乳腺癌內(nèi)分泌治療展

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展 一 一一、乳腺癌與激素及受體的關(guān)系二二、乳腺癌綜合治療原則三三、乳腺癌內(nèi)分泌治療與化療比較四四、老的內(nèi)分泌治療藥物五五、抗雌激素藥六六、孕激素類藥七七、芳香化酶抑制劑八八、藥物去勢(shì)九九、宋、江新思路十十、應(yīng)注意的問(wèn)題 王德延教授總結(jié)的4396例乳腺癌中，浸潤(rùn)型非特殊癌（主要是單純癌、浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌、髓樣癌等）5年生存率為60.3%，10年生存率為39.5%。說(shuō)明在生存5年以后（第2個(gè)5年中）復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)仍然較高。 在乳腺癌的治療中，內(nèi)分泌治療是大家關(guān)注的熱點(diǎn)之一，腫瘤科醫(yī)生的任務(wù)是進(jìn)行包括內(nèi)分泌治療在內(nèi)的規(guī)范化的治療，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些復(fù)發(fā)的患者改善生活質(zhì)量，長(zhǎng)

2、期帶瘤生存。一、乳腺癌與激素及受體的關(guān)系1.乳腺屬于性器官，受多種內(nèi)分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)激素等。激素作用于相應(yīng)的受體調(diào)節(jié)乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育、泌乳等功能。 激素在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接的關(guān)系，雌三醇及孕酮被認(rèn)為有保護(hù)作用，催乳素在乳癌發(fā)展過(guò)程中有促進(jìn)作用。 2.雌激素受體（er） 雌激素通過(guò)相應(yīng)的受體介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行作用，某些乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)仍受雌激素的調(diào)節(jié)，這些細(xì)胞稱激素依賴細(xì)胞。 內(nèi)分泌治療可以抑制內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細(xì)胞激素依賴細(xì)胞，使腫瘤消，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內(nèi)分泌退，這就是乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論

3、根據(jù)。治療的理論根據(jù)。 1974年美國(guó)bethede國(guó)際會(huì)議報(bào)告1） 事先未測(cè)受體 內(nèi)分泌治療有效率30%2） er陽(yáng)性 內(nèi)分泌治療有效率55-60%3） er陰性 內(nèi)分泌治療有效率5-8% 說(shuō)明內(nèi)分泌治療療效與er密切相關(guān)。3、 雌激素受體er er是er的同源異構(gòu)體，兩者功能不同。迄今為止，er的功能還是個(gè)謎。有人推測(cè)er對(duì)er起負(fù)調(diào)節(jié)作用。4、 孕激素受體prpr是雌激素及其受體結(jié)合生成的產(chǎn)物，pr陽(yáng)性說(shuō)明er有活力。5、 her-2（舊稱cerbb-） 這是一種原癌基因，是表皮生長(zhǎng)因子家族中的一個(gè)成員。her-2陽(yáng)性（過(guò)度表達(dá)，指免疫組化法測(cè)定的“+”中的半數(shù)及“+”的全部）。乳腺癌細(xì)

4、胞易于增殖，對(duì)于tam，mtx耐藥，而對(duì)adm、ptx敏感。6、 p53基因： 正常的p53基因稱野生型基因，是一種抑癌基因，半壽期6-20分，較難檢測(cè)到。能檢測(cè)到的是變異型基因，具致癌作用，半壽期1-7小時(shí)。乳腺癌標(biāo)本的p53陽(yáng)性說(shuō)明p53已發(fā)生質(zhì)變，是不利因素。7、 ps2基因蛋白： 與er、pr存在密切正相關(guān)，ps2陽(yáng)性顯示腫瘤存在雌激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，有利于內(nèi)分泌治療。8、 nm23基因 為癌轉(zhuǎn)移抑制基因，nm23陽(yáng)性是有利因素。9、 cd44v6 為 變 異 型 細(xì) 胞 粘 合 分 子 ，cd44v6陽(yáng)性是不利因素。10、pcna 為增殖細(xì)胞核抗原，pcna可能是不良因素。 總之er、pr

5、、ps2、nm23陽(yáng)性是有利因素。her-2，p53、cd44v6陽(yáng)性是不利因素。 二、乳腺癌的綜合治療原則 、期乳腺癌一般先行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病人的月經(jīng)狀況腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目受體情況her-2情況等。決定是否作輔助治療。 期乳腺癌及炎性乳腺癌先作術(shù)前化療，以后做根治性手術(shù)或乳腺單純切除加腋結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后化療、放療以及根據(jù)受體情況作內(nèi)分泌治療。 期乳腺癌以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)行姑息性手術(shù)或放療。 術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助治療腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（harris.j等1997年75000例分析）： 絕經(jīng)前患者（=50歲）：tam內(nèi)分泌治療降低10年復(fù)發(fā)率和死亡率30%和19%，比化療（兩數(shù)字分別

6、為22%和14%）為高。腋淋巴結(jié)陽(yáng)性： 數(shù)量1-3個(gè)，絕經(jīng)時(shí)間較長(zhǎng)患者可單用內(nèi)分泌治療。 數(shù)量4個(gè)或受體陰性可考慮化療或化療+tam。腋淋巴結(jié)陰性： 大部病人不必化療，因?yàn)榛熤挥?30%病人受益。 有高危復(fù)發(fā)因素者可化療，高危（t2.5cm、浸潤(rùn)性小葉癌、核分級(jí)級(jí)、脈管瘤栓、受體陰性her-2高度表達(dá)等）受體不明或陽(yáng)性可內(nèi)分泌治療。 內(nèi)分泌治療的適應(yīng)征：內(nèi)分泌治療的適應(yīng)征： 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所和gallen乳癌國(guó)際會(huì)議（2001）均建議對(duì)er和（或）pr陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，術(shù)后都應(yīng)該接受輔助性內(nèi)分泌治療。但對(duì)于年齡小于35歲，腫瘤直徑小于1c

7、m且分化好，腋結(jié)陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內(nèi)分泌治療。 癌內(nèi)分泌治療與化療比較癌內(nèi)分泌治療與化療比較四、老的內(nèi)分泌治療藥物 老藥有雌激素、雄激素和皮質(zhì)激素三種。各種藥物作用環(huán)節(jié)和機(jī)理不同。雖然老藥已較少應(yīng)用，但了解老藥會(huì)讓我們知道乳腺癌內(nèi)分泌治療的來(lái)龍去脈，更深刻地了解乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)理。1、 雌激素 雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠時(shí)胎盤也可產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前兩者可認(rèn)為是乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)?，后者被認(rèn)為有保護(hù)作用。 生理劑量會(huì)刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而治療劑量卻能抑制癌細(xì)胞增殖。雌激素對(duì)絕經(jīng)期前婦女常無(wú)效，而對(duì)絕經(jīng)后5年

8、以上效果較好。對(duì)er陽(yáng)性者or可達(dá)55%-60%， 2、雄激素 雄激素的作用機(jī)理尚未完全明了。雄激素可抑制垂體的促性腺激素可使正常的乳腺萎縮，可抑制某些乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。 雄激素對(duì)絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，激素受體陽(yáng)性者or46%，陰性者8%。骨轉(zhuǎn)移者用雄激素較好，80%可緩解癥狀。雄激素同時(shí)可刺激骨髓，增加食欲。3、腎上腺皮質(zhì)激素 大劑量腎上腺皮質(zhì)激素可產(chǎn)生類似腎上腺切除或腦垂體切除作用，抑制acth生成。但應(yīng)用時(shí)有一定副作用?？捎糜诼?lián)合化療中，或肺轉(zhuǎn)移的憋氣，肝轉(zhuǎn)移的黃疸和腦轉(zhuǎn)移的腦水腫等；也用于改善晚期病人的癥狀。五、抗雌激素藥 此類藥物包括三苯氧胺（tamoxifen，tam他莫昔芬）；托

9、瑞米芬（toremifen，tor，法樂(lè)通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前認(rèn)為后面幾種新藥均不優(yōu)于三苯氧胺。所以僅介紹tam。 tam與患者體內(nèi)的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體，起到“第三者插足”的作用，tam-er復(fù)合物可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此這個(gè)“第三者”起的是控制腫瘤的作用，值得鼓勵(lì)。 tam是抗雌激素藥，但是也具有一些雌激素樣作用。因而可以產(chǎn)生兩方面的副作用：主要類似更年期的癥狀。也可發(fā)生雌激素樣表現(xiàn)如白帶增多，子宮內(nèi)膜增厚，甚至子宮內(nèi)膜癌等。 tam劑量為10mg/次，2次/日，口服。劑量增加并不提高os及dfs，相反增加毒性。tam最佳治療期為5年。 ebctcg（早

10、期乳腺癌協(xié)作研究組）1998年發(fā)表了55組共37000例隨機(jī)試驗(yàn)分析結(jié)果： (1)er陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后口服tam 5年，5年復(fù)發(fā)率減少47%。死亡率減少26%。 2）輔助化療后應(yīng)用5年tam與單化療或單tam相比可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率與死亡率。其中50歲以下組化療tam組與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少40%和39%，與單tam相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少25%和21%。其中50歲以上組化療后加tam與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少54%和49%。與單tam相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少19%和11%。 （3）對(duì)腋結(jié)陰性，受體陽(yáng)性患者tam 治療5年可使10年生存率提高5.6%，10年復(fù)發(fā)率降低14.

11、9%。（4）對(duì)腋結(jié)陽(yáng)性、受體陽(yáng)性的患者tam治療5年，可使10年生存率提高10.9%，10年復(fù)發(fā)率降低15.2%。另一研究發(fā)現(xiàn)tam可使對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)降低47%。六、孕激素類 孕激素類主要拮抗雌激素對(duì)乳腺的作用，抑制垂體前葉分泌泌乳素，阻止er在細(xì)胞核內(nèi)積蓄，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。其作用雖與是否絕經(jīng)及激素受體有關(guān)，但明顯比其他內(nèi)分泌藥物所受影響小。孕激素有以下特點(diǎn)：（1） 主要用于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療，對(duì)tam失敗時(shí)改用孕激素的仍有效。or為30%。對(duì)軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好。受體陽(yáng)性時(shí)or為50%，受體陰性時(shí)or為20-30%（即受體陰性者也可試用）。（2）與化療合用可提高療效，減

12、輕不良反應(yīng)。（3）可增進(jìn)食欲，改善全身情況，改善惡病質(zhì)。（4）副作用：肥胖（20-50%），血壓升高（20-50%）。陰道流血，水鈉潴留，柯興氏證，血栓性疾病、心衰等。七、芳香化酶抑制劑 （1）作用機(jī)理：絕經(jīng)前的雌激素主要來(lái)自卵巢，絕經(jīng)后卵巢產(chǎn)生的雌激素逐漸減少而停止，由腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而產(chǎn)生雌激素。芳香化酶抑制劑分為三代：第一代 氨魯米特（ag）第二代 法曲唑（非甾體類） 福美坦（甾體類） 又名蘭他隆，已不用第三代 來(lái)曲唑letrozole（非甾體類）弗隆 芙瑞 阿那曲唑anostraxole（非甾體類） 瑞寧德 瑞婷 依西美坦exemesta

13、ne（甾體類） 尤尼坦 可怡 第三代芳香化酶抑制劑在cr、pr、cbr（臨床受益率）、ttp（至疾病進(jìn)展時(shí)間）等均比tam、ag及ma好，可用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線或二線治療，在tam無(wú)效時(shí)仍可能有效。 來(lái)曲唑（弗隆femara）通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用，來(lái)曲唑的活性比第一代（ag）強(qiáng)150-250倍，選擇性較高，不影響糖皮質(zhì)激素，鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能。臨床使用對(duì)腎上腺皮質(zhì)類固醇物質(zhì)分泌無(wú)抑制作用。具有耐受性好，藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)。來(lái)曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。（3）芳香化酶抑制劑與孕激素的比較：多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明芳香化酶抑制

14、劑對(duì)mbc療效優(yōu)于甲地孕酮。 (4)來(lái)曲唑與來(lái)曲唑與tam的比較：的比較： p025多中心臨床試驗(yàn)，比較來(lái)曲唑與多中心臨床試驗(yàn)，比較來(lái)曲唑與tam作為作為一線藥物治療絕經(jīng)后一線藥物治療絕經(jīng)后mbc，結(jié)果來(lái)曲唑明顯優(yōu)于，結(jié)果來(lái)曲唑明顯優(yōu)于tam。 此外，1年及2年生存率來(lái)曲唑優(yōu)于tam（p0.02），5年的資料顯示：一直服用來(lái)曲唑患者生存且腫瘤未進(jìn)展人數(shù)幾乎是服用tam的兩倍（p0.011）。 服用來(lái)曲唑更容易保持治療前的功能狀況（kps 20）的中位時(shí)間為4.6年，服用tam則為3.5年。 總結(jié)：來(lái)曲唑不僅作為二線治療要優(yōu)于甲地孕酮與氨魯米特，而且作為一線治療和術(shù)前給藥也優(yōu)于三苯氧胺。 來(lái)曲唑

15、的最佳治療持續(xù)時(shí)間尚不明確，至少2-3年。 （5）阿那曲唑與tam的比較： atac試驗(yàn)比較單用阿那曲唑，單用tam與同兩藥合用三種方案在乳腺癌術(shù)后輔助治療的結(jié)果。共9366例絕經(jīng)后受體陽(yáng)性或不明患者入組，33個(gè)月隨訪結(jié)果顯示阿那曲唑較tam在預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中有明顯的優(yōu)勢(shì)（p=0.0129）。同時(shí)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率也明顯降低（p0.0068）。 （6）來(lái)曲唑與阿那曲唑的比較： carston比較來(lái)曲唑與阿那曲唑治療tam失敗的絕經(jīng)婦女mbc，713例患者入組。來(lái)曲唑的cr+pr、cbr均高于阿那曲唑，但ttf、ttp和總生存率并無(wú)差異。 應(yīng)該注意：芳香化酶抑制劑不適用于絕經(jīng)前病人（如要用于絕經(jīng)前

16、病人也有辦法，下述），因?yàn)榻^經(jīng)前病人的卵巢會(huì)分泌雌激素，芳香化酶抑制劑只能阻斷卵巢外腎上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而對(duì)雌激素本身并無(wú)作用。對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的病人用tam、ma、mpa、lhrh類似物是合適的 八、藥物去勢(shì) 卵巢切除（稱去勢(shì)）對(duì)絕經(jīng)期前，激素受體陽(yáng)性的高危及復(fù)發(fā)病例能提高生存率，但手術(shù)對(duì)患者心理和生理有較明顯的影響，而選擇藥物去勢(shì)影響較小，且是可逆的。 常用的藥物有戈舍瑞林（goserelin諾雷德：zoladex）3.6mg im q4w及亮丙瑞林（抑那通enatone）3.75mg im q4w。1、 作用機(jī)理： 下丘腦分泌促黃體生成素釋放素（lhrh）調(diào)控垂體分泌促黃

17、體生成素（lh）和卵泡刺激素（fsh），兩者合稱促性腺激素。lh能促使男性睪丸合成和分泌雄性素；lh和fsh的雙重作用可促進(jìn)女性卵巢合成和分泌雌激素 戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黃體生成素釋放素，故稱lhrh類似物（lhrha）。它們對(duì)垂體具有雙相作用，開(kāi)始時(shí)促進(jìn)分泌，從而血漿中l(wèi)h、fsh和性激素升高。久之，可導(dǎo)致垂體中l(wèi)hrh受體減少，相當(dāng)于阻止垂體的lh分泌，從而在男性阻斷雄激素的合成和分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч?；在女性則阻斷雌激素的合成與分泌，從而達(dá)到相當(dāng)卵巢切除的效果，因此，稱為藥物去勢(shì)。2、藥物去勢(shì)與化療的比較： 歐州zebra（早期乳癌諾雷德研究組）報(bào)告來(lái)自15個(gè)國(guó)家16

18、40例患者的前瞻性研究，病例均為手術(shù)后絕經(jīng)前腋結(jié)轉(zhuǎn)移患者。諾雷德組817人，化療（cmf）組823人。隨訪6年后，兩組dfs與os在受體陽(yáng)性病例（約占74%）無(wú)差別，受體陰性病例化療組優(yōu)于諾雷德組 九、宋、江新思路宋三泰、江澤飛（2001）提出lhrha+芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)期前婦女乳腺癌的新思路，其理由是：1、 我國(guó)絕經(jīng)前婦女乳腺癌較多。2、 lhrha等于卵巢切除術(shù)。3、 lhrha+tam優(yōu)于單用tam。4、 芳香化酶抑制劑優(yōu)于tam。5、 宋、江的研究證明對(duì)絕經(jīng)前er陽(yáng)性患者卵巢切除+tam的效果優(yōu)于cmf化療。推論lhrh a+芳香化酶抑制劑可能會(huì)有更好的療效，但需要循證醫(yī)學(xué)的證明 十、應(yīng)該注意的問(wèn)題 1、對(duì)乳腺癌來(lái)講，內(nèi)分泌治療與化療效果大體相當(dāng)。對(duì)某個(gè)具體的患者來(lái)講，接受任何