腦卒中與膽固醇上海汪昕PPT課件

1、腦卒中與膽固醇的關系n 觀察性研究n 臨床試驗第1頁/共68頁mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8 前瞻性觀察研究45 個前瞻性隊列研究共包括 450,000個體平均隨訪16年13,397 次卒中事件Adapted from Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.第2頁/共68頁觀察性研究膽固醇水平與不同類型卒中的風險Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 第3頁/共68頁0 01 12 23 34

2、45 560=180=180急性冠心病事件急性冠心病事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性缺血性腦卒中事件急性缺血性腦卒中事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性出血性腦卒中事件急性出血性腦卒中事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性冠心病事件和急性缺血性腦卒中事件急性冠心病事件和急性缺血性腦卒中事件趙冬趙冬,中國人群中國人群10年心血管病發(fā)病危險的評估和應用年心血管病發(fā)病危險的評估和應用 心臟病學實踐心臟病學實踐2004-規(guī)范化治療規(guī)范化治療15-25頁頁0 01 12 23 34 45 560=180=180總心血管

3、病事件總心血管病事件第4頁/共68頁Sacco et al. Stroke. 1997;28:1507-1517.既往認為發(fā)生首次卒中的危險因素 明確的危險因素 高血壓 種族/年齡/性別 吸煙 心臟疾病 TIAs 糖尿病 可能的危險因素 高凝狀態(tài)和炎癥 高胰島素血癥和胰島素抵抗 纖維蛋白原 血膽固醇升高第5頁/共68頁臨床試驗不同降脂治療與降低卒中風險的作用存在差異 2 0 0 2 年 8 月 前 完 成 的 隨 機 對 照 的 降 脂 研 究 6 5 項 研 究 ， 2 0 0 ， 6 0 7 人 降 脂 干 預 的 方 法 包 括 ： 他 汀 、 貝 特 、 樹 脂 、 n - 3 脂 肪

4、 酸 和 飲 食 干 預 只 有 他 汀 治 療 可 以 顯 著 減 少 卒 卒 中 險Am J Med.2004;117:596-606第6頁/共68頁薈萃分析顯示：貝特類藥物不能減少卒中風險Am J Med.2004;117:596-606第7頁/共68頁薈萃分析顯示：樹脂類藥物不能減少卒中風險Am J Med.2004;117:596-606第8頁/共68頁薈萃分析顯示：N-3脂肪酸類藥物不能減少卒中風險Am J Med.2004;117:596-606第9頁/共68頁薈萃分析顯示：飲食干預不能減少卒中風險Am J Med.2004;117:596-606第10頁/共68頁薈萃分析顯示他

5、汀可以顯著減少致死與非致死性卒中事件Am J Med.2004;117:596-606第11頁/共68頁LDL-C每減少1.0mmol/L卒中危險性變化-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0% %All strokeAll strokeAll stroke with knownAll stroke with knownvascular diseasevascular diseaseAll stroke withoutAll stroke withoutknown vascularknown vasculardiseasediseaseThromboembol

6、ic strokeThromboembolic strokeHemorrhagic strokeHemorrhagic strokeFatal strokeFatal strokeNon-fatal strokeNon-fatal strokeLDL-C降低1.0mmol/L,卒中總體減少10%(相對危險性0.90)# BMJ 2003:326;1-7第12頁/共68頁GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmait TsiatSSSSGREACEMIR ACLAmarenco et al.

7、 Stroke, 2004,35組間LDL-C降低幅度（%）的差別Odds Ratios non log-scale他汀臨床試驗卒中事件相對危險度與LDL-C降低的關系0.200.200.300.300.400.400.500.500.600.600.700.700.800.800.900.901.001.001.101.101.201.2040404545-20-20-25-25-30-30-35-35-40-40-45-45-50-50-55-55第13頁/共68頁他汀類藥物預防腦卒中的臨床試驗第14頁/共68頁他汀類藥物一二級預防歷史有有冠心病或心梗冠心病或心梗伴高膽固醇患者伴高膽固醇患

8、者冠冠心病心病/心梗高危的中心梗高危的中等膽固醇升高患者等膽固醇升高患者冠冠心病心病/心梗但膽固醇心梗但膽固醇正?；颊哒；颊叻欠枪诠谛牟⌒牟?心梗的高膽固心梗的高膽固醇患者醇患者沒沒有冠心病史有冠心病史/心梗，一般心梗，一般TC及及LDL-C水平，但伴低水平，但伴低HDL-C水平患者水平患者4SPLAC I/II, KAPS, REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS第15頁/共68頁他汀與卒中：在不同人群中的研究 CAD患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP) 無高膽固醇血癥患者組 (AF

9、CAPS/TEXCAPS) 老年患者組 (PROSPER, HPS) 高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT) 糖尿病患者組（CARDS, HPS) 腦卒中患者組 (SPARCL)第16頁/共68頁他汀類藥物能夠預防CAD患者腦卒中第17頁/共68頁他汀與卒中：在不同人群中的研究 CAD患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP) 無高膽固醇血癥患者組 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者組 (PROSPER, HPS) 高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT) 糖尿病患者組（CARDS,

10、HPS) 腦卒中患者組 (SPARCL)第18頁/共68頁他汀類藥物降低MI/心絞痛患者卒中發(fā)生率-40-30-20-100p = 0.03-31%p = 0.048-19%Simes et al. American College Cardiology, March 1998, Atlanta, GeorgiaSacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9-28%p = 0.03第19頁/共68頁HPS腦卒中亞組分析 他汀類藥物 安慰劑 (10269) (10267) 242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613

11、(4.4%) (6.0%)比率 & 95% CI0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.42.4%3.6%缺血原因 出血原因 蛛網膜下原因原因不明 無法診斷 所有卒中腦卒中病原學他汀藥物優(yōu)于安慰劑他汀藥物差于安慰劑絕對風險降低1.3%所有卒中相對風險降低-25%第20頁/共68頁隨訪年限隨訪年限安慰劑安慰劑辛伐他汀辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrank p0.0001012345601234567卒中比例卒中比例HPS: 按年卒中第21頁/共68頁MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216從雙盲研究

12、開始到發(fā)生事件的時間從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間 (周周)累計事件發(fā)生率累計事件發(fā)生率 (%)相對危險相對危險 = 0.50p=0.045阿托伐他汀阿托伐他汀安慰劑安慰劑1.6%0.8%JAMA 2001;285:1711-8第22頁/共68頁強化治療和常規(guī)治療強化治療和常規(guī)治療強化治療: 患者在專科醫(yī)院按照嚴格的治療方案以達到NCEP的LDL-C 目標 患者接受阿托伐他汀10 mg/d 治療(可增加劑量達80 mg/d)以達到 NCEP的 LDL-C 目標thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.第23頁/共68頁主要終點相對危

13、險的降低主要終點相對危險的降低thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100第24頁/共68頁入選患者入選患者l 14個國家，個國家，250個研究個研究中心中心l 3575 歲歲l 5年內有過主要冠脈事年內有過主要冠脈事件件l LDL 130250 mg/d

14、Ll TG 600 mg/dL主要終點：主要冠脈事件主要終點：主要冠脈事件(冠心病死亡，非致死性心梗冠心病死亡，非致死性心梗)TNT: 治療新目標研究治療新目標研究阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg750 例事件或隨例事件或隨訪訪5年年10,001 名患者名患者阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg8 周周LDL-C 130 mg/dL第25頁/共68頁0.040.030.010.00致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中 (%)時間時間(年年)0123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.00210mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀阿托伐他

15、汀0.02TNT: 腦卒中腦卒中 (致死性或非致死性致死性或非致死性)LaRosa NEJM 2005第26頁/共68頁他汀類藥物預防高血壓和2型糖尿病患者腦卒中第27頁/共68頁他汀與卒中：在不同人群中的研究 CAD患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP) 無高膽固醇血癥患者組 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者組 (PROSPER, HPS) 高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT) 糖尿病患者組（CARDS, HPS) 腦卒中患者組 (SPARCL)第28頁/共68頁第29頁/共68頁ASCO

16、T試驗設計第30頁/共68頁阿托伐他汀組和安慰組血壓控制一致1301301401401501501601601701700 01 12 23 3立普妥立普妥安慰劑安慰劑757580808585909095951001000 01 12 23 3年年收縮壓收縮壓 (mm Hg)舒張壓舒張壓 (mm Hg)基線基線164/95治療后治療后138/80LLA 結束結束LLA 結束結束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58第31頁/共68頁降低降低27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236立普妥立普妥 10 mg事件數事件數 89安慰劑

17、安慰劑事件數事件數 121Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT 研究：阿托伐他汀進一步顯著降低27%的腦卒中第32頁/共68頁ASCOT研究的重要性：首次證實立普妥10mg降膽固醇治療可在降壓治療的基礎上進一步顯著降低冠心病和腦卒中第33頁/共68頁第34頁/共68頁CARDS 研究設計 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.2838 2型糖尿病患者304個主要終點事件隨機分組前6周安慰劑基線期第35頁/共68頁CARDS: 降脂治

18、療對各主要終點事件的影響* N (% 隨機化后病人).2 .4 .6 .81 1.2阿托伐他汀更好 安慰劑更好第36頁/共68頁目前他汀防治卒中研究中尚缺乏的一環(huán)卒中二級預防SPARCL研究第37頁/共68頁SPARCL 強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗背景 一系列臨床研究均顯示，他汀類藥物的治療可降低腦卒中的發(fā)病率 SPARCL SPARCL 研究前瞻性的評估他汀類藥物治療對無心血管病史的腦卒中或TIATIA患者預防腦卒中復發(fā)的作用，這是評價他汀類藥物在這一領域中作用的第一個試驗1. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischae

19、mic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med.1998;339:1349-1357. 2. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 3. HPS Study Group. Lancet. 2002;360:7-22.第38頁/共68頁SPARCL 強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗目的對于無冠心病史的腦卒中或TIA患者，評估阿托伐他汀80mg/天的強化降膽固醇治療與安慰劑相比，是否可以降低腦血管病終點的發(fā)病率。Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95第39頁/共68頁

20、隨訪5 5年( (或540540例終點事件) )4732 4732 患者入選患者: :n全球近200200個醫(yī)療中心n有TIATIA或腦卒中病史記錄的患者n改良RankinRankin評分 3 3nLDL-C LDL-C 水平 100 100 mg/dL and 190 mg/dL and 190 mg/dLmg/dL主要終點: :n從隨機分組到第一次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間雙盲期阿托伐他汀 80 mg/天安慰劑完成日期: :n 計劃于20052005年完成SPARCL 強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗設計Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95第40頁/共68頁

21、一級從隨機分組到第一次發(fā)從隨機分組到第一次發(fā)生致死性或非致死性腦生致死性或非致死性腦卒中的時間卒中的時間二級發(fā)生至少一次臨床一級發(fā)生至少一次臨床一級終點終點從隨機分組到第一次發(fā)從隨機分組到第一次發(fā)生次級終點的時間生次級終點的時間 ( (心心性猝死，非致死性性猝死，非致死性 MI, MI, 心臟驟停復蘇和不穩(wěn)定心臟驟停復蘇和不穩(wěn)定性心絞痛性心絞痛) )發(fā)生至少一次臨床次級發(fā)生至少一次臨床次級終點終點SPARCL 強化降脂治療預防腦卒中的研究：臨床終點Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95第41頁/共68頁他汀類藥物防治腦卒中的機制第42頁/共68頁動脈粥樣硬化： 進展性和全

22、身性血管疾病膽固醇升高 高?；颊叩?3頁/共68頁HMG-CoA還原酶抑制劑作用機理他汀類藥物抑制HMG-CoA 還原酶HMG-CoA 還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL 受體上調 VLDL 生成減少LDL轉移和代謝增加能轉化成 LDL的 VLDL 減少降低 TC, LDL-C, 和 TG第44頁/共68頁他汀類兼有降低LDL-C和降脂外作用血清 LDL 和 TGs血清HDL損傷起始修復恢復內皮功能NO 生成抗氧化作用 內皮通透性補體損傷內皮細胞遷移損傷進展斑塊穩(wěn)定性脂質 核心氧化炎癥泡沫細胞生成免疫抑制C反應蛋白炎性細胞因子免疫損傷血小板聚集纖溶組織因子凝血Landmesser U et al

23、. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduc

24、tion With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.第45頁/

25、共68頁他汀治療尤其是強化治療對動脈粥樣硬化斑塊的影響 -立普妥治療對IMT的影響第46頁/共68頁ARBITER-降膽固醇血管生理療效評估Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060N=161普伐他汀 40mg/dayN-82阿托伐他汀 80mg/dayN=79完成試驗者N=68完成試驗者 N=70第47頁/共68頁ARBITER-降膽固醇血管生理療效評估020406080100120140160180200TCLDL-CHDL-CTG普伐他汀阿托伐他汀12月月(mg/dL)Taylor AJ, et al. circulation 200

26、2;106:2055-2060第48頁/共68頁ARBITER-降膽固醇血管生理療效評估0.560.570.580.590.60.610.620.630.640.65基線3月12月普伐他汀阿托伐他汀平均 CIMT0.0250.034mmTaylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060第49頁/共68頁ASAPEffects of Atorvastatin and Simvastatin on Atherosclerosis Progression阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化進程影響的研究研究目的 評價阿托伐他汀8080mg/mg/日與辛伐他

27、汀4040mg/mg/日相比，是否能進一步延緩家族性高膽固醇血癥雜合子患者動脈粥樣硬化的疾病進程第50頁/共68頁ASAP 研究設計 B超超B超超B超超 2年年Smilde TJ et al. Clin Drug Invest. 2000;20:67-79.第51頁/共68頁 ASAPASAP 第2年脂質譜和脂蛋白譜改變百分數-60-50-40-30-20-1001020Intent-to-treat population (N=325).*P=0.0001 vs 辛伐他汀辛伐他汀; P=0.002 vs 辛伐他汀辛伐他汀.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:5

28、77-581.第52頁/共68頁2 2年后阿托伐他汀組頸動脈IMTIMT發(fā)生逆轉Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.*P=0.0001 有顯著性差異-0.0310.0360.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的變化 ( (mm)mm)立普妥辛伐他汀*ASAP第53頁/共68頁阿托伐他汀比辛伐他汀對CRP的降低幅度更大Van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.*P150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6 6個個月月IVUS主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68第57頁/共68頁血脂變化