抗精神病藥物治療早期最常見的不良反應

1、抗精神病藥物治療早期最常見的不良反應范新印1、過度鎮(zhèn)靜抗精神病藥物治療早期最常見的不良反應是鎮(zhèn)靜、乏力、頭暈，發(fā)生率超過1（）%。氯 丙嗪、氯氮平和硫利達嗪等多見，與藥物拮抗組胺h1等受體作用有關。奧氮平和奎硫平治 療患者也可出現(xiàn)。利培酮和舒必利少見。多見于治療開始或增加劑量時，治療兒天或兒周后 ?？赡褪埽灿胁簧匍L期服用氯內(nèi)嗪、硫利達嗪和氯氮平者表現(xiàn)多睡和白天嗜睡。將每日劑 量的大部分在睡前服用，可以避免或減輕白天的過度鎮(zhèn)靜。嚴重者應該減藥，并告誡患者勿 駕車、操縱機器或從事高空作業(yè)。2、體位性低血壓體位性低血壓與藥物對腎上腺索能受體作用冇關。臨床表現(xiàn)為服藥后常于直立位時 血壓驟然下降，可引

2、起患者猝倒，多見r低效價藥物，快速加雖:或劑量偏大時。此吋應讓患 者平臥，頭低位，監(jiān)測血壓。必要時靜脈注射衙萄糖，冇助于血壓恢復，必要時減量或換笏。3、流涎流涎是氯氮平治療早期最常見的一種不良反應，大約64.3%的患者出現(xiàn)流涎。過度流涎 在睡眠時最明顯，患者經(jīng)常主訴早晨枕頭被浸濕。盡管抗膽堿能藥物可以治療這一不良反應, 因為抗膽堿能藥物的毒性反應，一般不主張使用。有建議外周抗腎上腺素能藥物可以拈抗氯 氮平対唾液腺的毒草堿樣膽堿能效應。可樂定（0mg或0.2 mg貼劑毎周1次）和阿米替林也 用于睡眠時的流涎，最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加啞液流量而是減少吞咽，因此在睡眠時候流涎最 明顯。建議患者側(cè)臥位，以

3、便于口涎流岀，防止吸入氣管，必要時減量或換藥。4、錐體外系不良反應錐體外系不良反應是抗精神病藥物常見的不良反應，包括急性肌張力障礙、震顫、類帕 金森癥、靜朋不能、遲發(fā)性運動障礙等，與藥物阻斷多巴胺受體作用有關。該不良反應常見 于鬲效價的第一代抗精神病藥物，如氟哌噪醇的發(fā)生率可達80%,遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生 率也較其他抗精神病藥為高。低效價第一代抗精神病藥物及第二代抗精神病藥物錐體外系不 良反應比較少見。利培酮高劑量時或個體敏感者也可出現(xiàn)錐體外系不良反應，氯氮平、奧氮 平和奎硫平致錐體外系不良反應的風險較低。有報道氯氮平nj以改善遲發(fā)性運動障礙。錐體 外系不良反應町發(fā)生在治療的任何時期，低劑量起

4、始或藥物劑量滴定速度緩慢?？蓽p少錐體 外系不良反應的發(fā)牛；急性肌張力障礙、類帕金森癥，可以合并抗膽堿能藥物如安坦等治療; 靜處不能（嚴重的運動性不安），可通過降低藥物劑量或者使用b受體扌吉抗劑治療；合并使用 抗焦慮藥物可以控制抗精神病藥物所致的急性激越。5、泌乳素水平笫一代抗精神病藥物常引起泌乳素水平升高及高泌乳素血癥和關障礙如閉經(jīng)和溢乳、性 功能改變。舒必利多見，高效價笫一代抗精神病藥物也較常見。第二代抗精神病藥物利培酮 也可導致催乳素水平增高及相關障礙。奧氮平也有暫時性催乳素水平升髙（呈劑量依賴性）的 報道。氯氮平、奎硫平對血漿催乳索水平無明顯影響。該不良反應發(fā)生與藥物拮抗下丘腦一 垂體結(jié)

5、節(jié)漏斗區(qū)da受體有關。目前尚無有效治療方法，可通過減藥、停藥、中藥、da激 動劑和激素治療。6、體溫調(diào)節(jié)紊亂（下丘腦體溫調(diào)節(jié)的影響）多見于氯氮平治療者。氯氮平治療頭3周，部分患者出現(xiàn)良性發(fā)熱，最多持續(xù)至治療第 10天左右。體溫增高一般不會超過1°c或2°c,繼續(xù)治療兒天后可恢復正常，沒有臨床意義。 但是，偶爾也可見到體溫超過38.5°c,需要監(jiān)測血常規(guī)，停止氯氮平治療。同吋耍鑒別診斷 是藥源性發(fā)熱、并發(fā)感染或是繼發(fā)于粒細胞缺乏癥的感染，脫水、高熱、休克、嚴重木僵或 可能是惡性綜合征的癥狀。曾出現(xiàn)過高熱的患者可以再次給藥，但加量要緩慢。如果仍然出 現(xiàn)高熱，需停止氯氮

6、平治療。體溫升高的發(fā)生率大約是28%。7、抗膽堿能作用引發(fā)的癥狀低效價抗精神病藥物如氯丙嗪、硫利達嗪等以及第二代抗楮神病藥物氯氮平等多見，奧 氮平也可見。外周抗膽堿能作用表現(xiàn)有口干、視物模糊、便秘和尿潴陽等。利培酮和奎硫平 沒有明顯抗膽堿能作用，臨床上仍可見到一些便秘和口干發(fā)生。目前臨床上多是對癥處理。 如用腸道軟化劑、瀉藥、補充含纖維較多的飲食或增加體液攝入等治療便秘。小樞抗膽堿能 作用表現(xiàn)為意識障礙、誡妄、言語散漫、出汗、震顫和認知功能受損等，藥物的小樞性抗 膽堿能作用有關，多見于老年人、伴有腦器質(zhì)性病變和軀體病患者。應立即減藥或停藥，并 對癥治療。臨床用藥須注意避免抗膽堿能作用強的藥物聯(lián)

7、合使用。8、體重改變氏期抗精神病藥物治療常出現(xiàn)不同程度的體重增加，隨著生活質(zhì)量的改善，體重增加成 為康復期治療的較大問題，而且容易并發(fā)其他加體病如糖尿病、高血壓，已越來越引起人們 的關注。笫二代抗精神病藥物所致體重增加發(fā)生率較高。其中氯氮平引起的體重增加授明顯, 以卜順序為奧氮平、利培酮?？蚱叫葜卦黾虞^少報道。體重増加與藥物的強5-ht2c和 h1受體親和性有關。已有氯氮平等致糖脂代謝障礙和引發(fā)2型糖尿病的病例報道。目前尚 無冇效方法預防或治療抗精神病藥物誘發(fā)的體重增加。不少體重增加患者食欲增加，建議患 者適當節(jié)制飲食，酌情增加活動。9、肝臟早期就有氯丙嗪引起膽汁郁積性黃疸的報道。但是更常見

8、的是無黃疽性肝功能異常，一 過性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alt）升高，多能h行恢復。低效價抗精神病藥物及氯氮平常見，舒必利、 利培酮、奧氮平、奎硫平以及高效價第一代抗精神病抗精神病藥物也冇一過性肝酶升高的報 道?？珊喜⒈８嗡幬镏委煵⒍ㄆ趶筒楦喂δ?。10心血管系統(tǒng)抗精神病藥物的心血管系統(tǒng)不良反應常表現(xiàn)為體位性低血壓、心動過速、心動過緩和心 電圖改變（可逆性非特異性stt波改變，t波平坦或倒置和qt間期延長）。低效價藥物如 氯丙嗪、硫利達嗪、第二代抗精神病藥物氯氮平等多見，與藥物的藥理特性有關（迷走神經(jīng) 松弛反射性心動過速，及腎上腺素能受體阻斷作用）。少劑量呈依賴關系。高效價藥物氟 哌喘醇對軀體器官作川較弱

9、，雖無明顯的降低血壓、加快心率的作用，但可引發(fā)心臟傳導阻 滯，有猝死病例報告。舒必利也可誘發(fā)心電圖改變?？蚱綄π难芟到y(tǒng)無明顯影響，可出 現(xiàn)心率輕度加快，竇性脈率增加每分鐘3.34.9次，偶爾出現(xiàn)qtc間期延長。這些改變多 為劑雖依賴性。無臨床意義，一般可以耐受，如果血壓允許，可以使用b受體拮抗劑阿替 洛爾、普蔡洛爾（氯氮平治療者避免使用普蔡洛爾，可增加氯氮平致粒細胞缺乏癥的危險）。 通常的處理辦法是低起始劑量，緩慢加量，一旦出現(xiàn)體位性低血壓，減低藥物劑量，囑咐患者休位改變時速度緩慢。氯氮平治療者約1 / 3 0004 000會發(fā)住猝 倒，伴有呼吸抑制或心臟停搏。有一個報道服用氯氮平12.5

10、mg時發(fā)生了猝倒和呼吸抑制。 這種情況下，可以暫時停服氯氮平，停藥36小時以上，再開始氯氮平治療。還冇4%的氯 氮平者發(fā)生高血壓。對于以前有心臟疾病如心肌梗死或心律失常的患者,慎用氯氮平。建議 在開始氯氮平治療的兒周內(nèi)要監(jiān)測生命體征。嚴重不良反應1、惡性綜合征抗精神病藥治療小，均可發(fā)牛nms。我國的調(diào)查資料顯示其發(fā)生率為0.12%0.2%, 歐美國家的調(diào)查顯示為0.07%1.4%。男：女=2： k nms的發(fā)生機制尚不明了，可能打 da功能下降有關。藥物品種更換過快、劑量驟增驟減、合并用藥、腦病患者、緊張癥者、 酒藥依賴者是發(fā)牛nms的危險因索。臨床表現(xiàn)：肌緊張、高熱（可達4142°

11、c）、意識障礙、 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大汗、心動過速、血壓不穩(wěn)等）,即典型的四聯(lián)癥表現(xiàn)。實驗室檢查發(fā)現(xiàn) 白細胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝酶升高、血鐵鎂鈣降低。病 程持續(xù)數(shù)小時至7天。嚴重者死于腎、呼吸功能衰竭，死廣率約20%30%。須與腦炎、 致死性緊張癥鑒別。笫二代抗精神病約物中，有氯氮平、利培酮、奧氮平致惡性綜合征的個 案報道。有報告氯氮平 合并鋰鹽的患者出現(xiàn)類似于惡性綜合征的癥狀。氯氮平常引發(fā)一些非常類似于惡性綜合征的 癥狀或體征的不良反應如：高熱、心血管影響、誡妄、多汗、磷酸激酶升高和白細胞降低等, 醫(yī)生應該警惕是否氯氮平所致惡性綜合征。也有報道以前服用笫一代抗梢

12、神病藥物發(fā)生惡性 綜合征的患者，經(jīng)氯氮平治療成功緩解。一口診斷是抗精神病藥物所致惡性綜合征，應立即 停藥，并進行支持治療如補液、降溫、預防感染、抗痙攣、吸氧等，大劑量胞二磷膽堿可增加da受體活性，也可用da激動劑澳隱亭 （5 mg每4小吋1次）治療。有報道ect治療有效。2、誘發(fā)癲癇發(fā)作抗精神病藥物都有誘發(fā)癲癇發(fā)作的町能，氯氮平較多見。氯氮平町以引起腦電圖改變, 引發(fā)劑量相關性癲癇（300 mg/d, 一年的累計發(fā)生率為1%2%, 300600 mg / d為3% 4%, 600900mg / d為5%）。研究顯示氯氮平劑量高于500 mg / d,癲癇危險明顯增高。 有癲癇發(fā)作史或頭部創(chuàng)傷者

13、，危險性更高。冇助于氯氮平治療屮降低癲癇發(fā)作的幾個建議: 監(jiān)測氯氮平血漿濃度；劑量增加至600 mg / d nij查腦電圖；使用曾誘發(fā)癲癇發(fā)作的劑 量時，合并抗驚蹶約物；如果有癲癇發(fā)作，降低藥物劑量；咨詢神經(jīng)科醫(yī)生或?qū)ふ衣鹊?平以外的病因和避免與降低癲癇發(fā)作閾的藥物合用。注意合并抗癲癇藥的患者需調(diào)整精神藥 物劑屋，避免藥物相互作用.避免合并使用氯氮平和卡馬西平，如果接受卡馬西平治療的患 者需耍合用氯氮平，最好將卡馬西平換成另一種抗驚厥藥，以防粒細胞缺乏癥發(fā)生。同時耍 根據(jù)藥物代謝的相互作用適當調(diào)整藥物劑量。3、血液系統(tǒng)改變抗精神病藥物可以誘發(fā)血液系統(tǒng)改變?nèi)缌＜毎狈ΠY，氯氮平較多見，發(fā)生率約

14、是其他 抗精神病藥物的10倍。此外，接受氯內(nèi)嗪和氯氮平治療的患者小，偶爾可見到其他的血液 學改變包括白細胞增多、紅細胞增多或減少、淋巴細胞減少、白細胞計數(shù)降低或中性粒細胞 減少。以及非常罕見的血小板減少。1%2%接受氯氮平治療者發(fā)生粒細胞減少或粒細胞缺 乏?；颊叩陌准毎麛?shù)常突然降低，有致命危險，己引起普遍關注。發(fā)牛率在治療第一年為 0.73%,第二年為0.07%o最常出現(xiàn)在治療的6-18周。粒細胞缺乏癥的危險隨年齡而增高, 女性患者較多見。氯氮平治療更常見的是白細胞減少，發(fā)生率在治療第一年為2.32%,第二 年為0.69%o因此，要謹慎便用氯氮平。剛接受治療的患者在治療期間每1-2周進行白細

15、胞計數(shù)監(jiān)測，6個月后改為每24周監(jiān)測一次，直到停藥后一個月。如果氯氮平治療期間 出現(xiàn)任何發(fā)熱或感染體征（如：咽喉炎）都需即刻查口細胞計數(shù)，尤其是在治療前18周。白 細胞計數(shù)高于3 500 / mm3的患者，可以考慮接受氯氮平治療；如果患者白細胞計數(shù)低于3 000 / mm3,或者中性粒細胞低于1 500/ mm3, 需要監(jiān)測白細胞分類和計數(shù)，每周2次：如果患者白細胞計數(shù)低于2 000/mm3,或者中性 粒細胞計數(shù)低于1 000/mm3,必須停用氯氮平。而且每h檢查白細胞分類和計數(shù)，進行骨 髓穿刺檢查，給予支持療法，隔離嚴防感染，重癥者給予升白藥。如無合并癥，一周后白細 胞|叫升，2-3周恢復正

16、常。接受氯氮平治療發(fā)生粒細胞缺乏癥的患者，血液系統(tǒng)恢復正常示 再次使用氯氮平，這些患者可重新發(fā)生粒細胞缺乏癥。而且比前一次出現(xiàn)的更快，引發(fā)的劑 量更低。建議發(fā)生粒細胞缺乏癥的患者不應該再使用氯氮平治療。白細胞計數(shù)低的患者應盡 量避免使用氯氮平。此外，卡馬西平可增加氯氮平發(fā)生粒細胞缺乏的風險，應避免和氯氮平 合川。氯氮平誘發(fā)血液系統(tǒng)不良反應的可能機制有：:毒性代謝產(chǎn)物假說：氯氮平代謝過程 中產(chǎn)生了高于通常的n-去卩氯氮平濃度的毒性代謝產(chǎn)物。毒性自由基假說：中性粒細 胞及其前體干細胞能將氯氮平代謝為具存毒性作用的自由基。因此建議使用維生素e或維 生素c和英他抗氧化劑或示蹤劑(如銅、鋅等)，這些自山

17、基清除劑結(jié)合因子能預防粒細胞缺 乏癥的發(fā)生。冃前尚耒發(fā)現(xiàn)奧氮平、奎硫平對血液學指標的影響。4、猝死指在抗精神病藥物治療屮生前未查出致死性軀體疾病，突然發(fā)牛死亡，死后尸檢無可解 釋的死因。有報告認為此神猝死可能為阿-斯合征(adams-stokes syndrome),即心源性腦缺血 綜合征。發(fā)牛率約0.5%°。目前發(fā)生機制尚不明了，可能與藥物抑制atpfw，影響細胞膜泵。 使細胞內(nèi)外k+失衡致心肌應激性升高，界位自律性増加，致心律紊亂，-室性心動過速，心 室撲動，心室纖顫，心室收縮驟停。臨床表現(xiàn)為昏厥、抽搐、紫細、心跳呼吸驟停。積極的 處理捲施是進行復蘇搶救。該不良反應的搶救多冇不成

18、功者。因此應該預防為主，接受抗精 神病藥物治療的患者于用藥前詢問病史和家族史，進行詳細的體檢和心電圖檢查。治療小定 期進行心電圖檢查，小劑量開始，劑量滴定速度緩慢，并注意藥物相互作用。對于高危人群 (年長者、肥胖者、有心臟病史者)慎用藥。5、其他不良反應少數(shù)接受抗精神病藥物治療的患者，可出現(xiàn)皮疹，如斑丘疹或多形性紅斑等?？捎每惯^ 敏藥物撲爾敏等進行對癥處理。如出現(xiàn)皮疹同時發(fā)熱，應警惕剝脫性皮炎的發(fā)生。笫二代抗梢神病藥物奎硫平可導致甲狀腺激素水平輕度降低，但不伴有促甲狀腺激素水 平升高，冃前尚未發(fā)現(xiàn)其臨床意義。有報道氟哌睫醇孕期使用可致胎兒肢體畸形，哺乳期使用可造成新生兒血小板聚集等; 孕期大劑

19、雖使用氯內(nèi)嗪可導致胎兒血管充血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)水腫、新生兒高血糖癥、病理性 黃疽及染色體畸變等，哺乳期使用可致嬰兒過度鎮(zhèn)靜等。其他抗精神病藥物的安全性尚不肯 定，建議孕婦及哺乳婦女慎用抗精神病藥物。6、超量中毒第一代抗精神病藥物過量的特征是其常見不良反應的擴人。高效價藥物過量多表現(xiàn)出嚴 重的eps,包括：肌張力障礙和嚴重的肌緊張，以及低血壓和鎮(zhèn)靜。低效價藥物多出現(xiàn)cns 抑制、鎮(zhèn)靜、抗膽堿能作用和低血壓，臨床上可見到激越、不安、抽搐、發(fā)熱、口主神經(jīng)系 統(tǒng)不良反應如：口干、腸梗阻、ecg改變和心律失常。笫一代商物嚴重過量，可能會出現(xiàn) 瞳孔放大，深反射減弱或無反射，或出現(xiàn)心動過速和低血壓，腦電圖顯示彌漫性的低頻和低 電壓。臨床表現(xiàn)逐漸加重，出現(xiàn)讒妄、昏迷、呼吸抑制和低血壓，可致休克、死亡，還可出 現(xiàn)晡孔縮小、體溫下降，