藥物致QT延長(zhǎng)及惡性室性心律失常的易患因素評(píng)價(jià)

1、藥物致藥物致q-tq-t延長(zhǎng)及惡性室性心延長(zhǎng)及惡性室性心律失常的易患因素評(píng)價(jià)律失常的易患因素評(píng)價(jià)北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 張媛張媛常用引起尖端扭轉(zhuǎn)室速的藥物常用引起尖端扭轉(zhuǎn)室速的藥物特非那丁阿斯米唑西沙必利格帕沙星藥物誘發(fā)的藥物誘發(fā)的tdpsu 原發(fā)因素: 藥理作用 (ikr block)u 繼發(fā)因素: 作用放大u未檢測(cè)到基因變異 （ikr or iks）u代謝酶抑制劑 (pk)u同用 ikr 阻滯劑(pd)u大劑量u女性u(píng)低血鉀u心動(dòng)過(guò)緩u基礎(chǔ)心臟疾病u房顫一、原發(fā)因素一、原發(fā)因素: 藥理作用藥理作用 (ikr block)yan & antzelevitch c

2、irculation. 1998;98:1928-1936torsades de pointesepimendoqt 延長(zhǎng)后引起膜電位震蕩延長(zhǎng)后引起膜電位震蕩早后除極早后除極尖端扭轉(zhuǎn)型室速均由尖端扭轉(zhuǎn)型室速均由r-on-t 室早誘發(fā)室早誘發(fā)r-on-tr-on-tr-on-tr-on-t動(dòng)作電位動(dòng)作電位2相形相形成早后除極，成早后除極，傳導(dǎo)至動(dòng)作電傳導(dǎo)至動(dòng)作電位時(shí)程更短的位時(shí)程更短的心肌，產(chǎn)生一心肌，產(chǎn)生一個(gè)新的動(dòng)作電個(gè)新的動(dòng)作電位，表現(xiàn)為心位，表現(xiàn)為心電圖上的電圖上的r-on-t 室早室早ecg (lead ii) and transmural map recordings obtained

3、 in (a) a control dog and (b) an amiodarone-treated dog (group iii) at a cycle length of 1500 ms in control conditions (thin lines) an after sotalol infusion (thick lines).merot j et al. cardiovasc res 1999;44:303-314sotalol 和和amiodarone 對(duì)狗不同部位心肌動(dòng)作電位的影響對(duì)狗不同部位心肌動(dòng)作電位的影響tdp 高危藥物 ( 1%)u 奎尼丁 u 雙異丙比胺u 索他洛

4、爾sotalolu 伊布特利ibutilide u 多非特利dofetilideu胺碘酮amiodarone 0.340.7%tdp 低危藥物 ( 0.1%)u抗組胺antihistaminesu 抗菌素antibioticsu 抗病毒antiviral agentsu 精神psychotropicsu 其他many others1 herg 基因的多態(tài)性二、繼發(fā)因素: 作用放大內(nèi)向電流的增加，外向電流的減少都能內(nèi)向電流的增加，外向電流的減少都能導(dǎo)致導(dǎo)致qt 延長(zhǎng)延長(zhǎng)herg: the human ether-go-go related geneether a- go-go gene( eag

5、)herg: the human ether-go-go related geneikr離子通道離子通道|s5,s6tyr652phe656herg 基因的變異種類(lèi)基因的變異種類(lèi)正常人群正常人群遺傳疾病遺傳疾病藥物誘導(dǎo)藥物誘導(dǎo)2 肝臟p450 酶活性cyp 3a4 屬于屬于1 4族，大約族，大約5 10種種 cyp1a2 cyp2b6 cyp2c9/10 cyp2c19 cyp2d6 cyp2e1 cyp3a3/4 有些有些p450酶酶(如如cyp2d6和和cyp2c19)的活性存的活性存在二態(tài)性分布，即遺傳多態(tài)性在二態(tài)性分布，即遺傳多態(tài)性 酶活性表型酶活性表型(phenotype) 強(qiáng)代謝者

6、強(qiáng)代謝者(extensive metabolisers, em，代謝比，代謝比12) 酶的基因型酶的基因型(genotype) pm的代謝缺陷屬于常染色體隱性遺傳的代謝缺陷屬于常染色體隱性遺傳部分部分p450酶代表底物、酶代表底物、 誘導(dǎo)劑、抑制劑誘導(dǎo)劑、抑制劑胺碘酮cyp3a40%cyp2c20%cyp1a213%cyp2e17%cyp2a64%cyp2d62%其他其他14% 藥物 電生理作用 代謝特非那丁terfenadine ikr blocker 3a4 substrate西沙必利cisapride ikr blocker3a4 substrate米貝地爾mibefradil（） ik

7、r blocker3a4 inhibitor紅霉素erythromycin ikr blocker 3a4 inhibitor阿斯米唑astemizole ikr blocker3a4 substrate奪非特利dofetilide ikr blockerrenal excretion索他洛爾sotalol ikr blockerrenal excretion誘發(fā)tdps 藥物酮康唑 （ketoconazole）對(duì)特非那丁（terfenadine） 導(dǎo)致的qtc 改變的影響0102030405060708090terfenadineterfen & ketochangein qtc(m

8、sec)合并用藥cyp3a4 抑制劑的作用特非那丁特非那丁 60 mg bid 處方分析處方分析* pratt cm, et al. am heart j 1996; 131:472-480* pratt cm, et al. am j cardiol 1994; 73: 346-352 * hanrahan jp, et al. ann epidem 1995; 5:201-209* honig pk, et al. jama 1993; 269:1513-1518 100 million 處方處方qtc (msec)6-8 msec* average across dosing inter

9、val18 msec one hour post doseno evidence of increasedmortality in prescription-based studies n180,000 (compass)* n20,000 (hchp)*82 msec (non-peak)*(more than twenty-foldincrease in concentration)變化變化安全性安全性增加死亡導(dǎo)致撤藥無(wú)代謝抑無(wú)代謝抑制劑制劑合并應(yīng)用代合并應(yīng)用代謝抑制劑謝抑制劑 西沙必利 cisapride 胃腸動(dòng)力藥 (gerd) ikr 阻滯(modest qt effect) cyp

10、 3a4 底物 克拉霉素- 3x 增加濃度 酮康唑 - 8x 增加濃度 1993-1999: 報(bào)告fda 270 例嚴(yán)重心律失常 (70 死亡)同種類(lèi)不同藥物選擇 大環(huán)內(nèi)酯1416元環(huán)的內(nèi)酯化合物，cyp3a4 同用乙胺碘膚酮，地爾硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，維拉帕米，華法令 14元環(huán)紅霉素、克拉cyp3a4羅紅和16元環(huán)交沙、螺旋15元環(huán)阿奇和14元環(huán)的地紅3 血鉀的影響血鉀的影響血鉀濃度對(duì)藥物誘導(dǎo)的血鉀濃度對(duì)藥物誘導(dǎo)的ikr 阻滯的影響阻滯的影響circulation 1996 feb 1;93(3):407-11yang t, roden dm 4 性別差異 703067.232

11、.80255075antiarrhythmics non-antiarrhythmics(n=332)(n=189)femalemale藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的 tdp 性別差異性別差異makkar et al jama 1993; 270: 2590-2597.bednar & ruskin (personal communication)藥物誘導(dǎo)的尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險(xiǎn)因素藥物誘導(dǎo)的尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險(xiǎn)因素1 女性女性2 低血鉀低血鉀3 心動(dòng)過(guò)緩心動(dòng)過(guò)緩4 新進(jìn)轉(zhuǎn)復(fù)的房顫，尤其新進(jìn)轉(zhuǎn)復(fù)的房顫，尤其是應(yīng)用了延長(zhǎng)是應(yīng)用了延長(zhǎng)qt的藥物的藥物5 心力衰竭心力衰竭6 應(yīng)用地高辛應(yīng)用地高辛7 高濃度藥

12、物高濃度藥物8 快速靜脈應(yīng)用抗心律快速靜脈應(yīng)用抗心律失常藥物失常藥物 9 基礎(chǔ)心電圖基礎(chǔ)心電圖qt延長(zhǎng)延長(zhǎng)10 亞臨床亞臨床qt延長(zhǎng)綜合征延長(zhǎng)綜合征11 離子通道的多態(tài)性離子通道的多態(tài)性12 嚴(yán)重低鎂嚴(yán)重低鎂13 合并應(yīng)用延長(zhǎng)合并應(yīng)用延長(zhǎng)qt的藥的藥物物三、相關(guān)指南三、相關(guān)指南同時(shí)基于多年的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)2005年年5月月國(guó)際藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（ich）專(zhuān)家工作組在布魯塞爾完成并簽署了2份國(guó)際藥政法規(guī)文件s7b和和e14，分別針對(duì)藥物延長(zhǎng)動(dòng)作電位復(fù)極化的非臨床非臨床和臨床指導(dǎo)原則臨床指導(dǎo)原則。文件規(guī)定世界各國(guó)在開(kāi)發(fā)新藥的臨床前和早期臨床研究中，應(yīng)確認(rèn)其對(duì)心肌離子通道的影響，防止藥物上市

13、后引起明顯致命性室性心律失常。 fdafda法規(guī)法規(guī)藥物誘發(fā)qt延長(zhǎng) 臨床前期篩選u 離體離子通道的作用u ikr - cloned herg (hek or at-1 cells)u ica & inau 離體 apd 的影響u isolated myocytes (dog,rabbit,g. pig)u purkinje fibers (dog,rabbit)u papillary muscle (guinea pig)u 高濃度concentrations (100-1000x)u 多種心率u 不同代謝狀態(tài)u 不同的離體動(dòng)物模型u lv wedge (perfused canine)u perfused rabbit heart ( hr & k+)u 在體動(dòng)物模型在體動(dòng)物模型u conscious rabbitu anesthetized methoxamine sensitized rabbitu canine chronic av block藥物誘發(fā)qt延長(zhǎng) 臨床前期篩選新藥的評(píng)估- 危險(xiǎn)性 臨床前期 對(duì)人體qt的影響 mean & mean max changes c/w pbo categorical