HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展

1、HER2 陽(yáng)性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤相關(guān)性死亡原因之一， 全世界每年約有 135 萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌，約 33 萬(wàn)婦女死于 乳腺癌 1 ，近年來(lái)我國(guó)城市乳腺癌的發(fā)病率與死亡率上升明 顯。約 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Humanepidermal growth factor receptor 2 ， HER2 )陽(yáng)性。 HER2+ 乳 腺癌患者預(yù)后差，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、生存期短2-3 °HER2是 表皮生長(zhǎng)因子受體家族 (EGFR/HER1 ， HER2， HER3， HER4) 中 4 成員之一，具有酪氨酸激酶活性， 通過(guò)激活下游 PI3K

2、/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信號(hào)通路，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和 增殖過(guò)程。針對(duì)乳腺癌以 HER2 為靶點(diǎn)的分子靶向治療是近 年來(lái)出現(xiàn)的有效的治療途徑，本文予以綜述如下。1 單克隆抗體1.1 曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體(Trastuzumab)是人源化的重組抗 HER-2 單克隆抗體， 95% 來(lái)自人和 5% 來(lái)自鼠的 IgG 抗體。 曲妥珠單克隆抗體能夠選擇性作用于 HER-2 的細(xì)胞外受體， 通過(guò)降低細(xì)胞膜 HER-2 蛋白濃度、阻斷 HER-2 介導(dǎo)的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、 加速 HER-2 受體蛋白降解、 參與抗血管生成作用 而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 以及通過(guò) A

3、DCC 誘 精品文檔導(dǎo)機(jī)體殺死腫瘤細(xì)胞。 曲妥珠單克隆抗體是作為針對(duì) HER-2 靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的首個(gè)分子靶向藥物， 明顯提高了 HER-2 陽(yáng)性乳腺 癌的治療效果，乳腺癌分子靶向治療的新時(shí)代由此展開。目 前曲妥珠單抗已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 Food and Drug Administration ，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)用于 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的輔助治 療以及晚期解救治療 4 。對(duì)于 HER2 陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗從單 藥治療到聯(lián)合化療均顯示良好療效。單一藥物曲妥珠單抗對(duì) HER-2 過(guò)度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌平安有效， 其作為一線 藥物的有效率為 26%，HER-2 3+患者有效率為

4、35%4; 作為二、三線藥物總有效率為15%，其中 HER-2 3+患者有效率為 18%，且曲妥珠單抗能顯著改善生活質(zhì)量5 。曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用化療藥物治療 HER-2 過(guò)度表達(dá)的乳腺癌也 可明顯提高療效，體外實(shí)驗(yàn)顯示曲妥珠單抗與多種化療藥有 相加或協(xié)同作用。曲妥珠單抗與長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、卡培 他濱、脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)用的有效率為24%86%6。紫杉類中參加曲妥珠單抗能夠顯著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 7 ，相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合治療與單藥化療相比，有效 率明顯提高，更為重要的是患者的總生存期得以延長(zhǎng)。臨床 常將曲妥珠單抗與一種化療藥聯(lián)用，有關(guān)兩種化療藥聯(lián)合曲 妥珠單抗的療效的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明含曲妥

5、珠單抗的三藥聯(lián)合較兩 藥聯(lián)合方案略有優(yōu)勢(shì) 6 。對(duì)于激素受體陽(yáng)性的患者，也可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療策略四項(xiàng)曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療 HER2+ 早期乳腺癌的大 型臨床研究結(jié)果顯示：曲妥珠單抗使患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡 風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。 HERA 研究中結(jié)果顯示： 1 年治療組的疾病 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 36%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 34%7 。亞組分析顯示無(wú) 論腋淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、激素受體情況以及腫瘤大小，各亞組 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均同等程度降低， 4 年的更新隨訪結(jié)果顯示 1 年 的曲妥珠單抗輔助治療極大的改善了 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患 者的預(yù)后，局部對(duì)照組患者交叉接受了曲妥珠單抗治療的預(yù) 后也得到了提高 8-

6、9 。B-31 和 N-9831 研究比擬了多柔比星 +環(huán)磷酰胺 AC 方案化療后再接受紫杉醇化療，加或不加曲妥珠單抗治療 1 年的療效。這兩項(xiàng)研究的共同分析結(jié)果顯示， 3 年復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)下降 52%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 33%10 。曲妥珠單抗與紫杉醇 同時(shí)應(yīng)用較序貫應(yīng)用的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還能降低23%。因此，建議曲妥珠單抗與紫杉醇同時(shí)使用 11 。BCIRG-006 研究將患者分為兩個(gè)試驗(yàn)組，一組為 AC-TH 方案治療，另一組為 TCH 方案化療，曲妥珠單抗使 用 1 年。對(duì)照組用不含曲妥珠單抗的 AC-T 方案化療。隨訪 結(jié)果顯示結(jié)果： 兩個(gè)試驗(yàn)組的 5 年 DFS 率分別為 84%和 81%， 均顯

7、著高于對(duì)照組 75%;5 年 OS 率分別為 92%和 91%， 均顯著高于對(duì)照組 87% 。兩試驗(yàn)組之間 DFS 和 OS 無(wú)顯著差異。不含蒽環(huán)類的 TCH 方案的心臟平安性優(yōu)于 AC-TH 方 案12 。新輔助治療到達(dá)病理學(xué)完全緩解( pathologic Complete Response pCR)與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔 助治療HER2+乳腺癌能顯著提高 pCR。相關(guān)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明T-FEC 方案化療或化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示曲妥珠單抗 組的 pCR(60% vs 26%)和 3年 DFS 率( 100% vs 85.3% ) 顯著提高 13 。 NOAH 研究所示 2

8、35 例局部晚期乳腺癌和炎 性乳癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，主要研究 終點(diǎn)是無(wú)事件生存期(event-free survival，EFS)。研究結(jié)果顯示在化療根底上加用曲妥珠單抗能顯著提高 pCR (38.5% vs 19.5%)和 3年 EFS 率( 71% vs 56%) 14。 Meta 分析的 結(jié)果也顯示在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的新輔助化療中，聯(lián)合曲妥 珠單抗的化療方案明顯優(yōu)于單純化療方案 19。1.2 帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種新的 HER-2 重組單克隆抗體，可與 HER2ECD亞結(jié)構(gòu)域的二聚化臂結(jié)合，阻止HER2與Her家族其他成員形成異二聚體，阻止之后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

9、。其既 對(duì) HER-2 高表達(dá)的乳腺癌有效，也對(duì) HER-2 低表達(dá)的乳腺 癌有效。 I/II 期臨床試驗(yàn)顯示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗， 具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步改善晚期乳腺癌療 效。相關(guān)研究報(bào)告指出聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體可以增加曲 妥珠單克隆抗體的療效，這項(xiàng)臨床研究納入曲妥珠單克隆抗 體聯(lián)合常規(guī)化療失敗、 HER-2 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采 用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療，客觀反 應(yīng)率為 24.2%，臨床反響率為 50%，不良反響輕到中度，患 者可以耐受。 II 期隨機(jī)、雙盲多中心臨床研究 CLEOPATRA 說(shuō)明， HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不良反響兩組未見(jiàn)

10、明顯 差異，帕妥珠單抗未增加曲妥珠單抗心臟毒性反響15-16 。2 酪氨酸激酶抑制劑2.1 拉帕替尼拉帕替尼是同時(shí)抑制 HER2 和 HER1 的小分子酪氨酸 激酶抑制劑， 作用于 HER2 受體的細(xì)胞內(nèi) ATP 結(jié)合位點(diǎn)。 臨 床前實(shí)驗(yàn)顯示其與曲妥珠單抗具有協(xié)同抑制 HER2+ 乳腺癌 細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。 2007 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)拉帕替尼上市，用 于治療 HER-2 陽(yáng)性的晚期乳腺癌， 是繼曲妥珠單克隆抗體后 第二個(gè)乳腺癌分子靶向治療藥物。EGF100151 臨床研究結(jié)果說(shuō)明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他 濱治療含有曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療失敗的乳腺癌患者 優(yōu)于單用卡培他濱，聯(lián)合組無(wú)進(jìn)展生存和總生

11、存期均明顯延 長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯降低。顯示拉帕替尼是對(duì)HER-2+ 乳腺癌治療有效的靶向藥物，并且為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了 新的治療途徑。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比擬 的 III 期臨床研究證實(shí) 17 ，對(duì)于 HER2+ 、既往曾接受過(guò)蒽 環(huán)類藥物、紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患 者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比擬，明顯延長(zhǎng) 無(wú)進(jìn)展生存期。在 ASCO2021 年會(huì)的乳腺癌口頭報(bào)告專場(chǎng)中，一項(xiàng)研 究顯示，對(duì)于HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在紫杉類為根底的 一線治療中添加曲妥珠單抗相比于拉帕替尼，可明顯延長(zhǎng)PFS。兩組的人群根本特征進(jìn)行了平衡。每組約 40%的女性 在

12、初始診斷時(shí)就為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在輔助或新輔助治療中， 18%接受了曲妥珠單抗治療， 約 20%接受了紫杉類治療。 46% 的女性有肝轉(zhuǎn)移?？诜撂婺釀┝渴亲仙碱愔委熎陂g為 1250mg/天，隨后是1500mg/天直到疾病進(jìn)展。曲妥珠單抗 的劑量是紫杉類治療期間 2mg/kg 每周或 6mg/kg 每三 周，隨后是 6mg/kg 每三周直到疾病進(jìn)展。有一個(gè)潛在 的隨訪偏倚，因?yàn)榍字閱慰菇M每三周就診一次，而拉帕替 尼組為 4 周一次。在意向性治療分析中，拉帕替尼和曲妥珠 單抗組的中位 PFS 分別為 8.8 和 11.4 個(gè)月 H R= 1 .33; 95%CI ： 1.06-1.67;p=0.

13、01 。對(duì)于 HER2+ 乳腺癌， 這種差異更為明顯， 拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為9.0和13.7個(gè)月HR=1.48;95%CI ：1.15-1.92;p=0.003 ?？傮w生存期無(wú)明顯 差異。拉帕替尼組出線更多的不良反響事件， 17.8% 的女性 因?yàn)槎拘越K止治療，曲妥珠單抗組為 10.6%。服用拉帕替尼更常見(jiàn)腹瀉、皮疹和厭食也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚 期乳腺癌患者，繼續(xù)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼治療， 與單用拉帕替尼比擬， 能明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期 18 。 因此在 NCCN 指南推薦中，對(duì)于曲妥珠單抗治療失敗的 HER2 陽(yáng)性晚期乳癌， 推薦可選擇

14、的方案是繼續(xù)曲妥珠單抗， 聯(lián)合其他化療藥物，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，也可以選擇 雙靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯(lián)合使用。3 抗體 - 藥物共軛物Trastuzumab emtansine T-DM1 為新型抗體、藥物共 軛物，由直接作用于 HER2 的抗體曲妥珠單抗與抗有絲分裂 藥物 maytansine 的衍生物 emtansine DM1 通過(guò)硫醚以共 價(jià)鍵結(jié)合而成。 II 期臨床研究顯示：本品用于經(jīng)曲妥珠單抗 治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌mBC患者的應(yīng)答率達(dá)25% 35 % 。 T-DM1 可使 HER2-HER3 復(fù)合物裂解，從而抑制磷脂 酰肌醇 -4，5-二磷酸 3-激酶 PI3K 信號(hào)

15、通路， 并阻止 HER2 的胞外域脫落，進(jìn)而阻止截短型 HER2 p95 -HER2 的形 成，激活 ADCC 作用。體外研究顯示，與曲妥珠單抗相比， T-DM1 對(duì) HER2 陽(yáng)性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細(xì)胞株的 抗腫瘤活性更強(qiáng)，但對(duì)無(wú) HER2 過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞株的抗增殖 作用下降，說(shuō)明其可選擇性靶向作用于 HER-2 陽(yáng)性細(xì)胞。 T-DM1 對(duì)耐曲妥珠單抗或拉帕替尼的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞 株及其腫瘤移植動(dòng)物模型也均有顯著的抗腫瘤活性。在荷有 HER2 陽(yáng)性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細(xì)胞株 KPL-4 的小鼠 中進(jìn)行的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)， T-DM1 可使腫瘤完全消退， 而曲妥 珠單抗僅能使腫

16、瘤暫時(shí)消退，停止治療后腫瘤即又生長(zhǎng)。此 外， T-DM1 還可使化療藥物阿霉素、 紫杉醇和多西他賽的抗 增殖作用增強(qiáng) ;而且，其與帕妥珠單抗或 PI3K 抑制劑 GCD-0941 聯(lián)用時(shí)有協(xié)同增效作用。最新完成的首個(gè)隨機(jī)、 開放 III 期臨床試驗(yàn) ( EMILIA 研究)比擬了 T-DM1 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱聯(lián)用治療 HER2- 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌( mBC )的療效。結(jié)果顯示與拉帕 替尼聯(lián)合卡培他濱組相比， T-DM1 治療組患者的 PFS 顯著延 長(zhǎng)( 9.6 vs 6.4 個(gè)月) ;HR=0.65; (95% CI ： 0.55 to 0.77;P<0.001 )，第二

17、次中期分析結(jié)果顯示總生存期分別為 30.9 月 vs 25.1 月；HR=0.68( 95% CI , 0.55 - 0.85; P<0.001 ). T-DM1 組客觀緩解率更高( 43.6% vs 30.8%; P<0.001 );所 有次要研究指標(biāo)均顯示 T-DM1 組優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他 濱組， 3 級(jí)以上不良反響發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組高 于T-DM1組(57% vs 41% )。T-DM1的血小板減少癥的發(fā)生 率和血清轉(zhuǎn)氨酶水平增加較高，而腹瀉，惡心，嘔吐，掌跖 紅腫的發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組更高。結(jié)果顯示T-DM1顯著提高了 PFS和OS,并

18、且毒性反響更小19-20。 基于該研究結(jié)果， 2021 年 2 月 22 日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理 局FDA 批準(zhǔn)T-DM1作為HER2-陽(yáng)性、晚期轉(zhuǎn)移孚L 癌患者一種新治療。4 總結(jié)和展望綜上所述，針對(duì) HER2 新的靶向治療藥物越來(lái)越多地 進(jìn)入臨床中，在應(yīng)用這些藥物的同時(shí)也要看到這類藥物價(jià)格 昂貴，嚴(yán)格把握用藥指征，合理選擇用藥時(shí)機(jī)和適當(dāng)配合傳 統(tǒng)的手術(shù)及放化療， 才能到達(dá)個(gè)體化的最正確治療效果。 目前， 仍有許多問(wèn)題尚需解決，如 HER2 靶向治療與放療、化療及 內(nèi)分泌治療的相關(guān)性，靶向藥物的耐藥性、心臟毒性等。隨 著生物工程及基因技術(shù)的開展未來(lái)將會(huì)促進(jìn)新的抗 HER2 藥 物的出現(xiàn)，將為

19、孚腺癌的治療提供進(jìn)一步的選擇和前景。 參考文獻(xiàn)：1. Breast cancer in developing countries. Lancet ， 374 9701 ： 1 567， Nov 2021.2. Hirofumi Mukai. Treatment strategy for her2-positive breast cancer. Int J Clin Oncol ， 15 4：335?C340， Aug 2021.3. 吳震宇 .三陰性孚腺癌和 HER2 過(guò)表達(dá)孚腺癌的臨床病 理特征J.健康研究，2021, 35 1: 46-48.4. 應(yīng)香蘭，應(yīng)亞君，陸永明 .浸潤(rùn)性孚腺癌 H

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