinosine, ddi)n扎西他濱(雙去氧胞苷2,3-dideoxycytidine, ddc)n司他夫定(stavudine, 3-deoxy-2,n3-didehydrothymidine, d4t)n拉米夫定(lamivudine, 3tc)核苷

20、類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本品為1987年fda批準上市的第一個治療艾滋病有效藥物。本品進入宿主細胞后,因細胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定,后者競爭性抑制hiv病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶,抑制病毒dna的合成、運送和整合至宿主細胞核,而抑制病毒復制。 本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應為抑制骨髓,患者可出現(xiàn)貧血、粒細胞減低,但對巨核細胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應用。齊多夫定(齊多夫定(zidovudinezidovudine,zdvzdv;又名疊氮胸苷,又名疊氮胸苷,aztazt)本品在體內(nèi)經(jīng)細胞酶

21、的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(dda),對hiv逆轉(zhuǎn)錄酶起競爭性抑制作用,抑制病毒dna的合成,減少hiv對未感染細胞的擴散。本品對齊多夫定耐藥的hiv病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。主要不良反應為胰腺炎(6)、周圍神經(jīng)病變(20)本品應與其他抗hiv藥物聯(lián)合用于hiv感染患者的治療。去羥肌苷(去羥肌苷(2,3-dideoxyinosine, 2,3-dideoxyinosine, ddiddi)為另一具抗hiv活性的核苷類似物,亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,但作用較ddi強。本品在體內(nèi)經(jīng)細胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dc,與細胞內(nèi)

22、的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶,抑制病毒dna的合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用??膳c其他抗hiv藥聯(lián)合用于hiv感染者的治療。不良反應多見,主要的嚴重毒性反應是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛, 扎西他濱(雙去氧胞苷扎西他濱(雙去氧胞苷2,3-2,3-dideoxycytidine, dideoxycytidine, ddcddc) 人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,阻止hiv感染新的細胞,可通過血腦屏障,對抗azt的病毒仍敏感,對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應用,可提高療效。 適應證:hiv感染 劑 量:體重60kg者予4mg口服,2次/d;60kg則劑量減 半。 副作用:溶血

23、、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定(司他夫定(stavudinestavudine, 3-deoxy-, 3-deoxy-2,2,3-didehydrothymidine, d4t3-didehydrothymidine, d4t) 本品亦為核苷類似物,具有抑制hiv逆轉(zhuǎn)錄酶作用,因而延緩病毒復制。 本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 本品與齊多夫定聯(lián)合應用的臨床研究證實患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、cd4細胞計數(shù)增加,其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案,且作用可持續(xù)達2年之久。 不良反應少見。 拉米夫定(拉米夫定(lamivudinelamivudine, 3tc, 3tc) 洛布卡韋 (lobucavir) 阿地福韋 (adefovir) fic 國外期臨床試驗認為上述藥抗病毒活性強,停藥后hbv dna持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類似物正在研制的核苷類似物nevirapine 和 pyridinone 兩者均可直接抑制hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶,對azt耐藥株有效;對hiv-2無作用,易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 ritonavir indinavir

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