中藥注射劑全面質量控制及在清開靈、舒血寧、參麥注射液中 ….

1、中藥注射劑全面質量控制及在清開靈、舒血寧、參麥注射液中的應用一、項目簡介本成果屬于中醫(yī)中藥學及其交叉學科技術領域，主要針對中藥注射劑中藥材來源復雜、工藝粗放、有效成分不明確、質量難于控制等制約行業(yè)發(fā)展的共性技術難題，依靠神威藥業(yè)在中藥注射劑科研、生產(chǎn)、銷售等方面的領先優(yōu)勢，歷經(jīng)近10年，構建了中藥注射劑從源頭到生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)直至最終產(chǎn)品的全程跟蹤式質量控制體系：通過實施藥材GAP規(guī)范化種植、原料藥最優(yōu)化調配，為全面質量控制提供源頭保障；將藥品質量控制的監(jiān)測點前移，構建生產(chǎn)全過程近紅外遠程在線監(jiān)測與控制系統(tǒng)，為全面質量控制提供生產(chǎn)過程保障；以中藥指紋圖譜、多指標成分含量測定、生物活性在線質量評價為

2、技術手段，實現(xiàn)全物質解析與藥品質量標準提高，為全面質量控制提供質量評價保障；構建安全性評價技術平臺，為全面質量控制提供安全應用保障；以現(xiàn)代藥理學研究為手段，闡明中藥注射劑藥效作用機制，為全面質量控制提供合理用藥保障。該項技術成果在中藥注射劑生產(chǎn)中的成功運用，證實了其巨大的經(jīng)濟價值和推廣示范作用，并形成了主要創(chuàng)新如下：1、 首次構建科學、合理的中藥注射劑原料藥材質量保障體系?；谒幉馁|量綜合評價和GAP標準化種植基地建設，研制開發(fā)中藥原料藥最優(yōu)化調配軟件，以提高投料原料的高品質與一致性，從源頭保障中藥注射劑最終產(chǎn)品質量的穩(wěn)定可控。2、 首次成功構建中藥注射劑制藥全過程近紅外在線監(jiān)控系統(tǒng)。將中藥注

3、射劑關鍵工藝裝備通過計算機網(wǎng)絡、近紅外光譜分析技術、指紋圖譜技術相結合，實現(xiàn)了近紅外遠程在線監(jiān)測與過程控制，提升了中藥注射劑生產(chǎn)過程在線控制的自動化水平,降低了人為因素的影響,保證了中藥注射劑產(chǎn)品質量的可控性和穩(wěn)定性。3、 構建了包括多維多息指紋圖譜與多指標成分定量的中藥注射劑全面質量評價體系，重新修訂了清開靈注射液、參麥注射液和舒血寧注射液的質量控制標準，并推進上升為國家藥品標準，提升了現(xiàn)代中藥質量標準建立和檢驗檢測技術的創(chuàng)新能力,保障了中藥注射液產(chǎn)品臨床使用的高效性和高標準下的產(chǎn)品質量的一致性。4、 構建了首個用于中藥注射劑安全性評價的技術平臺。平臺創(chuàng)建了中藥注射劑專屬的（類）過敏成分體外

4、篩選、試驗模型的建立和評價兩大技術體系，可實現(xiàn)對可能的致敏成分的色譜定位和祛除的工藝改進，實現(xiàn)中藥注射液致敏成分的分離、篩選、鑒定一體化技術,保障了公司中藥注射液產(chǎn)品在臨床使用的安全性。5、 首次以現(xiàn)代藥學研究的方式闡明了中藥注射劑藥效物質基礎、作用機制及復方配伍的科學性，構建了基于整體觀的中藥注射劑現(xiàn)代基礎研究體系，為中藥注射劑臨床合理用藥以及全面質量控制的可持續(xù)改進提供了理論依據(jù)。 本成果具有核心自主知識產(chǎn)權，曾獲2012年河北省科技進步一等獎等3項省部級科技獎勵，發(fā)表國內外論文30余篇，出版專著2部，授權發(fā)明專利7件，參與修訂國家藥品標準3項。通過將成果應用于我公司清開靈注射液、舒血寧注

5、射液、參麥注射液等中藥大品種，近三年，以上3個中藥注射劑產(chǎn)品累計新增產(chǎn)值超過16億元，新增利潤7億元以上。二、主要完成人及其貢獻1、李振江（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第1，高級經(jīng)濟師，集團總裁。主要負責對項目進行總體謀劃和進度管控，制定項目工程總體的技術路線，篩選實施中藥注射劑指紋圖譜合作研究的科研單位和硬件支持單位；在研究內容方面，主要負責中藥注射劑生產(chǎn)過程質量信息的網(wǎng)絡多媒體遠程監(jiān)控系統(tǒng)研究，以及相應的硬件平臺的搭建，是項目實現(xiàn)中藥注射劑生產(chǎn)過程實時監(jiān)測、反饋與自動控制的應用核心內容。2、陳鐘（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第2，正高級工程師，集團技術研發(fā)副總裁。負責項目總體執(zhí)行和進度反饋

6、，協(xié)調各項目組成員任務執(zhí)行進度和費用使用情況；重點負責中藥注射劑物質基礎研究，解析分離清開靈注射液9大類物質成分。3、羅國安（清華大學），排名第3，教授，主任。總體設計頂層方案及技術研究框架，提出層次化的色譜指紋圖譜的方法論和復方化學研究整體化實踐體系，實現(xiàn)了動/靜態(tài)結合的近紅外光譜/色譜相結合的全面全過程質量控制，通過成功實施該質量控制示范工程，為中藥注射劑關鍵、典型工藝（水提、醇提、柱層析）實時質量監(jiān)控提供了技術示范，該項目成果可用于其它工藝過程及其它中藥注射劑品種，發(fā)揮示范作用。曾獲國家科技獎勵情況：“中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略研究”1999年國家科技進步二等獎，無排名；“方劑組分活性跟蹤與配伍

7、方法的建立與實踐”2007年國家科學技術進步二等獎，排名第2位。4、劉軍鋒（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第4，高級工程師，研究院院長。主要進行中藥注射劑質量標準化高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目的中近紅外光那譜-指紋圖譜相關性技術的產(chǎn)業(yè)應用，并負責搜集試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，建立和測試了光譜-色譜關聯(lián)性軟硬件的協(xié)調運行系統(tǒng)。5、楊輝華（清華大學），排名第5，教授。參與在線近紅外光譜分析總體技術方案的設計、實施；在線近紅外光譜過程分析軟件系統(tǒng)，包括水提、醇提、柱層析的主控軟件、自控軟件和通道選擇軟件的設計與實現(xiàn)；近紅外過程分析網(wǎng)絡監(jiān)控系統(tǒng)的設計與實施。6、李軍山（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第6，高級工程師，質量審

8、計總監(jiān)。主要負責基于HPLC/ESI-MS/MS指紋圖譜和HPLC/TOF-MS指紋圖譜的中藥注射劑物質基礎研究，以及基于以上研究進行的現(xiàn)有中藥注射劑品種（包括清開靈注射液、參麥注射液、舒血寧注射液）質量標準提高，確定標準對照指紋圖譜，建立高于國家標準的指紋圖譜檢驗指標。7、姜海（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第7，工程師，經(jīng)理。主要負責近紅外光譜產(chǎn)業(yè)技術的應用，具體體現(xiàn)在光譜技術應用于中藥注射劑生產(chǎn)可行性分析、光譜-色譜技術聯(lián)用的軟件可行性分析、近紅外檢測儀器設備的選型和購置、配合協(xié)調項目試運行和試生產(chǎn)，以及清開靈注射劑提升質量的工藝改進及相關研究。8、梁瓊麟（清華大學），排名第8，副教授，系

9、黨委副書記。建立和發(fā)展了多波長多指標中藥指紋圖譜，發(fā)展了HPLC/DAD/MS/MS等多維聯(lián)用新方法，為開展中藥方劑的化學物質基礎研究提供了重要手段。參與了清開靈注射液指紋圖譜的條件建立，進行了清開靈相關物質研究和工藝優(yōu)化設計,并實際測定了相關工藝變化以及配伍變化過程中的數(shù)據(jù)圖譜,通過分析為清開靈再配伍提供了支持。9、霍會斌（神威藥業(yè)集團有限公司），排名第9，工程師，基建總監(jiān)。主要負責中藥注射劑質量標準化技術支撐體系的平臺建設，具體包括技術與質量中心的土建和安裝、設備安裝、內外裝修、近紅外在線監(jiān)測生產(chǎn)線的技術改造、標準化整體技術的成果應用、試生產(chǎn)過程的安全生產(chǎn)監(jiān)控和設備調試等。10、謝媛媛（清

10、華大學），排名第10，高級工程師。參與復方清開靈注射液的化學相關研究，實踐了層次化指紋圖譜方法論和理論體系，為指紋圖譜應用于清開靈復方配伍和藥效組分再配伍提供了數(shù)據(jù)基礎。從事多波長多指標中藥指紋圖譜的探索，發(fā)展了HPLC/DAD/MS/MS等多維聯(lián)用新方法；參與完成清開靈注射液上市后安全性再評價藥學研究相關工作?；贗gER/CMC-LC/MS技術構建了中藥注射液中過敏及類過敏成分體外篩選平臺和譜效關系研究平臺。三、主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻1、神威藥業(yè)集團有限公司（排名第1），是本項目的主要承擔單位，也是完成及應用此項技術成果的主體單位，對項目技術創(chuàng)新和應用的貢獻主要體現(xiàn)在：（1）完成中藥注

11、射劑質量標準化技術支撐體系的建設，包括中藥質量控制檢測中心、網(wǎng)絡控制中心、近紅外在線自動測試中心、動物實驗中心等，在中藥提取車間內建設完成一條對中藥注射劑進行近紅外在線實時自動質量監(jiān)控生產(chǎn)線，實現(xiàn)了對中藥注射劑產(chǎn)品42個關鍵工藝控制點自動質量監(jiān)控和安全生產(chǎn)；（2）完成五項技術開發(fā)內容，包括中藥注射劑化學物質基礎研究、中藥注射液多指標成分定量與指紋圖譜分析方法研究、中藥注射液生產(chǎn)過程在線近紅外質量分析與智能監(jiān)控研究、中藥注射劑原藥材最優(yōu)化調配方法理論與試驗研究、中藥注射劑生產(chǎn)過程質量信息的網(wǎng)絡多媒體遠程監(jiān)控系統(tǒng)研究；（3）發(fā)表相關技術論文2篇，編著專著1部，相關發(fā)明專利2件。2、清華大學（排名第

12、2），對項目技術創(chuàng)新和應用的貢獻主要體現(xiàn)在： （1）發(fā)展了包括化學物質組學、系統(tǒng)生物學以及中藥指紋圖譜等系列關鍵技術，為針對清開靈注射液的應用開發(fā)研究奠定了必要基礎，并按照化學物質組學的研究思路對清開靈注射液多環(huán)節(jié)阻抑腦缺血級聯(lián)反應的藥效物質基礎與作用機理進行了深入的研究，闡明了清開靈注射液治療腦缺血級聯(lián)反應的藥效物質基礎起到了關鍵作用； （2）對清開靈的藥材及全方進行了一系列的物質成分研究，基本明確了清開靈注射液中主要植物性藥材板藍根、梔子、金銀花（此外黃芩是以黃芩苷入藥）中對復方貢獻度較大的主要有效組分分別為板藍根：核苷類化合物、梔子：環(huán)烯醚萜苷類和藏紅花素類化合物、金銀花：有機酸類化合物

13、，為后續(xù)清開靈注射液的二次開發(fā)奠定了堅實的基礎； （3）將中藥指紋圖譜技術與基于近紅外光譜技術的過程分析技術應用于清開靈注射液、舒血寧注射液和參麥注射液生產(chǎn)過程的在線質量監(jiān)控，實現(xiàn)了動/靜態(tài)結合的近紅外光譜/色譜相結合的全面全過程質量控制。 四、推廣應用情況該項目是基于1項國家十一五科技支撐計劃和2項國家高技術產(chǎn)業(yè)化項目及相關研究基礎上形成的產(chǎn)業(yè)集成創(chuàng)新成果，其最終實現(xiàn)了以清開靈注射液為代表的中藥注射劑大品種整體技術含量及品質的提升。項目整體技術成果自2009年應用以來，已成功地運用至神威藥業(yè)集團有限公司、河北神威藥業(yè)有限公司、神威藥業(yè)（張家口）有限公司等神威藥業(yè)集團內部產(chǎn)品清開靈注射液、舒血

14、寧注射液、參麥注射液的產(chǎn)業(yè)鏈中，同時因產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性的提高，推動上述3個中藥大品種在國內上百家經(jīng)銷商的銷售量和利潤，并進而拉動了產(chǎn)品相關的上游中藥材種植產(chǎn)業(yè)在華北地區(qū)的發(fā)展。五、主要知識產(chǎn)權證明目錄知識產(chǎn)權類別知識產(chǎn)權具體名稱國家（地區(qū)）授權號授權日期證書編號權利人發(fā)明人發(fā)明專利多波長中藥色譜指紋圖譜及其構建方法與應用中國ZL 2003 1 0103862.92006.10.25第290170號清華大學羅國安;楊學東;曹進;王義明;胡震發(fā)明專利一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法中國ZL 2004 1 0090617.32006.09.13第283399號清華大學羅國安、王義明、于春燕發(fā)明

15、專利一種可提高清開靈氨基酸含量的制備方法中國ZL 2008 1 0079708.52011.9.21第842571號神威藥業(yè)集團有限公司李振江、陳鐘、盧樹杰、張維庫、徐桂超、姜海發(fā)明專利一種利用特征圖譜對藥材進行鑒別的方法中國ZL 2004 1 0068847.X2010.10.11第287866號清華大學羅國安;聶磊;王義明發(fā)明專利清開靈大輸液制劑及其制備方法中國ZL 2006 1 0007226.X2011.09.14第703631號清華大學羅國安;王義明;劉清飛;梁瓊麟;汪紅英發(fā)明專利一種勾兌中藥材或天然產(chǎn)物提取物使成分含量穩(wěn)定的方法中國ZL 2006 1 0065720.12010.5.12第617530號清華大學羅國安;楊輝華;劉永鎖;梁瓊麟;王義明發(fā)明專利一種清熱醒腦