第八章海洋生物制藥

1、第八章第八章 海洋生物制藥海洋生物制藥 第一節(jié)第一節(jié) 海洋生物制藥概述海洋生物制藥概述 海洋生物制藥的概念 海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進(jìn)行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程 海洋生物制藥是當(dāng)前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科海洋生物長期生活在高鹽、高壓、低溫和少光照的封閉體系中第二節(jié)第二節(jié) 海洋生物活性物質(zhì)海洋生物活性物質(zhì) 一、海洋生物活性物質(zhì)資源概況 自然界中的36個(gè)動(dòng)物門中，海洋生物就有35個(gè)門，其中13個(gè)是海洋所特有腕足動(dòng)物、毛顎動(dòng)物、須腕動(dòng)物、棘皮動(dòng)物、半索動(dòng)物 DHA二十二碳六烯酸 ，俗稱腦黃金 增強(qiáng)記憶與思維、提高

2、智力等作用預(yù)防近視和改善視力的作用，婦女妊娠期膳食中缺乏DHA，可能會(huì)導(dǎo)致胎兒失明藻類是脂肪酸的主要生產(chǎn)者 橄欖油:含油酸, 9 系列植物油:含亞油酸, 6 魚油:含EPA 、DHA ， 3 系列亞麻籽、胡桃仁： -亞麻酸（ALA）和-亞麻酸（GLA）二、海洋生物的有效化學(xué)成分 海洋生物有效化學(xué)成分，是指從海洋生物中分離純化出具有生物活性的天然有機(jī)化合物研究最多的海洋生物是海藻、海綿，其次是珊瑚 1. 多糖類 瓊脂、交叉角聚糖、海帶多糖這三種多糖的硫酸酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用2. 聚醚類 來自海洋的聚醚類化合物多數(shù)是毒素，并且有強(qiáng)烈的生物活性，最具代表的是沙群?？舅?，這是非蛋白中最毒

3、的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強(qiáng)烈收縮和管狀動(dòng)脈痙攣 3. 大環(huán)內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯具有特殊的結(jié)構(gòu)和強(qiáng)烈的生理活性，從海鞘中分離出的一種含有噻唑環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯patellazole-B，對(duì)KB細(xì)胞有較強(qiáng)的抗腫瘤活性從苔蘚蟲分離出的苔蘚蟲素bryostalinx-1對(duì)白血病細(xì)胞株有較強(qiáng)的殺滅作用 4. 萜類 海藻和海綿中海洋萜類最為豐富倍半萜、二萜、二倍半萜居多從海綿中分離出來的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，雖然有些細(xì)胞毒性，但是對(duì)正常的人外周淋巴細(xì)胞無抑制作用 5. 生物堿 生物堿是生物體內(nèi)一類含氮有機(jī)化合物的總稱，它們有類似堿的性質(zhì)從海綿中分離出的mycalamide-A在體內(nèi)對(duì)RNA

4、病毒有抑制作用，是一種有希望的抗病毒和抗腫瘤的有機(jī)化合物 6. 環(huán)肽 海洋生物中的環(huán)肽大多數(shù)有抗腫瘤的活性大都來自海鞘第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤環(huán)肽是ulithiacyamide海鞘中發(fā)現(xiàn)的didemnin-B對(duì)人的乳腺癌、卵巢癌、腎癌等癌細(xì)胞有明顯的抑制作用7. 甾醇甾醇是生物膜的重要組成部分，也是某些激素的前體從海洋生物中分離出不同支鏈和多羥基甾醇，有些具有明顯的抗腫瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用 8. 苷類 大多數(shù)苷類化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、強(qiáng)心和溶血的作用南海軟珊瑚中分離的二萜化合物lemnabourside有一定的心血管活性 9. 不飽和脂肪酸廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸（EPA）、

5、廿二碳六烯酸（DHA）藥用價(jià)值非常高，國外已大量用于防治心血管疾病EPA可以治療動(dòng)脈粥樣硬化和腦血栓，并有增強(qiáng)免疫和抗癌作用 三、海洋毒素 海洋毒素是指從海洋生物中分離出的具有強(qiáng)烈生理活性，特別是致命的活性物質(zhì) 1. 河豚毒素20世紀(jì)50年代初從紅鰭東方豚的卵巢中分離得到結(jié)晶，1964年確定其結(jié)構(gòu)，1971年完成全合成。河豚毒素是一種劇毒的弱堿性劇毒物質(zhì)，半致死劑量是10g/kg，但具有抗癌作用，對(duì)肝癌的抑制率在37以上，還有局部的麻醉作用 2. 石房蛤毒素1957年從阿拉斯加白塔哈中分離出來的劇毒麻痹性甲殼類毒素半致死劑量為810g/kg，有局部麻醉的作用 3. 西家毒素 20世紀(jì)60年代首

6、次從中毒的魚中分離出，是一種劇毒的聚醚類化合物致死劑量為0.45g/kg自然界中分布最廣的一種毒素 4. 沙群?？舅?20世紀(jì)70年代從腔腸動(dòng)物?？蟹蛛x出來，1981年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)半致死劑量0.15g/kg很強(qiáng)的心血管收縮劑強(qiáng)烈的抗腫瘤活性，能在110致死劑量的情況下，完全治愈小鼠的腹水癌 5. 赤潮毒素 渦鞭毛藻、硅藻和藍(lán)藻等海洋生物季節(jié)性大量繁殖時(shí)，能使海水變紅，稱為赤潮 赤潮毒素，引起貝類大量死亡1981年從藻類中分離出brevetoxin-A ，至今已有7種類似化合物分離出來brevetoxin-A的全致死劑量是4ng/kg 四、已經(jīng)開發(fā)的海洋藥物 1.藻酸雙酯鈉 為酸性多糖類藥

7、物以藻酸為基礎(chǔ)原料，用化學(xué)方法引入有效基團(tuán)合成而得 改善微循環(huán)，抑制動(dòng)靜脈內(nèi)血栓的形成降血糖和降血壓 2.甘糖酯 類肝素藥 降血膽固醇、甘油三酯升高血高密度脂蛋白3.河豚毒素“新生油”是從河豚肝臟中提取的抗癌藥物治療鼻咽癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌的治療 河豚毒素結(jié)晶每克已經(jīng)高達(dá)17萬美元 4.角鯊烯 6個(gè)異戊二烯雙鍵組成的碳?xì)浠?，屬于萜類化合物高膽固醇血癥和放、化療引志的白細(xì)胞減少癥 5.多烯康魚油制劑，內(nèi)含二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯高脂血癥的治療冠心病、腦栓塞的防治第五節(jié)第五節(jié) 海洋生物制藥的研發(fā)方向海洋生物制藥的研發(fā)方向1. 抗腫瘤藥物 抗腫瘤藥是一類重要的醫(yī)藥大品種藥，其銷售份

8、額占世界醫(yī)藥市場(chǎng)的15海洋生物提取物中至少10具有抗腫瘤活性，海洋植物中提取的化合物3.5有抗癌活性或細(xì)胞毒活性 在鯊魚軟骨中發(fā)現(xiàn)了一種生長抑制抑制因子，能阻止腫瘤血管的生長，其抗腫瘤活性比小牛軟骨提取物強(qiáng)10萬倍，臨床抑癌效率達(dá)到60 許多海洋生物毒素具有抗腫瘤活性2. 心腦血管藥物 研究的主要活性物質(zhì)是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲殼多糖、硫酸軟骨素、海參粘多糖、刺參粘多趟、羊棲菜多糖等 軟體動(dòng)物麝香鞘中發(fā)現(xiàn)的麝香鞘毒素，具有持續(xù)的降血壓的作用，是迄今為止人們所知道的活性最強(qiáng)的降血壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)幾千倍?？舅鼐哂袕?qiáng)心作用，但是卻不影響心律，有希望開發(fā)成替代洋地黃毒苷（心律不起

9、的副反應(yīng)）的生物藥物 3. 抗病毒活性物質(zhì) 抗病毒海洋生物活性物質(zhì)主要存在于海棉、珊瑚、海鞘、海藻等生物中活性成分主要有萜類、核苷類、生物堿和其他含氮多糖的雜環(huán)類化合物 在 深 水 海 綿 中 發(fā) 現(xiàn) 的 2 中 萜 類 化 合 物 ，reiswigns A和B，具有高度抗病毒活性，而且在細(xì)胞毒性比較小從貪婪屈海綿中分離得到的抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜，Avarol和Avarone在體外0.1l/ml就有可以抑制HIV病毒復(fù)制，是一種很有前途的抗艾滋病藥物 4. 抗菌抗炎活性物質(zhì) 從海洋生物中提取的抗菌、抗炎類化合物有脂肪酸類、糖脂類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N