腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制ppt課件

1、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制臨床實(shí)驗室 張志謙88196792腫瘤轉(zhuǎn)移的根本過程轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的特征微環(huán)境(microenvironment)及基質(zhì)stroma在腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控中的作用一、腫瘤轉(zhuǎn)移的根本過程二、轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的特征影響腫瘤轉(zhuǎn)移的要素：細(xì)胞黏附細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞運(yùn)動定向遷移、血管發(fā)生、穿透基底膜和血管壁才干、耐凋亡和生長才干、微環(huán)境1. 轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的粘附特性粘附分子種類：鈣黏著素整合素免疫球蛋白類選擇素類2. 細(xì)胞外基質(zhì)及其降解酶類基質(zhì)金屬蛋白酶間質(zhì)膠原酶Interstitial Collagenase ，如MMP-1、MMP-

2、5、MMP-8、 MMP-13等，作用底物主要為間質(zhì)膠原 、型膠原，但不能降解明膠和型膠原。明膠酶(Gelatinase )又稱型膠原酶，如MMP-2、 MMP- 9，作用底物主要是型膠原和明膠，還可以降解、和型膠原，但不能降解間質(zhì)膠原。基質(zhì)溶解素Stromelysin,如MMP-3、 MMP-7、 MMP-10 和MMP-11等，作用底物主要是基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白，如纖維銜接蛋白FN、層黏連蛋白(LN)等。此外，基質(zhì)溶解素對膠原的作用不同于間質(zhì)膠原酶間質(zhì)和膠原酶，他們能降解、型膠原的非螺旋區(qū)及型膠原的氨基末端。 膜型金屬蛋白酶Membrane-type MMPs, MT-MMPs ,目前

3、已發(fā)現(xiàn)四種，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于腫瘤細(xì)胞及其基質(zhì)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上，是MMP的受體，也是MMP的激活劑，還可以降解、型膠原和FN，其表達(dá)受刀豆蛋白、癌基因等要素的調(diào)解。 基質(zhì)金屬蛋白酶組織特異性抑制因子家族 (Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs )TIMP自1983年初次被報道以來曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)4種，分別是TIMP- 1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在組織和體液中分布廣泛，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均可以表達(dá)，TIMP- 1、2、4為可溶性分泌蛋白，TIMP-3是

4、一種能結(jié)合ECM的不可溶性蛋白。能以非共價鍵結(jié)合至等分子數(shù)活性MMPs分子內(nèi)高度保守的Zn2+結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制MMPs的活性。TIMP對MMPs的抑制既有特定的選擇性又有一定的交叉性 TIMP- 1除了能與MMP-1、MMP-3以1：1結(jié)合外，還能與MMP-9結(jié)合從而抑制其活性。TIMP-2既能與MMP-1、MMP-3以1：1結(jié)合發(fā)揚(yáng)抑制造用，也能結(jié)合MMP-2。TIMP-2對MMP-2的作器具有雙重性，即TIMP-2既參與 MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2與MMP-2相結(jié)合是MMP-2激活過程中必不可少的步驟。只需經(jīng)過TIMP-2的介導(dǎo) ，MMP-2才干銜接到MT1-

5、MMP上，從而使后者得以發(fā)揚(yáng)催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，當(dāng)TIMP-2的分子數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越MMP-2時，活化的MMP-2因處于與TIMP-2結(jié)合的形狀而失活。 TIMPs其他生物功能 如引起細(xì)胞形狀改動、刺激多種細(xì)胞生長、參與類固醇激素合成和兩性生殖細(xì)胞成熟過程等 3. 轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的形狀學(xué)改動-EMT和MET Snail家族成員包括：snail、slug、E12E47、ZEB1、SIP1等。Snail家族具有類似的構(gòu)造，由一個高度保守的羧基末端以及一個相對可變的氨基末端構(gòu)成, 各成員間構(gòu)造上的不同主要表如今中間Pro-Ser富集區(qū)域。 SNAG Z

6、inc fingersdomain I II III IV V4. 轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的微絲骨架和細(xì)胞的運(yùn)動才干改動人乳腺巨人乳腺巨腺纖維瘤腺纖維瘤5. 腫瘤轉(zhuǎn)移的遺傳學(xué)根底腫瘤轉(zhuǎn)移基因 CD44腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 E-cadherin nm-23遺傳易感性 SIPA1 GTPase-activating protein (Signal-induced proliferation-associated gene 1) Breast Cancer 2760 GA 313 GA LN 二、微環(huán)境對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響A remarkable change has occurred in the thinkin

7、g about epithelial-derived cancer in recent years: From almost entirely focusing on oncogenes and tumor suppressor genes has come the realization that the tumor microenvironment is a coconspirator in the carcinogenic process. Many types of stromal cells, including fibroblasts, adipocytes, macrophage

8、s, mast cells, and cells of the vascular system, are crucial contributors to epithelial carcinogenesis. 三、腫瘤干細(xì)胞 系列稀釋的小鼠白血病細(xì)胞移植到同品系的動物體內(nèi)，移植細(xì)胞僅有1-4能構(gòu)成脾臟克隆。1958從小鼠腹水中分別骨髓瘤細(xì)胞,體外集落培育僅1/10000-1/1000 癌細(xì)胞能構(gòu)成集落,而且與在體內(nèi)利用脾臟培育的克隆構(gòu)成率一致。1971從白血病病人中分別出不同種類的白血病細(xì)胞，外表標(biāo)志為CD34CD38-的細(xì)胞移植到NOD/SCID小鼠后可以構(gòu)成克隆，而其他細(xì)胞都不具有腫瘤源性。

9、1997正式提出Cancer Stem Cell的概念2001從乳腺癌患者分別CD44CD22-/low的癌細(xì)胞200個，然后移植于小鼠身上構(gòu)成乳腺癌；再從小鼠乳腺癌內(nèi)分別癌細(xì)胞200個，又可構(gòu)成腫瘤。2003人乳腺癌手術(shù)標(biāo)本 制成單細(xì)胞懸液，流式分選分別小鼠移植乳腺癌的細(xì)胞，再次接種小鼠不同細(xì)胞亞群移植入NAD/ SCID小鼠乳腺脂肪組織CD44CD24/low細(xì)胞接種的小鼠12w時出現(xiàn)明顯腫瘤未分類細(xì)胞5104才干構(gòu)成腫瘤， CD44CD24/low細(xì)胞只需200個即可在小鼠乳腺中再次構(gòu)成腫瘤。表型類似包含腫瘤組織的各種成分乳腺癌細(xì)胞是功能上不均一的成分，僅有少量表達(dá)特征性外表標(biāo)志的乳腺癌

10、細(xì)胞能在反復(fù)移植后重建乳腺癌細(xì)胞型，且具有自我更新和多向分化才干。腫瘤中絕大多數(shù)細(xì)胞沒有才干增殖或構(gòu)成腫瘤，只需腫瘤干細(xì)胞可以無限增殖，產(chǎn)生更多的腫瘤干細(xì)胞和缺乏腫瘤源性潛力的腫瘤細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞實(shí)際腫瘤干細(xì)胞實(shí)際v整個腫瘤細(xì)胞群體由異質(zhì)性細(xì)胞群體組成。v僅只需一小群細(xì)胞具有無限的自我更新才干,可產(chǎn)生與上一代完全一樣的子代細(xì)胞,并且具有多種分化潛能和高度增殖才干,產(chǎn)生不同表型的腫瘤細(xì)胞,并使腫瘤在體內(nèi)不斷擴(kuò)展,或構(gòu)成新的腫瘤v即腫瘤來源于腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞的來源成體干細(xì)胞異?；罨瘜W(xué)說成體已分化細(xì)胞逆分化學(xué)說Cancer Stem Cells:Models and Concepts；Piero Dalerba, RobertW. Cho,and Michael F. Clarke：Annu. Rev. Med. 2007. 58:26784腫瘤干細(xì)胞的鑒定自我更新才干分化潛能克隆構(gòu)成才干研討腫瘤干細(xì)胞的意義診斷治療 Guan et al. 2003 Blood AML stem cell 細(xì)胞周期的靜止期 Costello et al. 2000 Cancer Res. CD34+/CD38- daunorubic