《藥物代謝反應(yīng)》ppt課件

1、根本要求根本要求 掌握：有關(guān)概念。掌握：有關(guān)概念。熟習(xí)：藥物代謝的酶；藥物熟習(xí)：藥物代謝的酶；藥物代謝的第代謝的第相和第相和第生物轉(zhuǎn)生物轉(zhuǎn)化?；Ａ私猓核幬锎x在藥物研討了解：藥物代謝在藥物研討中的作用。中的作用。 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物通常是非藥物代謝是指在酶的作用下將藥物通常是非極性分子轉(zhuǎn)變成極性分子，再經(jīng)過人體的正極性分子轉(zhuǎn)變成極性分子，再經(jīng)過人體的正常系統(tǒng)排出體外的過程。常系統(tǒng)排出體外的過程。 藥物進(jìn)入機體后，產(chǎn)生兩方面作用藥物進(jìn)入機體后，產(chǎn)生兩方面作用 藥物對機體：藥效和毒性；藥物對機體：藥效和毒性； 機體對藥物：藥物的處置，包括吸收、分布、機體對藥物：藥物的處置，包括吸收、

2、分布、排泄和代謝。排泄和代謝。 藥物的代謝通常分為兩相：藥物的代謝通常分為兩相： 第第相相-官能團化反響：在酶的催化下對官能團化反響：在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)展氧化、復(fù)原、水解和羥化藥物分子的進(jìn)展氧化、復(fù)原、水解和羥化等反響，在藥物分子中引入或使藥物分子等反響，在藥物分子中引入或使藥物分子暴顯露極性基團，如羥基、羧基、巰基和暴顯露極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。氨基等。 第第相相-結(jié)合反響，將第結(jié)合反響，將第相中產(chǎn)生的極相中產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極

3、性大、易溶于水和易排出體結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。外的結(jié)合物。 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶系酶系復(fù)原酶系復(fù)原酶系過氧化物酶和單加氧酶過氧化物酶和單加氧酶水解酶水解酶 一、細(xì)胞色素P450酶系 主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他物質(zhì)代謝、去毒性中起到重要作用。物質(zhì)代謝、去毒性中起到重要作用。 存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶，需輔酶和是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶，需輔酶和分子氧共同參與，主要進(jìn)展藥物生物轉(zhuǎn)化分子氧共同參與，主要進(jìn)展藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反響失電子、脫氫和氧

4、化反中的氧化反響失電子、脫氫和氧化反響。響。 CYP450CYP450主要是經(jīng)過主要是經(jīng)過“活化分子氧，使其中一個氧原子和有活化分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子復(fù)原成水，從而在有機機物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子復(fù)原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。藥物的分子中引入氧。 二、復(fù)原酶系二、復(fù)原酶系 主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)展復(fù)原反響得主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)展復(fù)原反響得電子、加氫和脫氧反響，通常是使羰基電子、加氫和脫氧反響，通常是使羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將氮復(fù)原成胺，便于進(jìn)入結(jié)轉(zhuǎn)變成羥基，將氮復(fù)原成胺，便于進(jìn)入結(jié)合反響而排出體外。合反響而排出體外。 主要是一些氧化主要是一些氧

5、化-復(fù)原酶系。復(fù)原酶系。 氧化和復(fù)原雙重功能：氧化和復(fù)原雙重功能：CYP450酶系；酶系； 醛醛-酮復(fù)原酶，需酮復(fù)原酶，需NADPH或或NADH作為輔酶；作為輔酶； 谷胱甘肽氧化復(fù)原酶谷胱甘肽氧化復(fù)原酶 醌復(fù)原酶醌復(fù)原酶 三、過氧化物酶和單加氧酶三、過氧化物酶和單加氧酶 過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和單加氧酶過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和單加氧酶最為類似的一種酶。最為類似的一種酶。 以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)展電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)展氧化進(jìn)展電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)展氧化如如N-N-脫烴基化反響和脫烴基化反響和1 1，4-4-二氫吡啶的二氫吡啶

6、的芳構(gòu)化。芳構(gòu)化。 還有前列腺素還有前列腺素- -內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶。氫酶及髓過氧化物酶。 單加氧酶中除了單加氧酶中除了CYP450CYP450酶系外，還有酶系外，還有黃素單加氧酶和多巴胺黃素單加氧酶和多巴胺-羥化酶。羥化酶。 FMOFMO和和CYP450CYP450酶系一同共同催化藥物分酶系一同共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但子在體內(nèi)的氧化，但FMOFMO通常催化含通常催化含N N和和S S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反響。脫烷基化反響。 四、水解酶四、水解酶 主要參與酯和酰胺類藥物的水解代謝主要參與酯和

7、酰胺類藥物的水解代謝 多存在于血漿、肝、腎和腸中，雖然其它多存在于血漿、肝、腎和腸中，雖然其它組織中也有水解酶，但是藥物在肝臟、消組織中也有水解酶，但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解?；兰把褐懈妆凰狻?酯水解酶：酯水解酶： 主要：酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。主要：酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。 其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等。葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等。 是指對藥物分子進(jìn)展官能團化的反響，主是指對藥物分子進(jìn)展官能團化的反響，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子構(gòu)要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子構(gòu)造中

8、活性較高、位阻較小的部位，包括引造中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改動原有的官能團。入新的官能團及改動原有的官能團。 氧化反響氧化反響 復(fù)原反響復(fù)原反響 脫鹵素反響脫鹵素反響 水解反響水解反響一、氧化反響一、氧化反響 一芳環(huán)及碳一芳環(huán)及碳- -碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化 1 1、含芳環(huán)藥物的代謝：、含芳環(huán)藥物的代謝： 含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450CYP450酶系催化酶系催化下進(jìn)展的。下進(jìn)展的。 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以酚的代謝產(chǎn)物為主：以酚的代謝產(chǎn)物為主： 供電基使反響容易進(jìn)展，供電基使反響容易進(jìn)展，生成酚羥基

9、的位置在取代生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；基的對位或鄰位； 吸電基減弱反響進(jìn)展，生吸電基減弱反響進(jìn)展，生成酚羥基在取代基的間位成酚羥基在取代基的間位。 芳環(huán)的氧化代謝部位也遭芳環(huán)的氧化代謝部位也遭到立體位阻的影響，發(fā)生到立體位阻的影響，發(fā)生在位阻較小的部位。在位阻較小的部位。 如含有兩芳環(huán)，普通只需一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。如含有兩芳環(huán)，普通只需一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。 假設(shè)兩個芳環(huán)上取代基不同時，普通是電子云較豐假設(shè)兩個芳環(huán)上取代基不同時，普通是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成成7-7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)那么不易

10、被氧羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)那么不易被氧化?；?。 2 2、含烯烴和炔烴藥物的代謝：、含烯烴和炔烴藥物的代謝： 由于烯烴化合物比芳香烴的由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。 烯烴經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二烯烴經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。致癌作用。 例如黃曲霉素例

11、如黃曲霉素B1B1代謝生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化代謝生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進(jìn)一步與合物會進(jìn)一步與DNADNA作用生成共價鍵化合物，是該作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。化合物致癌的分子機制。 炔烴類反響活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。 如炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。 二飽和碳原子的氧化二飽和碳原子的氧化1 1、含脂環(huán)和非脂環(huán)構(gòu)造藥物的氧化：烷烴類、含脂環(huán)和非脂環(huán)構(gòu)造藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)藥物經(jīng)CYP450CYP450酶系氧化后先生成含自在基的酶系氧化后先生成含自在基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化

12、生成羥基化合物。 長鏈烷烴常在碳末端甲基氧化生成羥基，進(jìn)一長鏈烷烴常在碳末端甲基氧化生成羥基，進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為步氧化生成羧基，稱為-氧化；氧化發(fā)生在氧化；氧化發(fā)生在碳末端倒數(shù)第二位碳上，稱碳末端倒數(shù)第二位碳上，稱-1-1氧化。氧化。 例如抗癲癇藥丙戊酸鈉。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉。 除除-和和-1-1氧化外，還在有支鏈的碳上氧氧化外，還在有支鏈的碳上氧化，生成羥基化合物?；闪u基化合物。 如異戊巴比妥的氧化。如異戊巴比妥的氧化。 取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，普通是取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，普通是環(huán)己基的環(huán)己基的C3C3及及C4C4上氧化生成羥基化合物，上氧化生成羥基化合物，并有順

13、、反式立體異構(gòu)體。并有順、反式立體異構(gòu)體。 如降血糖藥。如降血糖藥。三含氮化合物的氧化三含氮化合物的氧化 主要發(fā)生在兩個部位：主要發(fā)生在兩個部位： 在和氮原子相銜接的碳上，發(fā)生在和氮原子相銜接的碳上，發(fā)生N-N-脫烷基化脫烷基化和脫氨反響；和脫氨反響； 發(fā)生發(fā)生N-N-氧化反響。氧化反響。 2 2、和、和sp2sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：如羰基的碳原子相鄰碳原子的氧化：如羰基的碳、碳、芐位碳及烯丙位的碳原子，遭到芐位碳及烯丙位的碳原子，遭到sp2sp2碳原子作用，碳原子作用，使其活化反響性加強，在使其活化反響性加強，在CYP450CYP450酶系的催化下，酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合

14、物。易發(fā)生氧化生成羥基化合物。 如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮。如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮。 1 1、N-N-脫烷基化和脫氨反響：是胺類化合物氧脫烷基化和脫氨反響：是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳- -氮鍵的斷裂。氮鍵的斷裂。 如如受體阻滯劑普萘洛爾的代謝有兩條不同途徑。受體阻滯劑普萘洛爾的代謝有兩條不同途徑。 胺類化合物氧化：胺類化合物氧化：N-N-脫烷基化的基團通常脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含丙基和芐基，以及其他含- -氫原子的基團。氫原子的基團。取代基的體積越小，越容

15、易脫去。取代基的體積越小，越容易脫去。 叔胺的脫烷基化反響速度比仲胺快。叔胺的脫烷基化反響速度比仲胺快。 胺類藥物代謝脫胺類藥物代謝脫N-N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物。如丙米嗪經(jīng)生成地昔帕明有性更強的藥物。如丙米嗪經(jīng)生成地昔帕明有抗抑郁活性?？挂钟艋钚?。 或產(chǎn)生毒副作用。如異丙甲氧明代謝生成甲或產(chǎn)生毒副作用。如異丙甲氧明代謝生成甲氧明，引起血壓升高，臨床上用于升高血壓氧明，引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。 2 2、N-N-氧化反響：胺類藥物在體內(nèi)氧化生成穩(wěn)定的氧化反響：胺類藥物在體內(nèi)氧化生成穩(wěn)定的N-N-氧化物，主要以叔胺和含氮芳雜環(huán)居多，伯胺和仲氧化物，主要

16、以叔胺和含氮芳雜環(huán)居多，伯胺和仲胺比較少。胺比較少。 酰胺類化合物的氧化代謝也與之類似。酰胺類化合物的氧化代謝也與之類似。 叔胺經(jīng)叔胺經(jīng)N-氧化后，生成較穩(wěn)定的氧化后，生成較穩(wěn)定的N-氧化物，氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反響。而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反響。 如胍乙啶，生成如胍乙啶，生成N-氧化物。氧化物。 賽庚啶：代謝產(chǎn)生賽庚啶：代謝產(chǎn)生-N-N-氧化物，沒有氧化物，沒有-N-N-氧化物，由于立體選擇性的結(jié)果。氧化物，由于立體選擇性的結(jié)果。 假設(shè)在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，假設(shè)在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，那么可以得到那么可以得到- -和和-兩種兩種N-N-氧化物。氧化物。 芳香伯胺

17、和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N-N-氧化后，構(gòu)成的氧化后，構(gòu)成的N-N-羥基胺會在羥基胺會在第第相轉(zhuǎn)化中結(jié)合成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯相轉(zhuǎn)化中結(jié)合成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團，構(gòu)成的酯易和基和硫酸酯基是比較好的離去基團，構(gòu)成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、生物大分子如蛋白質(zhì)、DNADNA及及RNARNA反響生成烷基化的反響生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。 酰胺類藥物也會閱歷酰胺類藥物也會閱歷N-N-氧化代謝：只需伯胺和仲胺氧化代謝：只需伯胺和仲胺構(gòu)成的酰胺才得到的是構(gòu)成的酰胺才得到的是N-N-羥基化合物；而叔胺的酰羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)展胺

18、不進(jìn)展N-N-氧化反響。氧化反響。 芳香胺的酰胺，生成的羥胺中間領(lǐng)會被活化，然后芳香胺的酰胺，生成的羥胺中間領(lǐng)會被活化，然后和生物大分子反響，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。和生物大分子反響，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。 四含氧化合物的氧化四含氧化合物的氧化 以醚類藥物為主，在微粒體混合功能酶的催以醚類藥物為主，在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)展化下，進(jìn)展O-O-脫烷基化反響。機制和脫烷基化反響。機制和N-N-脫烷脫烷基化的機制一樣分兩步：基化的機制一樣分兩步： 氧原子的氧原子的-碳原子上進(jìn)展氧化羥基化反響碳原子上進(jìn)展氧化羥基化反響 COCO鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物醇或鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物醇或酚

19、以及羰基化合物。酚以及羰基化合物。 五含硫化合物的氧化五含硫化合物的氧化 含硫原子的藥物較少，主要閱歷三個含硫原子的藥物較少，主要閱歷三個氧化代謝反響：氧化代謝反響： S-S-脫烷基脫烷基 氧化脫硫氧化脫硫 S-S-的氧化。的氧化。 1 1、S-S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化酶系的作用下，經(jīng)氧化S-S-脫烷基生成脫烷基生成巰基和羰基化合物。如巰基和羰基化合物。如6-6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫謝脫6-6-巰嘌呤。巰嘌呤。 2 2、氧化脫硫：是指對碳、氧化脫硫：是指對碳- -硫雙鍵硫雙鍵C=SC=S和磷

20、和磷- -硫硫雙鍵雙鍵P=SP=S的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳- -氧雙氧雙鍵鍵C=OC=O和磷和磷- -氧雙鍵氧雙鍵P=OP=O。 這些這些S-S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，易脫硫生成羰基氧化物不穩(wěn)定，較活潑，易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。 3 3、S-S-氧化反響：硫醚類藥物還會氧化生成氧化反響：硫醚類藥物還會氧化生成亞砜，進(jìn)一步氧化生成砜。亞砜，進(jìn)一步氧化生成砜。 如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪，經(jīng)氧化代謝后如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化

21、合物美索噠嗪，其抗精神失常生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高活性比硫利達(dá)嗪高1 1倍倍 。 六醇和醛的氧化六醇和醛的氧化 醇脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。伯醇易醇脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。伯醇易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，進(jìn)一步氧化生被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反響直接排出體外。反響直接排出體外。二、復(fù)原反響二、復(fù)原反響 一羰基的復(fù)原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不一羰基的復(fù)原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶

22、的催化下，立體專注性復(fù)原生成一對稱酮羰基在酶的催化下，立體專注性復(fù)原生成一個手性羥基，主要是個手性羥基，主要是S-S-構(gòu)型。構(gòu)型。 如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-S- -代謝代謝物為主。物為主。 二硝基的復(fù)原二硝基的復(fù)原 復(fù)原生成芳香氨基。復(fù)原生成芳香氨基。復(fù)原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生復(fù)原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。細(xì)胞毒。 三偶氮基的復(fù)原三偶氮基的復(fù)原 偶氮鍵先復(fù)原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂偶氮鍵先復(fù)原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂構(gòu)成兩個氨基。構(gòu)成兩個氨基。 例如，柳氮磺吡啶在腸中被腸道細(xì)菌復(fù)原生成磺胺吡啶和例如，柳氮磺吡啶在腸中被腸道細(xì)菌

23、復(fù)原生成磺胺吡啶和5-5-氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。 三、脫鹵素反響三、脫鹵素反響 許多藥物是含鹵素的烴類許多藥物是含鹵素的烴類( (全身麻醉藥全身麻醉藥) )，在體內(nèi)閱歷了各種不同的生物代謝過程。在體內(nèi)閱歷了各種不同的生物代謝過程。 一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸構(gòu)成結(jié)合物一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸構(gòu)成結(jié)合物排出體外排出體外; ; 其他的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素和復(fù)原脫鹵素其他的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素和復(fù)原脫鹵素反響。反響。 在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反響，產(chǎn)間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反響，產(chǎn)

24、生毒性。生毒性。 四、水解反響四、水解反響 具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑: :在體在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺：內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺： 可在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)展可在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)展 也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)展非酶水解。也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)展非酶水解。 體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解如可卡因在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；

25、而在體內(nèi)芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。 第第相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反響，是在酶的催相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反響，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。相的藥物代謝產(chǎn)物中。 經(jīng)過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代經(jīng)過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 結(jié)合反響分兩步結(jié)合反響分兩步 內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性內(nèi)源

26、性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性方式方式; ; 經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第相相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，構(gòu)成代謝結(jié)合物。的代謝產(chǎn)物結(jié)合，構(gòu)成代謝結(jié)合物。 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。 對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進(jìn)展對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進(jìn)展多種不同的結(jié)合反響，如對氨基水楊酸。多種不同的結(jié)合反響，如對氨基水楊酸。 一、葡萄糖醛酸的結(jié)合一、葡萄糖醛酸的結(jié)合 和葡萄糖醛酸的結(jié)合反響是藥物代謝中最普和葡萄糖醛酸的結(jié)合反響是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反響，生成

27、的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離遍的結(jié)合反響，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個羥基，無生物活性，易溶于水的羧基和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。和排出體外。 葡萄糖醛酸的結(jié)合反響共有四種類型葡萄糖醛酸的結(jié)合反響共有四種類型O-，N-，S-和和C-的的葡萄糖醛酸苷化。葡萄糖醛酸苷化。 二、硫酸酯化結(jié)合二、硫酸酯化結(jié)合 硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性添加，毒性降低，易排出硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性添加，毒性降低，易排出體外。體外。 是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑化劑3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5磷酰硫酸磷酰硫酸PAPS提供活性硫提供活性硫酸基，使底物構(gòu)成硫酸酯

28、。酸基，使底物構(gòu)成硫酸酯。 參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要有羥基、氨基和羥氨基參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要有羥基、氨基和羥氨基 acetaminophen 酚羥基在構(gòu)成硫酸酯化結(jié)合反響時，具有較高的親和力，酚羥基在構(gòu)成硫酸酯化結(jié)合反響時，具有較高的親和力，反響較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇反響較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇salbutamolsalbutamol，構(gòu)造中有三個羥基，其中只需酚羥基構(gòu)成硫酸酯化結(jié)合物，構(gòu)造中有三個羥基，其中只需酚羥基構(gòu)成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反響較低，且構(gòu)成的硫酸酯易水而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反響較低，且構(gòu)成的硫酸酯易水解成為起始物。解成為

29、起始物。 三、氨基酸的結(jié)合三、氨基酸的結(jié)合 含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反響。包含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反響。包括芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。括芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。 氨基酸為內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中的氨基酸為內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中的氨基酸，以甘氨酸的結(jié)合反響最為常見。氨基酸，以甘氨酸的結(jié)合反響最為常見。 在有些情況下，羧酸和輔酶在有些情況下，羧酸和輔酶A構(gòu)成?；锖螅艠?gòu)成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揚活性的方式。具有藥理活性或成為藥物發(fā)揚活性的方式。 也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反響。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反響。 如布洛芬其如布洛芬其S-+-異構(gòu)體有效，異構(gòu)體有效，R-異構(gòu)異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶體無活性。在體內(nèi)輔酶A選擇性地和選擇性地和R-異異構(gòu)體結(jié)合，不和構(gòu)體結(jié)合，不和S-