傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

1、整理課件1第五章第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)周圍神經(jīng)傳入神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng): 將神經(jīng)沖動(dòng)由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，植將神經(jīng)沖動(dòng)由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，植物性神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。物性神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)+受體受體自主神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)心肌心肌平滑肌平滑肌腺體腺體骨骼肌骨骼肌效應(yīng)器效應(yīng)器效應(yīng)效應(yīng)一一 植物性神經(jīng)的主要生理功能：植物性神經(jīng)的主要生理功能： 植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌

2、植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動(dòng)。和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動(dòng)。v 神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。v 神經(jīng)神經(jīng)- -神經(jīng)、神經(jīng)神經(jīng)、神經(jīng)- -肌肉之間呢？肌肉之間呢？ 神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成形成突觸突觸. 沖動(dòng)是怎樣在傳出神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞的呢？沖動(dòng)是怎樣在傳出神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞的呢？第一節(jié)第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體和分類受體和分類突觸：突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級(jí)神

3、經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級(jí)神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸突觸”。證明迷走神經(jīng)興奮時(shí)證明迷走神經(jīng)興奮時(shí)釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn) 遞質(zhì)遞質(zhì)(transmitter)(transmitter): :當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí), ,從末從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì)梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì). .遞質(zhì)傳遞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)的沖動(dòng)和信號(hào), ,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。介導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有介導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有去甲去甲腎上腺素腎上腺素和和乙

4、酰膽堿乙酰膽堿。一、傳出神經(jīng)遞質(zhì)一、傳出神經(jīng)遞質(zhì)酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸TH 多巴多巴DD多巴胺多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與釋放去甲腎上腺素的生物合成與釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素TH: 酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶DD:多巴胺脫羧酶多巴胺脫羧酶DH: 多巴胺多巴胺- 羥化酶羥化酶受體受體1受體受體2 受體受體DHq貯存貯存: :與與ATPATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡q釋放釋放: :胞裂外排胞裂外排q消除消除: : a a 主要方式主要方式: :再攝取再攝取- -攝取攝取1 1 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) (75-95%) (75-95%) 攝取攝取2 2 非神經(jīng)系統(tǒng)非神經(jīng)系

5、統(tǒng) 進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán) b b 次要方式次要方式: : 酶滅活酶滅活 末梢胞漿內(nèi)線粒體膜末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAOMAO 其他組織內(nèi)其他組織內(nèi)MAOMAO、COMTCOMTAcCoA +草酰乙酸草酰乙酸枸櫞酸枸櫞酸ChAcAcCoA膽堿膽堿輔酶輔酶A輔酶A,ATP線粒體乙酰膽堿的合成與釋放乙酰膽堿的合成與釋放乙酰膽堿AchEChAcChAcChAcv 貯存貯存：與：與ATPATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡囊泡蛋白一起貯存于囊泡v釋放釋放：胞裂外排，：胞裂外排，“量子釋放量子釋放”。v消除消除：膽堿酯酶水解失活：膽堿酯酶水解失活二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)

6、去甲腎上腺素能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維交感神經(jīng)的節(jié)前纖維交感神經(jīng)的節(jié)前纖維運(yùn)動(dòng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維多巴胺能神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管腎、腸系膜血管)嘌呤能神經(jīng)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等胃腸道、泌尿生殖道等)肽能神經(jīng)肽能神經(jīng)(胃腸道中胃腸道中)膽堿受體膽堿受體按照對(duì)藥物的敏感性常常分為：按照對(duì)藥物的敏感性常常分為：1 1）毒蕈堿型膽堿受體（）毒蕈堿型膽堿受體（M M受體）受體）

7、 對(duì)毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。對(duì)毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。 分型：按藥理學(xué)分型分為分型：按藥理學(xué)分型分為M M1 1、M M2 2、M M3 3和和M M4 4四種亞型。四種亞型。 按分子生物學(xué)可分為按分子生物學(xué)可分為m m1 1、m m2 2、m m3 3 、m m4 4和和m m5 5 部位部位 ：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。 三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體 M M受體屬于受體屬于G G 蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。整理課件152 2）煙堿型膽堿受體（）煙

8、堿型膽堿受體（N N受體）受體） 定義：對(duì)煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱定義：對(duì)煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N N膽堿膽堿受體（受體（N N受體）。有受體）。有N N1 1、N N2 2兩種亞型。兩種亞型。 部位：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（部位：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（N Nn n亞型）亞型） 骨骼肌細(xì)胞（骨骼肌細(xì)胞（N Nm m 亞型）亞型）整理課件16N Nm m （ N N2 2）受體結(jié)構(gòu)圖）受體結(jié)構(gòu)圖整理課件17膽堿受體及分子結(jié)構(gòu)膽堿受體及分子結(jié)構(gòu)膽堿受體膽堿受體 M膽堿受體：主要分布于腺體、平滑?。憠A受體：主要分布于腺體、平滑?。?）、）、心臟（心臟（-）、血管（）、血管（-）N膽堿受體膽堿受體 N1受體：分

9、布于腎上腺髓質(zhì)（受體：分布于腎上腺髓質(zhì)（+）N2 受體：分布于骨骼肌（受體：分布于骨骼?。?）依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，ARAR分為分為: : 二、腎上腺素受體（二、腎上腺素受體（AR)AR)及分子結(jié)構(gòu)：及分子結(jié)構(gòu)：腎上腺素腎上腺素受體受體(AR)受體受體受體受體2: 主要分布于突觸前膜主要分布于突觸前膜2: 主要分布于骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈（主要分布于骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈（）、）、支氣管、胃腸道（支氣管、胃腸道（）、糖及脂肪代謝（）、糖及脂肪代謝（+)1: 主要分布于皮膚粘膜及主要分布于皮膚粘膜及內(nèi)臟內(nèi)臟血管（血管（+），），1：主要分布于心臟（：主要

10、分布于心臟（+）腺體（腺體（-）, 瞳孔開大瞳孔開大肌肌3主要分布脂肪組織主要分布脂肪組織整理課件19 第一信使第一信使( (激動(dòng)劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、激動(dòng)劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、CaCa2+2+ 等）等）G蛋白活化或離子通道蛋白活化或離子通道效應(yīng)器效應(yīng)器（CaCa2+2+,K ,K + + 離子通道、離子通道、ACAC、GCGC、PLCPLC） 第二信使（第二信使（cAMPcAMP、cGMPcGMP、IPIP3 3、DAGDAG、 CaCa2+2+ 、PKCPKC）生生 物物 效效 應(yīng)應(yīng)第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)整理課件20 受體受體- -反應(yīng)耦聯(lián)反應(yīng)耦聯(lián)

11、1 1、 受體受體- -反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級(jí)聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級(jí)聯(lián)反應(yīng)）神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過程，生物信息通過逐級(jí)放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個(gè)過程，生物信息通過逐級(jí)放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個(gè)過程稱為程稱為“受體受體- -反應(yīng)耦聯(lián)反應(yīng)耦聯(lián)”、或稱、或稱“級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。 整理課件212 2 、常見的離子通道耦聯(lián)、受體、常見的離子通道耦聯(lián)、受體- -反應(yīng)耦聯(lián)反應(yīng)耦聯(lián) （1 1）受體操縱的）受體操縱的CaCa2+2+通道通道（2 2）受體與）受體與G G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián) ( (兩種方式兩種方式) )整理課件22A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)

12、化酶：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶： 遞質(zhì)刺激遞質(zhì)刺激受體激動(dòng)受體激動(dòng)激活膜內(nèi)激活膜內(nèi)G蛋白蛋白激活腺苷激活腺苷酸環(huán)化酶酸環(huán)化酶ATPcAMP無活性的無活性的蛋白激酶蛋白激酶有活性的有活性的蛋白激酶蛋白激酶產(chǎn)生效應(yīng)產(chǎn)生效應(yīng)整理課件23B：耦聯(lián)磷酯酶：耦聯(lián)磷酯酶C： 遞質(zhì)刺激遞質(zhì)刺激受體激動(dòng)受體激動(dòng)激活膜激活膜內(nèi)內(nèi)G蛋白蛋白激活磷酯酶激活磷酯酶C二磷酸脂酰肌醇二磷酸脂酰肌醇三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）+二酰基甘油（二?；视停―AG）細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的的Ca2釋放釋放細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度升高，濃度升高， 產(chǎn)生生物效應(yīng)產(chǎn)生生物效應(yīng)激活激活PKC或或PLD靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化(1) M(1) M受

13、體受體m1，m3，m5受體興奮：受體興奮： 通過通過Gq蛋白作用于磷酸肌醇系統(tǒng)，激活蛋白作用于磷酸肌醇系統(tǒng)，激活PLC 通過通過GpGp蛋白使鈣依賴性蛋白使鈣依賴性K K+ +、ClCl- -通道開放，膜超極化通道開放，膜超極化 竇房結(jié)興奮性竇房結(jié)興奮性HRHRm2，m4受體興奮：受體興奮： 通過通過G Go o/G/Gi i蛋白抑制蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（ACAC）cAMPcAMP 心肌收縮力心肌收縮力平滑肌收縮平滑肌收縮腺體分泌腺體分泌去甲腎上腺素受體去甲腎上腺素受體v 1 1受體受體與興奮性與興奮性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)偶聯(lián)，通過偶聯(lián)，通過GsGs激活激活PLCPL

14、C，增加第二信使增加第二信使IPIP3 3和和DGADGA的形成，而產(chǎn)生作用。的形成，而產(chǎn)生作用。v 2 2受體受體與抑制性與抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)偶聯(lián)偶聯(lián) 通過通過GiGi抑制抑制腺苷腺苷酸環(huán)化酶酸環(huán)化酶，使，使cAMPcAMP減少而產(chǎn)生作用。減少而產(chǎn)生作用。整理課件26v 1 1受體受體與與(Gs) (Gs) 偶聯(lián)，激活偶聯(lián)，激活A(yù)CAC，激活，激活L-L-型型 CaCa2+2+通道。通道。v 2 2受體受體與與(Gs) (Gs) 偶聯(lián)偶聯(lián) 2 2受體，通過受體，通過GsGs激活激活激活激活A(yù)CAC，使使cAMPcAMP增加，激活依賴增加，激活依賴cAMPcAMP的蛋白酶，

15、是肌輕鏈激的蛋白酶，是肌輕鏈激酶、酶、NaNa+ +/K/K+ +轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)磷酸化等磷酸化。轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)磷酸化等磷酸化。第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類用及分類（一）基本作用一）基本作用1.1.直接作用于受體：直接作用于受體：激動(dòng)藥：激動(dòng)藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。阻斷藥或拮抗藥：阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反遞質(zhì)的作用，并

16、妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。的作用。 2.2.影響遞質(zhì)影響遞質(zhì)（1 1）影響遞質(zhì)合成：）影響遞質(zhì)合成： 甲酪氨酸、卡比多巴等甲酪氨酸、卡比多巴等（2 2）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存 利舍平，去甲丙咪嗪等。利舍平，去甲丙咪嗪等。（3 3）影響遞質(zhì)釋放）影響遞質(zhì)釋放 促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。 抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。整理課件29（4 4）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化： AchEAchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等（5 5）影響遞質(zhì)的再攝?。海┯绊戇f質(zhì)的再攝?。?三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪。三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪。（6 6）影響遞質(zhì)的代謝：）影響遞質(zhì)的代謝： 苯乙肼等影響苯乙肼等影響MAOMAO活性?；钚?。整理課件30 二、藥物分類二、藥物分類 按其作用性質(zhì)及對(duì)不同受體選擇性分類按其作用性質(zhì)及對(duì)不同受體選擇性分類 表表5 常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 擬似藥擬似藥 拮抗藥拮抗藥 （一）膽堿受體激動(dòng)藥（一）膽堿受體激動(dòng)藥 （一）膽堿受體阻斷藥（一）膽堿受體阻斷藥（二）抗膽堿酯酶藥（二