心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議4-6

1、心血管菊物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議中華心血管病雜志編委會(huì)心血管藥物対策專題紐（按姓氏筆劃排序）劉國(guó)仗 吳寧 胡大一 陶萍 諸駿仁 郭林妮 郭靜萱 游凱iv.抗心律失常藥心律失?？梢园l(fā)牛在器質(zhì)性心臟病或無明顯心臟病的患者。心律火常發(fā)牛機(jī)制復(fù)雜，臨 床上常分為緩慢或快速心律失常。緩慢心律失常引起臨床癥狀或伴有血液動(dòng)力學(xué)障礙吋，常 需要安裝臨時(shí)或永久起搏器?？焖傩穆墒С５姆N類很多，機(jī)制是單個(gè)或多個(gè)折返環(huán)激動(dòng)，單 個(gè)或多個(gè)異位節(jié)奏點(diǎn)主動(dòng)興奮，或是觸發(fā)活動(dòng)。抗心律失常藥主要川于快速性心律失常，目 的是終止快速性心律失常的發(fā)作及預(yù)防其再發(fā)。七十年代訂止的vaughan-williams分類方案將抗心律火常藥

2、按約物的主要電牛理約理 作用分為四類。i類是鈉通道抑制劑，其中再分為i a、1 b和i c三個(gè)亞類；ii類是b受 體阻滯劑；iii類有延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間作川，現(xiàn)認(rèn)為與鉀通道抑制有關(guān)；iv類是鈣離子拮抗劑。不 屬于上述四類而有治療心律失常作用的藥物可稱為其它類，如洋地黃制劑、阿托品及腺甘等。 分類雖然按藥物的主要藥理作川劃分，但是未能體現(xiàn)一種藥物的多種電生理一藥理作川及療 效和副作用的多樣性。但是上述分類表達(dá)簡(jiǎn)單，基本體現(xiàn)了藥物的主耍作用，至今國(guó)內(nèi)外臨 床上仍在普遍應(yīng)用。九卜年代提出的“西西里策略”（sicilian gambit）vaughan-williams分類的基礎(chǔ)上,以 心律失常發(fā)牛機(jī)制和藥

3、物作用的離子通道為基礎(chǔ)，擴(kuò)展抗心律失常藥物的分類，但h前尚不 適宜在臨床普遍應(yīng)丿ij。一、病例選擇入選條件要根據(jù)藥物的特征及試驗(yàn)h的而定。基本要求：一是心律失常的表現(xiàn)比較恒定 而便于評(píng)價(jià)，二是保證安全。診斷心律失常的種類應(yīng)有對(duì)靠的證據(jù)，一般通過心電圖及動(dòng)態(tài) 心電圖檢查獲得正確診斷。為觀察陣發(fā)性心律失常的預(yù)防療效，需要對(duì)發(fā)作的頻度、持續(xù)時(shí) 間及間隔時(shí)間作出明確規(guī)定。如室性早搏（室早）每分鐘或每小時(shí)多少次，或者室性心動(dòng)過 速（室速）發(fā)作連續(xù)多少次以上等。患者的主訴只能作為參考，不能作為依據(jù)。心律失常發(fā)生太少者，山于不易觀察而不宜作為對(duì)象。心律失常的基礎(chǔ)心臟病也須在入 選條件中加以規(guī)定。對(duì)有口愈趨向

4、的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰劑對(duì)照，一般不列為 評(píng)價(jià)對(duì)象。有些情況下特地規(guī)定急性心肌梗塞后患者為對(duì)象，如在cast試驗(yàn)中口9。心 功能也是常須考慮的條件，除非專為研究藥物對(duì)心功能的影響，由于多數(shù)抗心律失常藥有抑 制心功能的作用，一般不考慮重度心力衰竭患者為對(duì)象。對(duì)令嚴(yán)重肝或腎臟疾病者、嚴(yán)重疾 病試驗(yàn)期間有壽命影響者、對(duì)藥物過敏者以及孕婦、乳母均不作為研究對(duì)象。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)入選病例是獲得科學(xué)結(jié)果的關(guān)鍵。當(dāng)前的臨床試驗(yàn)除了川安慰劑作對(duì) 照，不少試驗(yàn)將一種確知療效的藥物作為對(duì)照進(jìn)行比較，以便了解另一試驗(yàn)藥物效果的優(yōu)差。 有條件可采用雙盲或交叉盲法。對(duì)照可以是平行也可以是交叉的。無

5、論平行或交叉設(shè)計(jì)，都 應(yīng)該隨機(jī)分配。在進(jìn)入隨機(jī)z前都有一個(gè)導(dǎo)入期，如原已用過抗心律失常藥則尚需有一個(gè)沖 洗期，該期長(zhǎng)短視原用抗心律失常勿的半衰期長(zhǎng)短而定，應(yīng)歷5個(gè)半衰期。一般的抗心律失 常藥半衰期較短，沖洗期為2周；但如原服用胺碘酮，則至少須有5個(gè)刀的沖洗期。沖洗期 i'可給安慰劑。三、療效評(píng)價(jià)根據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心律失常消失或減少90%以上， 有效為心律失常減少50%以上，無效為耒達(dá)到有效水平。若治療后心律失常比治療前增多 則屬丁惡化，或反映藥物有致心律失常作用。按此法可以統(tǒng)計(jì)達(dá)到顯效、有效、無效的病例 數(shù)及其市分比。對(duì)設(shè)立安慰劑或有效藥物作對(duì)照組者,應(yīng)

6、該統(tǒng)計(jì)各組治療后的心律失常發(fā)牛頻率數(shù)的差 別，并對(duì)治療組與對(duì)照紐作統(tǒng)計(jì)分析，以了解有否達(dá)到顯著性。對(duì)快速持續(xù)的心律失常，如 心房顫動(dòng)（房顫）用藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，除了觀察竇性心律的轉(zhuǎn)復(fù)z外，述要統(tǒng)計(jì)用藥劑 量、開始用藥到轉(zhuǎn)復(fù)成功的時(shí)間等。對(duì)一種約物療效的評(píng)價(jià)，不僅是統(tǒng)計(jì)其對(duì)心律失常控制的效果，更為亜要的是降低總死 亡率，至少不能增加死亡率。對(duì)于高危心律火常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失 常，藥物對(duì)心臟和總死亡率的影響至關(guān)重要。因此，減少心律失常率及降低死亡率都是評(píng)價(jià) 抗心律失常藥物療效的重要指標(biāo)。四、評(píng)價(jià)療效的方法許多種類心律失?？谏碜儺愋源?，例如室早的次數(shù)在2天間計(jì)數(shù)的差別可達(dá)到85

7、%； 乂如持續(xù)性房顫中自行恢復(fù)竇律者可達(dá)20%30%,因此須設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)選樣，把各 種影響因素均衡分配到各試驗(yàn)組?？煽慷陀^的檢查方法能夠評(píng)價(jià)藥物對(duì)心律失?？刂频寞熜?，同時(shí)了解藥物的毒副作 川。下列是目前常川的方法。1. 靜息心電圖：常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖是最基木的評(píng)價(jià)方法，尤其是觀察藥物的毒副作用, 如延長(zhǎng)pr間期、qrs時(shí)間和形態(tài)、jt和jtc間期及頻率、qt和qtc i'可期及頻率變化等。2. 動(dòng)態(tài)心電圖：動(dòng)態(tài)心電圖用以辨識(shí)并計(jì)算異位搏動(dòng)的性質(zhì)和次數(shù)。異位搏動(dòng)的陽性 檢出率隨記錄時(shí)間延反而提高，一般至少要連續(xù)記錄24小時(shí)，® t 24小時(shí)就可能遺漏較多 的陽性結(jié)果。記錄

8、要求川磁帶盒或高容量固態(tài)記錄盒，能夠?qū)?4小時(shí)的心臟搏動(dòng)全部記下, 不能采川低容量固態(tài)記錄盒，以免丟失信息。室性心律失常這類每口間變動(dòng)較人的心律，有 吋要求連續(xù)記錄48小吋。用動(dòng)態(tài)心電圖衡量藥效吋，記錄的次數(shù)或間隔則按試驗(yàn)的設(shè)計(jì)而 決定，至少在入選前、隨機(jī)入組時(shí)、治療結(jié)束時(shí)各檢査一次。在設(shè)計(jì)中有劑量調(diào)整者，則每 在劑量調(diào)整后須檢杳一次，檢杳時(shí)間視藥物作用長(zhǎng)短而定。3. 心電牛理檢查：折返性心動(dòng)過速有口然發(fā)作史者，應(yīng)用心內(nèi)電牛理程序刺激法往往 可以誘發(fā)與自然發(fā)作相同的心動(dòng)過速，并可川以評(píng)價(jià)短時(shí)間內(nèi)藥物的療效。電生理檢查主要 用于快速或高危室性心律失?；颊摺?形性室速、心室顫動(dòng)（室顫）或疑為室速

9、引起的暈厥，電生理檢查時(shí)應(yīng)重復(fù)誘發(fā)兩次 以證實(shí)是否和口然發(fā)作相同。電牛理檢杳應(yīng)用止規(guī)的程序刺激方案。高頻率的成串刺激一般 少用。有效標(biāo)準(zhǔn)是，使用藥物以后再用相同的程序刺激不能誘發(fā)室速或誘發(fā)出來的室速連續(xù)不 超過25個(gè)心室搏動(dòng)。反z為無效。4. 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)：隨年齡增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)室早的機(jī)率增加，但沒有臨床診斷疾病的意 義。臨床上有持續(xù)性室速者，在運(yùn)動(dòng)中多數(shù)誘發(fā)的是反復(fù)室早，10%15%可誘發(fā)室速。室 速患者用藥后，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)仍可誘發(fā)連續(xù)15個(gè)以上的室性搏動(dòng)時(shí)認(rèn)為藥物無效。房顫患者中60%70%在運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率增快，應(yīng)用地高辛、b受體阻滯劑或維拉帕米后， 運(yùn)動(dòng)時(shí)的心宗率可以降低，提高患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐力。

10、因此運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可用以評(píng)價(jià)藥物控制房顫 心室率的效果?！綼、ic及iii類藥物有延長(zhǎng)qt時(shí)間（包插qrs延長(zhǎng)、jt正常或二者均延長(zhǎng)）的作用， 運(yùn)動(dòng)町能使上述作用更為顯現(xiàn)。以上各種方法小，臨床上主要采用動(dòng)態(tài)心電圖檢查，其它方法只作為必要時(shí)的補(bǔ)充。五、抗心律失常藥的致心律失常'問題（proarrhythmia）抗心律失常藥物試驗(yàn)屮最帳要的問題是安全性。藥物直接對(duì)心肌細(xì)胞的電生理作川既能 治療也可能造成嚴(yán)重的心律失常，如i a類中的奎尼丁，i c類的普羅帕酮或氟卡胺及iii類 的索他洛爾都可能延長(zhǎng)和離散復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。致心律失常的機(jī)制、發(fā)生率、定義及預(yù)測(cè)高危性的心律失?？谇岸疾磺?/p>

11、楚。就現(xiàn)在所知, 心臟病情嚴(yán)重、心功能障礙明顯、電解質(zhì)和機(jī)體內(nèi)環(huán)境不平衡及合并川藥都是誘發(fā)的不利因 素。致心律火常在嚴(yán)重的心律失常（如持續(xù)性室速/室顫）患者較輕度的心律失?；颊吒?發(fā)牛，在左室射血分?jǐn)?shù)低于35%者較高于此值者更易發(fā)牛。在確定致心律失常問題前，必須除外原有的心律失常的惡化。若確認(rèn)為致心律失常，則 應(yīng)立即停藥；若是原有心律失常的惡化，則需要加藥或改藥。目前對(duì)致心律失常判斷通川 morganroth 20的判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)治療前沒有的心律失常，包括緩慢心律失常，涉及 竇房結(jié)、房室結(jié)及希浦氏系統(tǒng)，引起相應(yīng)的傳導(dǎo)起搏障礙，宗上性早搏及宗上性快速心律 失常，室早>5次/小時(shí)，非

12、持續(xù)性或持續(xù)性室速，扭轉(zhuǎn)型室速，室顫；（2）室性心律 失常增多：室早增多，用藥前每小時(shí)150次、51100次、101300次、300次，分別 增加10借、5倍、4倍、3倍，非持續(xù)性室速的平均每小時(shí)頻率比基線時(shí)增多10倍； 室速或室顫頻發(fā)，難以終止；（4）治療開始后或劑量增加肩發(fā)生猝死。v.抗心力衰竭藥心力衰竭（心衰）不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是各種病因心臟病的嚴(yán)重階段。心衰的臨床類 型，按起病發(fā)展的速度可分為急性或慢性心衰；按心衰發(fā)生的部位可分為左心、右心和全心 衰竭。治療心衰當(dāng)用的藥物有正性肌力藥、利尿藥和擴(kuò)血管藥。近年來多中心臨床試驗(yàn)的結(jié) 果表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能降低心衰患者的死亡率，p

13、 腎上腺素能受體阻滯劑的 應(yīng)用也有一定發(fā)展。一、病例選擇輕一中度慢性心衰患者常是藥物長(zhǎng)期觀察的適宜人群。研究也需要老年患者的資料，故 60歲以上患者應(yīng)有一定比例；對(duì)女性患者的特殊性也要考慮在內(nèi)。心衰的類型必須統(tǒng)一， 入選指標(biāo)必須具體客觀。如嚴(yán)重心衰多指心功能【i或iv級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)（lvef） <30%o 排除指標(biāo)要設(shè)計(jì)周全，對(duì)死亡率有影響的因素：如心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、完全性 房室傳導(dǎo)阻滯、肥厚性心肌病、未修補(bǔ)的瓣膜病等宜剔除。其他，如近期發(fā)生的心肌梗塞、 近期行主動(dòng)脈一冠狀動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)等，以及可能增加死亡率的 因素及有限制運(yùn)動(dòng)或影響心衰癥狀的疾?。?/p>

14、如周圍血管疾病、肺病、關(guān)節(jié)炎、慢性肝或腎臟 疾病以及沒有控制的高血壓等，均不宜入選。初選病例后，應(yīng)設(shè)立用藥前觀察期，該期至少 2周，一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)要求23個(gè)月。觀察期內(nèi)可接受基礎(chǔ)治療，如利尿劑、強(qiáng)心試 或血管緊張索轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。必要時(shí)允許合用硝酸酯類，但不町使用其它血管擴(kuò)張劑。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)多采用公認(rèn)已知有效的藥物對(duì)照,或選擇作用相似的同類藥物中療效確實(shí)的約物作為對(duì) 照進(jìn)行比較。三、觀察療效的終點(diǎn)結(jié)合心衰的臨床特點(diǎn)及藥物動(dòng)力學(xué)，宜將近期療效和遠(yuǎn)期療效區(qū)分開來。1近期療效：目前多以1個(gè)月為一個(gè)療程，著重以臨床癥狀、血液動(dòng)力學(xué)異常的改善為 終點(diǎn)，如評(píng)價(jià)靜脈制劑治療急性心衰。2. 遠(yuǎn)期療效：多以

15、36個(gè)月為一個(gè)療程，不但觀察臨床癥狀的改善，而且考慮患者運(yùn) 動(dòng)耐暈和生活質(zhì)量的提高。也有以心衰的再住院率及心衰川藥暈的增加作為次要終點(diǎn)，但這 些事件的判別往往帶有主觀成分，需注意。無論近期療效還是遠(yuǎn)期療效，其終點(diǎn)均應(yīng)包括死亡（所令原因引起的死亡）和心血管事 件的發(fā)生（如肺水腫、心肌梗塞、嚴(yán)重心律失常等）。近年來的臨床試驗(yàn)表明，某些正性肌 力藥物能改善急性期的血液動(dòng)力學(xué)，但長(zhǎng)期應(yīng)用則增加了死亡率。四、評(píng)價(jià)心功能的方法選擇評(píng)價(jià)的方法要依心衰的臨床類型而定?？谇芭R床常川的仃以下兒種。1心功能分級(jí)：（1）應(yīng)用美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)（nyha）分級(jí)法。i級(jí)：體力活動(dòng)不受限, 一般體力活動(dòng)不引起過度的或不相應(yīng)的

16、乏力、心悸、氣促或心絞痛；ii級(jí)：輕度體力活動(dòng)受 限，靜息時(shí)無不適，日常體力活動(dòng)可致乏力、心悸、氣促或心絞痛；iii級(jí)：體力活動(dòng)明顯受 限，靜息時(shí)無不適，但低丁日?；顒?dòng)量即致乏力、心悸、氣促或心絞痛；iv級(jí)：不能無癥狀 地進(jìn)行體力活動(dòng)，休息時(shí)可有心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動(dòng)都會(huì)加重不適。必須認(rèn)識(shí)到 該分級(jí)法主觀性強(qiáng)，僅適用于左心衰和收縮性心衰者，而不適于單純舒張性心衰和右心衰竭 者（2） killip分級(jí)，以臨床癥狀及體征來判定。i級(jí)：無心衰的征象；ii級(jí)：輕度至屮度 心衰，心尖部舒張期奔馬律，肺野50%以下有濕 咅；iii級(jí)：嚴(yán)重心衰，肺野50%以上有 濕音或出現(xiàn)肺水腫；iv級(jí)：心源性休克

17、。killip分級(jí)僅適用于急性心肌梗塞的心衰。2.血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè):以右心導(dǎo)管或swan-ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)右房壓、右室壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛 細(xì)血管楔壓、心排血指數(shù)、肺及周圍血管阻力。壓力監(jiān)測(cè)需注意：（1） 0點(diǎn)的校正；（2）測(cè) 定任何壓力均應(yīng)在患者平靜時(shí)進(jìn)行，若有呼吸性壓力波動(dòng),應(yīng)連續(xù)記錄一個(gè)呼吸周期的圖形, 求其平均值；（3）保持管道的通暢；（4）測(cè)心輸出量，應(yīng)取3次均值，且3次差異應(yīng)在10% 以內(nèi)。3. 心衰癥候群的全而評(píng)估21：由受試者和保生雙方評(píng)定。按不變，輕度、中度、明 顯改善，惡化分級(jí)。4. lvef：應(yīng)用平衡法心室造影或二維超聲心動(dòng)圖測(cè)定。（1）用平衡法心室造影所測(cè)lvef 正常值為

18、60%±7%,此法重復(fù)性好，相關(guān)性也佳。顯影劑采用99m w紅細(xì)胞體內(nèi)標(biāo)記。 要堅(jiān)持儀器與藥物的質(zhì)量控制。操作屮須注意：在3045°左前斜位時(shí)，左、右心室是 否分得清楚，如左、右心室分不開，應(yīng)改選其他體位以便計(jì)算；心電圖導(dǎo)聯(lián)接觸是否良好, 如果導(dǎo)聯(lián)與皮膚接觸不良，則門電路采集不成功。（2）超聲心動(dòng)圖采用單平面simpson氏法, 此法不受心室兒何形狀的影響。測(cè)定吋應(yīng)注意：患者左側(cè)臥位30°或平臥位（以圖像清晰 為準(zhǔn)）；連接心電圖，顯示心尖四腔切而；方顫患者，須連續(xù)測(cè)定10個(gè)lvef值，取其 平均值。5左心室舒張功能測(cè)定：大多采用多普勒超聲心動(dòng)圖，指標(biāo)為等容舒張時(shí)間

19、（ivrt）、舒張 早期充盈減速時(shí)i'可（dt）和e峰、a峰、e/a比率。左室前后負(fù)荷及心率均可影響e峰、a 峰、e/a比率和dto6. 運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定：采用活動(dòng)平板或踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，以癥狀限制極量或心率限制次極量強(qiáng) 度為運(yùn)動(dòng)終點(diǎn)。應(yīng)川核素心血管造影、超聲心動(dòng)圖測(cè)定lvef或連續(xù)測(cè)定呼吸終末氣體的02 和c02濃度，衡量患者對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的反應(yīng)。觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)總時(shí)問、運(yùn)動(dòng)作功量1代謝當(dāng) 量（met） =3.5ml*min-l*kg-l運(yùn)動(dòng)吋lvef增高程度、運(yùn)動(dòng)吋最大氧攝入量（v02max） 和無氧代謝閾（at）。老年人、平時(shí)活動(dòng)少和肥胖者的心臟作功限度原來就降低，評(píng)價(jià)時(shí)要 考慮到。7. ?；?/p>

20、質(zhì)量評(píng)分：在臨床研究中，牛活質(zhì)量已變成一項(xiàng)療效相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。?；钯|(zhì) 量通過自行評(píng)估的調(diào)查問卷，以正?？诔；顒?dòng)屮的心理、生理狀況來表達(dá)。國(guó)外多采川明尼 蘇達(dá)心衰?；钫{(diào)查表22。此表是否適用于我國(guó)患者有待商榷。8.6分鐘步行試驗(yàn)23：理想的試驗(yàn)要有溫度控制的通鵬，受試者由通廊一端走向另一 端，在指定的6分鐘內(nèi)，記錄卜能走的最人距離。在初選時(shí)述行2次步行，并至少休息1 小時(shí)后再進(jìn)行，以使受試者熟悉試驗(yàn)過程。在基準(zhǔn)期再至少步行2次。若4次距離的差異在 10%以內(nèi)，則4次的結(jié)果可作為基礎(chǔ)值。如差異大于10%,則需增加1次試驗(yàn)。該試驗(yàn)尤 適宜老年人、體弱者、嚴(yán)重心功能不全者，而對(duì)輕度心衰者不敏感。達(dá)到步

21、行距離150425 米為入選標(biāo)準(zhǔn)，步行距離150米或425米者宜剔除。9.9分鐘踏車（運(yùn)動(dòng)）試驗(yàn)24:設(shè)備采用帶里程計(jì)的踏車裝置。按標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行，傾斜 度為6.7%（6。）。受試者以一定的速度，踏完最大里程，每3分鐘作為一個(gè)間隙,記錄其里程， 必要時(shí)，中間可休息。-般2周內(nèi)完成3次。該法簡(jiǎn)便，便于秤視,適宜于輕度心功能不全者。對(duì)急性心衰主要觀察心衰癥候群、血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善及急性期死亡率。對(duì)慢性心衰，除考察心功能分級(jí)、lvef的變化外，要有運(yùn)動(dòng)耐量的指標(biāo)。對(duì)慢性患者 的隨訪，每2周要進(jìn)行一次，記錄其心臟事件。每23個(gè)月要復(fù)查步行或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。試驗(yàn) 結(jié)束前再評(píng)價(jià)lvef值，lvef值評(píng)價(jià)的方法前

22、后要統(tǒng)一，檢查條件要一致。vl抗心肌缺血藥抗心肌缺血藥指以治療心肌缺血為主要目的的藥物，也稱抗心絞痛藥。心肌缺血的主要 原因是冠心病，心絞痛則是冠心病發(fā)展到臨床上冇一定癥狀的階段?？剐慕g痛應(yīng)與抗心肌缺 血同樣要求，不僅為緩解心絞痛，而須達(dá)到抗心肌缺血的口的。引起心肌缺血的機(jī)制有多種, 包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊和血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌內(nèi)小動(dòng)脈病變。但是，以防止動(dòng) 脈粥樣斑塊形成或消退動(dòng)脈粥樣斑塊、防止血栓形成或消除血栓的藥物通常不列為抗心肌缺 血藥，而分別列入調(diào)血脂藥和溶血栓、抗凝血、抗血小板藥等范疇。因此，抗心肌缺血藥主 要是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)、改進(jìn)心肌代謝、減輕心肌負(fù)荷的

23、藥物。一、病例選擇般選擇有心肌缺血證據(jù)，例如有陽性冠狀動(dòng)脈造影、運(yùn)動(dòng)核素顯象、心肌梗塞史、心 電圖上特征性改變包括運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性（運(yùn)動(dòng)后st段呈水平或下斜型降低，j點(diǎn)后0.08秒降 低0.1mv）的患者。穩(wěn)定性心絞痛患者比較適于研究抗心肌缺血新藥，無癥狀性心肌缺血 患者亦可入選。不穩(wěn)定性心絞痛患者作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)必須小心，除非以不穩(wěn)定性心絞痛作為研究 的指證，不宜作為對(duì)象。年齡在1880歲。新藥臨床方案設(shè)計(jì)研究中，常以下列作為排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冇齡婦女、懷孕或哺乳婦女;（2）有心力衰竭、中或重度貧血、血壓劇烈波動(dòng)；（3）不穩(wěn)定心絞痛或有心肌梗塞前兆、 近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗塞；（4）臥位收縮壓100mm

24、hg （lmmhg=0.133kpa），臥位、立位 舒張rt110mmhg； （5）明顯的心動(dòng)過緩（50次/分）；（6）二、三度房室傳導(dǎo)阻滯，左束支 傳導(dǎo)阻滯；（7）活動(dòng)性肝病或明顯腎功能障礙；（8）運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中收縮壓未能持續(xù)升高；（9） 使用或?qū)⒁褂胋受體阻滯劑、鈣拈抗劑、長(zhǎng)效硝酸鹽、或其它抗心絞痛藥；（10）對(duì)試驗(yàn) 藥或其同類藥有過敏史；（口）有肺功能障礙、間隙性跛行或運(yùn)動(dòng)性疾病，不適于作運(yùn)動(dòng)試 驗(yàn)者。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)通常采用平行對(duì)照或交叉對(duì)照法，對(duì)照藥川己知的有效藥。進(jìn)入試驗(yàn)藥使川前先有一沖 洗期使先前應(yīng)用的藥物作用消除，其長(zhǎng)短取決于原用夯物的半衰期，此時(shí)給安慰劑，一般為 24周。在此期間建

25、立基礎(chǔ)狀態(tài)。當(dāng)有心絞痛發(fā)作時(shí)含用硝基甘油片，并記錄片數(shù)，但不 用以預(yù)防心絞痛或胸悶發(fā)作。此期結(jié)束即進(jìn)入試驗(yàn)期或治療期。治療期內(nèi)隨機(jī)給治療藥或?qū)?照藥，給藥應(yīng)采取盲法（雙盲或單盲）。治療期不應(yīng)短于4周。在安慰劑沖洗期末，進(jìn)行一 次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；到治療期末再作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，并將二紐結(jié)果進(jìn)行比較。如擬進(jìn)行交叉對(duì)照法, 則在上述階段結(jié)束后再給安慰劑2周，然后各組分別交換藥物治療，療程同前一治療階段。 在第二個(gè)治療階段前后分別作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。有些設(shè)計(jì)，在進(jìn)入研究時(shí)先停用原先應(yīng)用的藥物1周作為沖洗期，再繼以1周安慰劑服 用期，然灰述入治療期。在沖洗期與安慰劑期間作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。在研究方案完成后撤除試驗(yàn)藥時(shí)，須

26、注意撤藥反應(yīng)，此時(shí)可逐漸減量并代以其它冇效藥 物。三、評(píng)價(jià)心肌血供的方法心肌的血供來自冠狀動(dòng)脈，冠脈病變對(duì)以存在于較大的動(dòng)脈及分支，或存在于小分支。 冠狀動(dòng)脈造影可估計(jì)冠脈的病變，有助丁判斷心肌血供，但更多地反映冠狀動(dòng)脈主支或大分 支的血管表現(xiàn)，而對(duì)小分支及心肌的血供狀況則較難反映，故該法常川于評(píng)價(jià)調(diào)血脂藥、溶 血栓藥對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。當(dāng)前川于評(píng)價(jià)心肌缺血的方法包括臨床觀察和客觀檢查。前者主要川于有臨床癥狀者, 而后者無論有無癥狀均適用。（一）臨床觀察1. 心絞痛史：記錄心絞痛的發(fā)作狀況，包括次數(shù)、發(fā)作時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、程度等參數(shù)。 但由于心絞痛是一種感覺，帶有一定的主觀性，對(duì)這種感覺的敏感

27、程度個(gè)體差異較大，可 比性較差。藥物評(píng)價(jià)宜將各種參數(shù)量化，而心絞痛的程度則很難粘確地進(jìn)行量化。輕度的心 絞痛是胸悶，而胸悶的特異性乂很低。因此，在有癥狀的患者進(jìn)行抗心肌缺血藥評(píng)價(jià)時(shí)雖常 采用此法，但不作為決定性的方法。2. 硝基廿油應(yīng)用史：試驗(yàn)過程中常記錄硝基甘油的耗用狀況，包括應(yīng)用次數(shù)、時(shí)間、 用量。該方法的參數(shù)可以量化，便于比較；但因患者對(duì)心絞痛、胸悶癥狀的判斷存在主觀性, 導(dǎo)致硝基廿油的使川存在主觀性，從而影響評(píng)價(jià)的可靠性。故該方法在評(píng)價(jià)抗心肌缺血藥時(shí) 雖常用，也不作為決定性的方法。（二）客觀檢査客觀檢查是判斷抗心肌缺血藥的決定性的方法。目前常川的方法和指標(biāo)主要有二類，一 類以心肌缺血時(shí)

28、產(chǎn)生的心電變化作為檢測(cè)指標(biāo)，另一類以心肌缺血時(shí)的核素分布變化作為衡 量指標(biāo)；其中以心電變化指標(biāo)最常用，檢查可在靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行。1. 靜息心電圖：適用于有缺血性st段降低及（或）t波倒置的患者。治療后st段冋 升0.15mv以上，或主要導(dǎo)聯(lián)t波倒置變淺達(dá)50%以上，或t波市平坦轉(zhuǎn)為直立，均反映治 療有效。2. 心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)2527：應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)前后作心電圖進(jìn)行比較。運(yùn)動(dòng)的方式 通常'采取活動(dòng)平板或踏車，二種方式各有其優(yōu)、缺點(diǎn)：前者缺點(diǎn)為心電圖基線有時(shí)不穩(wěn)、血 壓測(cè)量不便；而后者對(duì)于不會(huì)騎車的人，下肢很快疲勞而達(dá)不到目標(biāo)心率。其工作耍求如下:（1）設(shè)備：活動(dòng)平板或腳踏車須是合格

29、產(chǎn)品，定期述行度量核定。運(yùn)動(dòng)中要求有多個(gè)（至 少有3個(gè)）心電圖導(dǎo)聯(lián)連續(xù)記錄，能自動(dòng)監(jiān)測(cè)st段變化。心電數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)分析報(bào)告。每 3分鐘能監(jiān)測(cè)血壓一次。必須備有供氧、除顫、插管、輸注搶救藥物等設(shè)備。（2）運(yùn)動(dòng)方案: 人體攝氧（vo2）與作功成正比，靜息時(shí)約為3.5ml*kg-l*min-l,此稱為1met,常用于表達(dá) 運(yùn)動(dòng)所達(dá)到的耐量。常用的運(yùn)動(dòng)方案采用隨時(shí)間而分級(jí)增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。活動(dòng)平板試驗(yàn)應(yīng)預(yù)先 設(shè)定運(yùn)動(dòng)程序，通常用bruce方案和其修改方案。踏車試驗(yàn)中用功率計(jì)中的瓦（w）表達(dá)， 常從20w開始，每分鐘一級(jí)增加20w；對(duì)重度心絞痛從10w開始，每分鐘一級(jí)增加：low。（3）対有明確冠心病者終止

30、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的指證為27：癥狀限制，如胸痛、過度疲勞、虛 弱、呼吸困難；st段變化，缺血性st段下降0.3mv或在無q波導(dǎo)聯(lián)的缺血性st段上 升mo.lmv；出現(xiàn)心律失常（如心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩）或 心率反常性減慢；收縮壓的不正常升高或收縮壓的持續(xù)下降。（4）觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)前靜息 時(shí)及運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的心率、血壓、心率與收縮壓雙乘積；運(yùn)動(dòng)達(dá)到的最人無癥狀時(shí)間；運(yùn)動(dòng)期 內(nèi)最大st段降低幅度（靜息時(shí)如無st段變化，取st段呈水平或下斜型降低的幅度；如靜 息時(shí)己有st段變化，則為二者的差）及其時(shí)間；運(yùn)動(dòng)到st段降低o.lmv的時(shí)間；運(yùn)動(dòng)達(dá)到 最人運(yùn)動(dòng)量的met數(shù)，即運(yùn)動(dòng)的耐量；運(yùn)動(dòng)中

31、的心律變化。（5）療效判斷：對(duì)上述量化參 數(shù)的運(yùn)動(dòng)前后數(shù)值比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，作出結(jié)論。如擬作非量化的評(píng)價(jià)，則有效標(biāo)準(zhǔn)為: 靜息或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖示缺血性st段降低，治療后回升0.15mv以上或運(yùn)動(dòng)耐量上升一級(jí)。 運(yùn)動(dòng)達(dá)10分鐘或達(dá)到最大年齡相關(guān)心率而無缺血性心電變化，認(rèn)為無心肌缺血表現(xiàn)。上述心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的各項(xiàng)參數(shù)均為美國(guó)和歐洲標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)的適合指標(biāo)尚待研究總結(jié), 臨床應(yīng)用中盂酌情考慮。3. 動(dòng)態(tài)心電圖：24小時(shí)連續(xù)記錄心電圖，適川于癥狀少或不能進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的患者。 至少記錄2個(gè)反映不同部位心肌的導(dǎo)聯(lián)，并由計(jì)算機(jī)分析24小時(shí)st段降低的量；比較治療 前后st段變化的量，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，作出結(jié)論

32、。4. 核素心肌顯彖：心肌攝取親心肌核素示蹤劑的暈為局部心肌血流灌注成止比，觀察 心肌顯象中放射性濃集稀疏的程度被用于衡量心臟各部位的血流灌注。應(yīng)用的設(shè)備為y照相 機(jī)，常用技術(shù)為單光子發(fā)射斷層掃描。故常用的示蹤劑為201鎧和99m錚的化合物。核素 心肌顯象也有靜息與運(yùn)動(dòng)二種方法。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)同樣采用活動(dòng)平板或踏車，運(yùn)動(dòng)的方案與心電 圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和似。核素心肌顯象口j以檢出不同部位的心肌灌注狀況，但其判斷未能完全量化, 可以有觀察者間的變異。以上各種方法中,以心電變化指標(biāo)衡量心肌缺血的方法故為臨床常用。vii.溶血栓、抗凝血和抗血小板紗近年來，血栓形成在心血管疾病中的地位和作用得到了基礎(chǔ)和臨床研究的證

33、實(shí)，血小板 激活和凝血酶形成在許多和血栓相關(guān)的病理生理過程屮所起的作川也得到廣泛的共識(shí)。溶血 栓和肝索、阿司匹林輔助的抗血栓治療在臨床得到廣泛應(yīng)川，人量多中心臨床試驗(yàn)不但證明 這些藥物對(duì)血栓的作川，更為重要的是近10年來，由于這些藥物的應(yīng)川，使近、遠(yuǎn)期心血 管事件的發(fā)牛率和病死率明顯下降。溶血栓、抗血栓藥物種類繁多，作用于纖維蛋口溶解(纖 溶)與凝血的不同環(huán)節(jié)。一、溶血栓、抗血栓藥物分類溶血栓藥即為纖溶藥?？寡ㄋ幹饕獮榭鼓幒涂寡“逅?8,分述如下。1. 纖溶藥29：所有纖溶藥都是纖溶酶原激活劑，在體內(nèi)激活循環(huán)的或與纖維蛋白結(jié) 合的纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋口(原)降解，溶解已形成的血

34、栓。纖溶藥包括尿激酶 (urokinase, uk)、鏈激酶(streptokinase, sk),不具有纖維蛋白選擇性;組織型纖溶酶原激活 齊ij(t-pa單鏈alteplase或雙鏈duteplase)、單鏈尿激酶熨纖溶酶原激活劑(scu-pa)即前尿激酶 (pro-urokinase, prouk)、重組葡萄球菌激酶(recombinant staphylokinase)及其衍生物等,具 有纖維蛋白選擇特性：乙?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(anistreplase, apsac)是具有相 対纖維蛋白選擇特性的纖溶藥；近來，新的纖溶藥也已應(yīng)用于臨床，主要特點(diǎn)是增加了纖維 蛋白親和力和延長(zhǎng)

35、了半衰期,包括tpa的變異體(reteplase, rpa和tnkrtpa)、嵌合型纖溶 藥、抗體導(dǎo)向纖溶藥和磁導(dǎo)向纖溶藥等。2. 抗凝血藥28： （1）間接凝血酶抑制劑（抗凝血酶iii依賴性）：肝素、低分子肝素； 立接凝血酶抑制劑：水蛭索及其衍生物等；（引凝血酶生成抑制劑：因子x抑制劑、因子vn 抗體、組織因子途徑抑制物；（4）重組內(nèi)源性抗凝劑：激活的蛋白c、抗凝血酶iii、肝素輔 因子ii、組織因子途徑抑制物；（5）凝血酶受體扌吉抗劑：凝血酶受體拮抗肽；（6）維牛素k 依賴性抗凝劑：雙香豆素類；（刀去纖維蛋白原制劑：去纖嗨。3. 抗血小板藥28： （2）環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林；（2）血小

36、板膜糖蛋口 lb受體拮 抗劑：?jiǎn)慰寺】贵w、von willebrand因子樣肽、von willebrand因子多聚抑制劑；血小 板膜糖蛋白ii b/llla受體拮抗劑:噬氯毗噪（ticlopidine）及其衍生物氯毗格雷（clopidogrel）、單 克隆抗體（阿昔單抗）、kgd環(huán)肽（integrelin）、艾替巴（eptifibatide）、擬肽類衍生物如lamifiban tirofiban. 口服制劑如xemilofiban； （4）其它:纟千維蛋白降解產(chǎn)物、前列環(huán)素、前列腺素e1 及其類似物、一氧化氮和硝酸鹽類制劑。二、病例選擇（-）應(yīng)有具體、客觀、能夠簡(jiǎn)便實(shí)施的入選標(biāo)準(zhǔn)。1. 溶血

37、栓藥：急性心肌梗塞溶栓的入選標(biāo)準(zhǔn)30為：（1）持續(xù)胸痛大于30分鐘，舌下 含服硝酸甘油不緩解；（2） 2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)，連續(xù)2個(gè)或2個(gè)以上胸導(dǎo)聯(lián)st段上升大于 o.lmv； （3）發(fā)病12小時(shí)以內(nèi)。2. 抗血栓藥：例如為觀察某抗凝血或抗血小板藥對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的治療效果，應(yīng)明 確規(guī)定不穩(wěn)定性心絞痛的范圍和程度，如初發(fā)勞力性心絞痛、惡化性勞力性心絞痛；（2） 48小吋以內(nèi)有2次以上的心絞痛發(fā)作;（3） braunwald分級(jí)ii1a、ii1b： （4）有心肌缺血的客觀 證據(jù)：胸痛伴心電圖st段上升或降低o.lmv,或倒置t波假性正?；患韧技?性心肌梗塞、行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（ptca）或

38、冠狀動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)（cabg）；既往冠 狀動(dòng)脈造影明確了冠心病的診斷。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)1. 溶血栓藥30： （1）已知出血傾向；（2）活動(dòng)性消化性潰瘍；（3） 2個(gè)月內(nèi)接受大手 術(shù)或創(chuàng)傷；（4）出血性腦卒中病史，6小時(shí)6個(gè)月的缺血性腦卒中（包括短暫腦缺血發(fā)作）; 感染性心內(nèi)膜炎；（6）高度懷疑有夾層動(dòng)脈瘤；（7）肝或腎功能不全；（8）妊娠；未 控制的高血壓（2180rnmhg/110rnmhg）。2. 抗血栓藥：如對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的抗栓觀察可包括（1）cpkmb大于正常上限2倍； （2）有抗凝禁忌者；（3）梗塞后心絞痛；（4）依從性差;（5）6個(gè)月以內(nèi)作過ptca或cabg者； 準(zhǔn)備行ptca或

39、cabg手術(shù)者；（7） 24小時(shí)以內(nèi)應(yīng)用靜脈肝素抗凝者。另外，還應(yīng)規(guī)定入選病例在何種情況下退出試驗(yàn)，何種情況下終止試驗(yàn)川藥而不停止觀 察。如入選后冠脈造影結(jié)果正常，則規(guī)定退出研究。應(yīng)特別留意行ptca和cabg手術(shù)者， 如在觀察期內(nèi)i大1藥物治療無法控制病情必須手術(shù)治療者，列為主要終點(diǎn)爭(zhēng)件；如為其它因素 選擇了手術(shù)治療，則此例應(yīng)退出研究。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須選用已知有效的經(jīng)典藥物作為陽性對(duì)照，并且采用已知茲為肯定的給藥方法及療 程。如肝素最為肯定的給藥方法是靜脈用藥，根據(jù)活化的部分凝血活酶時(shí)間（aptt）或活化的 全血凝固時(shí)間（act）調(diào)整劑量，而低分子肝素則多采用皮下給藥法；在上述二藥作対比時(shí)，

40、 亦應(yīng)采用各口肯定的用藥方法。理想的所有試驗(yàn)都應(yīng)有安慰劑對(duì)照，但安慰劑的應(yīng)用t1?慎重。山于溶栓的療效已十分肯 定，如欲證明一種新的纖溶藥療效，不亢?jiǎn)斡冒参縿┳鲗?duì)照。溶血栓與抗血栓藥不宜或不能 作口身前后對(duì)照。急性冠狀動(dòng)脈綜合征和ptca患者不宜設(shè)用藥前觀察期和女慰劑期，也不 宜用交叉試驗(yàn)。盡量采用雙盲法，但有的藥物難以作雙盲處理，如皮下低分子肝素和靜脈肝 素的對(duì)比研究、纖溶治療和急診ptca的對(duì)比研究等；但必須隨機(jī)分組。四、評(píng)價(jià)療效的方法（一）溶血栓藥1. 觀察終點(diǎn)：溶血栓藥觀察的主要終點(diǎn)可定為溶栓后30天死亡、腦卒中；另外視研究 目的不同，可觀察冠脈造影下梗塞相關(guān)血管再通、溶栓對(duì)心臟功能的

41、影響、再梗塞、其它出 血并發(fā)癥等。復(fù)合終點(diǎn)可定義為各種原因?qū)е碌乃劳黾幽X卒中。2. 觀察指標(biāo)：評(píng)價(jià)纖溶藥再通率一般以90分鐘冠脈造影為“金指標(biāo)”，gusto試驗(yàn)證 明timi iii級(jí)的預(yù)后明顯不同于timi ii級(jí)，現(xiàn)多采用timi iii級(jí)作為纖溶再通的標(biāo)準(zhǔn)31o如觀察纖溶治療后血管有無再閉塞，常規(guī)應(yīng)作3次冠脈造影，第一次肯定為血管完 全閉塞，第二次為纖溶后血管開通達(dá)timi iii級(jí)，第三次確定血管是否發(fā)生再閉塞。而對(duì)再 梗塞的觀察則無須冠脈造影，心肌酶學(xué)指標(biāo)是必須的。乂如對(duì)心肌缺血的觀察，動(dòng)態(tài)心電圖 指標(biāo)要比患者感覺更加町靠。觀察指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)的規(guī)定也很重要，如鏈激酶纖溶治療存在追趕現(xiàn)象，

42、雖90分鐘冠脈造 影鏈激酶溶栓再通率低j* t-pa,但至3小時(shí)這種差別已不明顯。對(duì)再閉塞的觀察也應(yīng)規(guī)定時(shí) 間，纖溶后再閉塞的發(fā)牛率隨時(shí)間而增高（5%30%）。安全性觀察指標(biāo)包括輕度岀血和嚴(yán)重出血：輕度指小量出血，經(jīng)一般處置可止住或無需 處理，無石停用溶血栓或抗血栓治療；嚴(yán)重出血指大量出血需輸血或出血危及牛命，如腦出 血、腹膜后出血或?qū)缪寡叵陆?0g/lo3. 使用纖溶藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)32：纖維蛋白原定量、纖維蛋白降解產(chǎn)物測(cè)定、凝 血酶時(shí)間、活化的部分凝血活酶時(shí)間。激活的纖溶臨(pl)與12抗纖溶lw( a 2-ap)結(jié)合成1:1 復(fù)合物(ppi)滅活，ppi是纖溶激活的重要標(biāo)志物，血

43、漿纖溶酶原隨纖溶消耗。d二聚體是交 聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物，是血栓溶解的特異標(biāo)志物。(二)抗血栓藥1觀察終點(diǎn)：在無急性心肌梗塞的不穩(wěn)定性心絞痛患者和施行血管重建手術(shù)的患者，30 天6個(gè)月的死亡率只有3%5%,欲證明某種抗血栓藥在死亡率方面有顯著性差異是非常 困難的，此時(shí)可采用死亡和非致命性心肌梗塞作為主要終點(diǎn)。另外可將幾項(xiàng)事件合并作為復(fù) 合終點(diǎn)，如在不穩(wěn)定性心絞痛患者，觀察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死 亡+非致命性心肌梗塞+難以控制的心絞痛的發(fā)主率。復(fù)合終點(diǎn)中各事件的重耍性并不一致, 有些事件的判別帶有主觀成分，如難以控制的心絞痛和需急性血管車建率。2.觀察指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)選擇

44、主要依據(jù)藥物的作用機(jī)制和試驗(yàn)?zāi)康亩?，與藥效和副 作用有良好的相關(guān)性，應(yīng)具有充分的可行性和良好的質(zhì)控。另外，血紅蛋門定量、紅細(xì)胞壓 積和血小板計(jì)數(shù)與出血合并癥有關(guān)，應(yīng)作為常規(guī)?？诜陕扰霊?yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血口細(xì)胞的變化。3使用抗凝血藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)33：近年研究中常測(cè)定凝血酶原片斷1+2、凝血酶 抗凝血酶iii復(fù)合物(凝血酶形成)和纖維蛋口肽a(凝血酶活性)等血漿標(biāo)去物，作為抗凝血藥 的療效指標(biāo)。肝素皮下小劑量應(yīng)用可不監(jiān)測(cè)，中等、大劑量皮下注射和靜脈注射必須監(jiān)測(cè)。常用act、 aptt監(jiān)測(cè)，血漿肝索濃度測(cè)定也能反映肝索的抗凝活性。而低分子肝索常規(guī)劑量對(duì)aptt影 響不大，監(jiān)測(cè)可用抗因子xa活性。雙

45、否豆素類抗凝紗物(如華法令)為口服制劑，主要影響外源性凝血系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)采用凝血 酶原吋間(pt)o每一種凝血活酶都應(yīng)標(biāo)明國(guó)際皺感指數(shù)(isi),以便計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(inr), inr=ptrisi,其屮ptr二患者pt/正常參比血漿pt。水蛭索是直接凝血酶抑制劑，通過對(duì)凝血酶的結(jié)合和滅活發(fā)揮抗凝活性，對(duì)以aptt監(jiān) 測(cè)調(diào)整用藥劑量，觀察療效及其安全性：另外，還可用酶聯(lián)免疫的方法檢測(cè)水蛭素的血漿濃 度。4. 使用抗血小板藥的實(shí)驗(yàn)宗監(jiān)測(cè)指標(biāo)33：血小板粘附、聚集和釋放(包括合成)，在血 小板膜表面和血漿出現(xiàn)一系列激活標(biāo)志物，如gmp-140(p-選擇素)，并可伴有血小板數(shù)量的 變化。流式細(xì)胞儀也

46、被用來觀察血小板的活化狀態(tài)。阿司匹林不可逆抑制血小板的環(huán)氧化酶，使血栓素a2的合成下降，常規(guī)小劑量應(yīng)川無需 監(jiān)測(cè)。噬氯毗唳抑制adp誘發(fā)的血小板聚集，監(jiān)測(cè)可采川出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)和血小板 聚集試驗(yàn)，應(yīng)觀察血白細(xì)胞數(shù)量的變化。血小板膜糖蛋口 ilb/iiia拈抗劑阻斷引起血小板聚集的最后通路，對(duì)它的作用評(píng)價(jià)主要 采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右較為理想，還應(yīng)觀察血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間34。五、隨訪與資料整理應(yīng)明確規(guī)定出院隨訪的時(shí)間點(diǎn)和隨訪時(shí)限。如在家里用藥，除監(jiān)測(cè)出血傾向外，還需注 意和改善患者的用藥依從性。詳細(xì)記錄失隨訪者的原i大1與例數(shù)。整理資料盡量做到指標(biāo)客觀 化，如冠狀動(dòng)脈造影對(duì)再

47、狹窄的觀察，讀片人應(yīng)不掌握分組情況，要求判讀結(jié)果有較好的符 合率。志謝 木文承顧復(fù)生、陳在嘉、戴玉華教授提出寶貴意見木項(xiàng)建議制定工作得到以下公司的支持協(xié)助：拜耳供藥保健有限公司、輝瑞制藥有限公 司、廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司、紅惠醫(yī)藥發(fā)展公司、赫美羅赫司特集團(tuán)醫(yī)藥公司、 杭州賽諾菲民牛制藥有限公司、法國(guó)就維雅國(guó)際公司參考文獻(xiàn)19 cast investigators. mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo. new eng j med, 1991, 324: 781-788

48、.20 morganroth j risk factors for the development of proarrhythmic events. am j cardiol, 1987, 59: 32-37.21 krum h, sackner-ber nstei n jd, goldsmith r, et al. double-bli nd, placebo-c on trolled study of the long term efficacy of carvedilol in severe chronic heart failure circulation, 1995, 92: 149

49、9-1506.22 rector ts, kubo sh, cohn jn. patients self-assessment of their congestive heart failure, pt2: content, reliability and validity of a new measure, the minnesota living with heart failure questionnaire. heart failure, 1987, 3:198-209.23 guyatt gh, sullivan mj, thompson pj, et al. the sixminute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure can med assoc j, 1985,132: 919923.24 sparrow j, parameshar j, poole-wil