P3胰島素強(qiáng)化治療new

1、胰島素的生理性治療方案廣西醫(yī)科大代謝廣西醫(yī)科大代謝糖尿病中心糖尿病中心王乃尊王乃尊時(shí)間時(shí)間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌胰島素分泌 (pmol/min)正常正常2 2型糖尿病型糖尿病胰島素胰島素分泌模式分泌模式polonsky ks et al. n engl j med 1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌q 第一時(shí)相：快速分泌相第一時(shí)相：快速分泌相q 細(xì)胞接受葡萄糖刺激細(xì)胞接受葡萄糖刺激, ,在在0.5-0.5-1.01.0分鐘的潛伏期后分鐘的潛伏期后, ,出現(xiàn)快速出現(xiàn)快速

2、分泌峰分泌峰, ,持續(xù)持續(xù)5-105-10分鐘后減弱分鐘后減弱. .反映反映 細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌的分泌q 第二時(shí)相：延遲分泌相第二時(shí)相：延遲分泌相q快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰持久的分泌峰, ,其峰值位于刺其峰值位于刺激后激后3030分鐘左右分鐘左右. .反映新合成反映新合成的胰島素及胰島素原等的分的胰島素及胰島素原等的分泌泌30020010000 20 40 60 80 時(shí)間時(shí)間( (分鐘分鐘) )血血 漿漿 胰胰 島島 素素第一第一時(shí)相時(shí)相第二第二時(shí)相時(shí)相葡萄糖葡萄糖= 7.9mmolpmmol/l2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病

3、理生理: 餐時(shí)胰島素分泌缺陷餐時(shí)胰島素分泌缺陷fpg 8 mmol/lfpg 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60平均胰島素平均胰島素 (nmol/l)0.200300306090120 150180210240時(shí)間時(shí)間 (分鐘分鐘)coates pa et al. diabetes res clin pract 1994;26:1772型糖尿病患者型糖尿病患者fmol/l60060120 180 240 300服糖后時(shí)間服糖后時(shí)間603045血漿胰高糖素血漿胰高糖素60060 120 180 240 300血漿胰島素血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰

4、島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖60060120 180 240 3008內(nèi)源性葡萄糖生成41260060 120 180 240 300服糖后時(shí)間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖2型糖尿病胰島素生理性治療方案型糖尿病胰島素生理性治療方案 恢復(fù)胰島素早期分泌恢復(fù)胰島素早期分泌 模擬正常人生理性胰島素分泌模式模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的目前臨床使用的2型糖尿病型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案 三餐前注射短效胰島素睡前三餐前注射短效胰島素睡前nphnph 胰島素泵胰島素泵

5、西歐國(guó)家胰島素注射方案變化趨勢(shì)西歐國(guó)家胰島素注射方案變化趨勢(shì)1310895850473814161722142021242456321994199720002002onetowthreefourfivesix +source: roper starch 2002胰島素泵治療的發(fā)展胰島素泵治療的發(fā)展 20232834425570971221702150501001502002501991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001thousandspump users in thousandscagr 27%source: novo nor

6、disk internal forecast eu and us胰島素的強(qiáng)化治療胰島素的強(qiáng)化治療 digami 研究 kumamoto kumamoto 研研 究究 ukpds 研究digami digami 研研 究究620 620 名名 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 ： 306 306 名名 患患 者者 為為 胰胰 島島 素素 輸輸 注注 組組 ： 急急 性性 心心 肌肌 梗梗塞塞 后后 胰胰 島島 素素- - 葡葡 萄萄 糖糖 輸輸 注注 24 24 小小 時(shí)，時(shí)， 并并 進(jìn)進(jìn) 行行胰胰 島島 素素 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 314 314 名名 患患 者者 為為 對(duì)對(duì) 照照 組組 ： 常

7、常 規(guī)規(guī) 胰胰 島島 素素 治治 療療 平平 均均 追追 蹤蹤 3.4 3.4 年年 (1.6 - 5.6 (1.6 - 5.6 年年 ) )malmberg k, et al. bmj, 1997digami digami 研研 究究胰胰 島島 素素 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 28%28% (p=0.011) (p=0.011)在在 以以 往往 未未 接接 受受 胰胰 島島 素素 治治 療療 及及 心心 血血 管管 病病 變變危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 較較 低低 的的 患患 者者 中，中， 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死

8、亡亡 率率 下下 降降 28%28% (p=0.004) (p=0.004)心心 肌肌 梗梗 塞塞 1 1 年年 后后 死死 亡亡 率率 下下 降降 30%30%在在 治治 療療 3.5 3.5 年年 中中 ， 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 11%11% malmberg k, et al. bmj, 1997胰胰 島島 素素 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 與與 糖糖 尿尿 病病 死死 亡亡 率率malmberg k, et al. bmj, 1997138名患者死亡102名患者死亡kumamoto kumamoto 研研 究究代代 謝謝 控控 制制 與與 糖糖 尿尿 病病

9、視視 網(wǎng)網(wǎng) 膜膜 病病 變變 的的 進(jìn)進(jìn) 展展(n=110)(n=110)ohkubo y, et al. diabetes res clin pract, 1995ohkubo y, et al. diabetes res clin pract, 1995代代 謝謝 控控 制制 與與 糖糖 尿尿 病病 腎腎 病病 的的 進(jìn)進(jìn) 展展(n=110)(n=110)kumamoto kumamoto 研研 究究ohkubo y, et al. diabetes res clin pract, 1995kumamoto kumamoto 研研 究究在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 中中

10、 ， 胰胰 島島 素素 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 6 6 年年 后后 ：初初 級(jí)級(jí) 預(yù)預(yù) 防防 組組 中中 ： 視視 網(wǎng)網(wǎng) 膜膜 病病 變變 降降 低低 24.3 % ( p= 0.039)24.3 % ( p= 0.039) 糖糖 尿尿 病病 腎腎 病病 降降 低低 20.3% ( p= 0.032)20.3% ( p= 0.032)二二 級(jí)級(jí) 干干 預(yù)預(yù) 組組 中中 ： 視視 網(wǎng)網(wǎng) 膜膜 病病 變變 降降 低低 24.8% (p= 0.049)24.8% (p= 0.049) 糖糖 尿尿 病病 腎腎 病病 降降 低低 20.% (p= 0.044)20.% (p= 0.044)胰胰 島島 素

11、素 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 可可 以以 使使 糖糖 尿尿 病病 神神 經(jīng)經(jīng) 病病 變變 的的 發(fā)發(fā)生生 率率 降降 低低 ohkubo y, et al. diabetes res clin pract, 1995預(yù)預(yù) 防防 糖糖 尿尿 病病 微微 血血 管管 并并 發(fā)發(fā) 癥癥 發(fā)發(fā) 生生 及及發(fā)發(fā) 展展 的的 代代 謝謝 控控 制制 閾閾 值值 為為 ： hba1c hba1c 小小 于于 6.5%6.5%空空 腹腹 血血 糖糖 小小 于于 110mg/dl110mg/dl餐餐 后后 2 2 小小 時(shí)時(shí) 血血 糖糖 小小 于于 180mg/dl180mg/dlturner r, et al.

12、ukpds group. ann intern med, 1996隨隨 機(jī)機(jī) 入入 組組 單單 獨(dú)獨(dú) 飲飲 食食 (n = 1138) 常常 規(guī)規(guī) 治治 療療 組組 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 組組 磺磺 脲脲 類類 藥藥 物物 (n = 1573) 胰胰 島島 素素 (n = 1156) 雙雙 胍胍 類類 藥藥 物物 (n = 342) 新新 診診 斷斷 的的 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 年年 齡齡 為為 25 - 65 歲歲 (n=5102)患患 者者 無無 癥癥 狀狀 在在 初初 始始 的的 飲飲 食食 治治 療療 后后 空空 腹腹 血血 糖糖 6.0 - 15mmol/l(n=

13、 4209)ukpds ukpds 血血 糖糖 控控 制制 研研 究究 主主 要要 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 被被 診診 斷斷 后后 的的 十十 年年 期期 間間 內(nèi)內(nèi) , , 強(qiáng)強(qiáng) 化化 的的 血血 糖糖 控控 制制 可可 以以使使 hba1c hba1c 水水 平平 維維 持持 在在 較較 低低 的的 范范 圍圍 內(nèi)內(nèi) , , 此此 值值 平平 均均 低低 于于 常常 規(guī)規(guī) 治治 療療 組組 0.9%, 0.9%, 并并 可可 以以 使使 如如 下下 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 性性 降降 低低 : : 下降下降12%12% 任任 何何 糖糖 尿尿 病病 相相 關(guān)關(guān) 的的 臨臨 床

14、床 結(jié)結(jié) 果果 p p = 0.029 = 0.029下降下降25% 25% 微微 血血 管管 并并 發(fā)發(fā) 癥癥 的的 結(jié)結(jié) 果果 p p = 0.0099 = 0.0099下降下降16% 16% 心心 肌肌 梗梗 塞塞 p p = 0.052 = 0.052下降下降24% 24% 白白 內(nèi)內(nèi) 障障 摘摘 除除 術(shù)術(shù) p p = 0.046 = 0.046下降下降21% 21% 在在 第第 十十 二二 年年 時(shí)時(shí) 的的 視視 網(wǎng)網(wǎng) 膜膜 病病 變變 p p = 0.015 = 0.015下降下降33% 33% 在在 第第 十十 二二 年年 時(shí)時(shí) 的的 白白 蛋蛋 白白 尿尿 p p = 0.0

15、00054 = 0.000054ukpds study group. lancet, 1998血血 糖糖 控控 制制 ukpds study group. lancet, 1998隨隨 機(jī)機(jī) 入入 組組 后后 的的 時(shí)時(shí) 間間 (年年 )常常 規(guī)規(guī) 治治 療療 組組 強(qiáng)強(qiáng) 化化 治治 療療 組組空空 腹腹 血血 糖糖 均均 值值 (mmol/l)hba1c 均均 值值 (%)強(qiáng)化治療的益處強(qiáng)化治療的益處強(qiáng)化的監(jiān)測(cè)強(qiáng)化的監(jiān)測(cè)強(qiáng)化的治療強(qiáng)化的治療有利于有利于血糖控制血糖控制血壓控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)胰島素泵在臨床上的應(yīng)用 胰島素泵治療適應(yīng)癥（一）胰島素

16、泵治療適應(yīng)癥（一） 1 1型和重癥型和重癥2 2型型 脆性、難治性脆性、難治性 hbalchbalc7.0%7.0% 反復(fù)出現(xiàn)低血糖反復(fù)出現(xiàn)低血糖 dkadka胰島素泵治療適應(yīng)癥（二）胰島素泵治療適應(yīng)癥（二） 為預(yù)防為預(yù)防/ /延緩并發(fā)癥發(fā)生延緩并發(fā)癥發(fā)生 黎明現(xiàn)象黎明現(xiàn)象 胃輕癱胃輕癱 孕前及孕婦孕前及孕婦 擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)胰島素泵用量計(jì)算方法胰島素泵用量計(jì)算方法 用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重估計(jì)按病情輕重估計(jì): :全胰切除病人日需要全胰

17、切除病人日需要40405050單位；單位； 多數(shù)病人可從每日多數(shù)病人可從每日18182424單位。單位。國(guó)外主張國(guó)外主張 1 1型病人按型病人按0.50.50.8u/kg0.8u/kg體重體重, ,不超過不超過1.01.0；2 2型初始劑量按型初始劑量按0.30.30.8u/kg0.8u/kg體重體重胰島素強(qiáng)化治療一日量分配胰島素強(qiáng)化治療一日量分配 早餐多早餐多, , 中餐少中餐少, , 晚餐中量晚餐中量, , 睡前小睡前小ri 2530% ri1520% ri 2025% nph20%ri 2530% ri1520% ri 2025% nph20% 胰島素泵（胰島素泵（csiicsii） 4

18、0% 40%持續(xù)低速皮下注射持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15% 睡前睡前10%(10%(可少量進(jìn)食可少量進(jìn)食) )胰島素治療的里程碑胰島素治療的里程碑 動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素 單組分動(dòng)物胰島素單組分動(dòng)物胰島素 人胰島素人胰島素 胰島素類似物胰島素類似物常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢吸收較慢起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng)起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng) 餐后高血糖餐后高血糖注射時(shí)間不方便注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加低血糖危險(xiǎn)增加超過超過3/4的患者無法在餐前的患者無法在餐前30分鐘注射胰島分鐘注射胰島素素13%23%64%30分鐘分

19、鐘15-30分鐘分鐘15分鐘分鐘overmann h, heinemann l. injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. diabetes res clin prac 1999; 43: 137-142. 諾和銳諾和銳 商品名：諾和銳商品名：諾和銳tmtm 通用名通用名: : 門冬胰島素注射液門冬胰島素注射液 活性成份活性成份: :生物合成的人胰島素類似物生物合成的人胰島素類似物（insulin insulin aspartaspart） 由門冬氨酸替代人胰島素

20、由門冬氨酸替代人胰島素b28b28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 prothrglytyrphepheglyarggluglyvalleutyrleualagluvalleuhisserglycysleuhisglnasnvalpheb1a21b28b30a1asntyrasngluleuglntyrleuserlieserthrcysglngluvalliecyscyscyscysthrlyspro-asp諾和銳諾和銳 諾和銳諾和銳諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比諾和銳諾和銳中性可溶性中性可溶性人胰島素人胰島素起效時(shí)間起效時(shí)間10-2010-20分鐘分鐘3030分鐘分鐘

21、達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間4040分鐘分鐘1-31-3小時(shí)小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間3-53-5小時(shí)小時(shí)8 8小時(shí)小時(shí)諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度諾和銳諾和銳常規(guī)人胰島常規(guī)人胰島素素nph胰島素胰島素時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療01020304050607006000900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰島素 (mu/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射novorapid + nph模擬生

22、理性胰島素分泌進(jìn)餐adapted from polonsky et al. 1988一天的時(shí)刻晚餐nph早餐午餐血漿胰島素水平血漿胰島素水平一天的時(shí)刻一天的時(shí)刻晚餐晚餐nph早餐早餐午餐午餐adapted from home et al. 1998諾和銳：有效降低餐后高血糖諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小時(shí)良好血糖控制小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳諾和銳可溶性人胰島素可溶性人胰島素(mu/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時(shí)刻一天的時(shí)刻血漿血糖血漿血糖 (mmol/l) 晚餐晚餐nph

23、早餐早餐午餐午餐adapted from home et al. 199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小時(shí)良好血糖控制小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳諾和銳可溶性人胰島素可溶性人胰島素諾和銳：顯著改善諾和銳：顯著改善hba1c水平并可維持水平并可維持3年以上年以上 而不增加嚴(yán)重低血糖事件而不增加嚴(yán)重低血糖事件p.d. home, a.lindholm & a. riis. diabetes medicine 2000(17): 762-707.588.50612182430可溶性人胰島

24、素可溶性人胰島素諾和銳諾和銳月月hba1c (%)*p0.0536*諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件( (1) 1)01.00.5次數(shù)患者年次數(shù)患者年72%p =0.001 諾和銳諾和銳可溶性可溶性人胰島素人胰島素與可溶性人胰島素相比：與可溶性人胰島素相比： 諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件達(dá)諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件達(dá)7272 諾和銳還能顯著減少輕度低血糖事件的發(fā)生諾和銳還能顯著減少輕度低血糖事件的發(fā)生 諾和銳在減少低血糖發(fā)生的同時(shí)，可以保持良諾和銳在減少低血糖發(fā)生的同時(shí)，可以保持良好的血糖控制好的血糖控制諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件諾和銳

25、能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良好血糖控制好血糖控制 部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類似射降糖效果類似 另一部分研究顯示諾和銳餐后另一部分研究顯示諾和銳餐后1515分鐘注射降分鐘注射降糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前1515分鐘注射，但分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射不及諾和銳餐前立即注射 對(duì)于兒童患者或進(jìn)餐時(shí)間和進(jìn)餐量變化很大對(duì)于兒童患者或進(jìn)餐時(shí)間和進(jìn)餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性的成年患者，餐后注射具有很大的方便性諾和銳諾和銳唯一獲得唯一

26、獲得fdafda批準(zhǔn)在胰島素批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物泵中使用的胰島素類似物在胰島素泵中使用諾和銳治療的在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生adapted from bode b et al. 2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5 6.7024681012諾和銳諾和銳賴脯胰島素賴脯胰島素常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素平均低血糖事件平均低血糖事件/患者患者/30天天所有低血糖事件所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件

27、(50mg/dl)* p = 0.03n = 146* p = 0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用諾和銳更適合在胰島素泵中使用結(jié)晶更少結(jié)晶更少*p 0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對(duì)比在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對(duì)比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池泵池導(dǎo)管導(dǎo)管mean (+sd)結(jié)晶情況結(jié)晶情況諾和銳諾和銳 n = 19人胰島素人胰島素 n = 10*如何使用諾和銳？如何使用諾和銳？采用基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化治療采用基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化治療01020304050607006000900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰島素 (mu/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射諾和銳 + nph模擬生理性胰島素 分泌進(jìn)餐一天的時(shí)刻晚