中國慢性乙肝流行現(xiàn)狀和藥濟(jì)學(xué)考量

1、中國慢性乙肝流行現(xiàn)狀和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量魏倪 主任醫(yī)師沈陽市傳染病院中國慢性乙肝的流行現(xiàn)狀中國慢性乙肝的流行現(xiàn)狀世界上世界上 20億人感染過乙肝病毒（億人感染過乙肝病毒（hbv）約約 4億億 慢性慢性hbv感染者感染者25-33%患肝硬化或肝癌患肝硬化或肝癌每年約有每年約有100萬人死于萬人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (hcc)。 乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染世界上威脅最大的感染性疾病之一世界上威脅最大的感染性疾病之一中國是乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生中國是乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生重災(zāi)區(qū)！重災(zāi)區(qū)！hbv攜帶者的全球流行情況攜帶者的

2、全球流行情況hbsag 攜帶者 流行情況8%資料不全原發(fā)原發(fā)hcc的年發(fā)生率的年發(fā)生率病例數(shù)/100,000 人口1331010150資料不全 who 1999 hbv感染呈世界性流行感染呈世界性流行中國仍是中國仍是hbv感染和肝癌的高發(fā)區(qū)感染和肝癌的高發(fā)區(qū)中國乙肝病毒感染疾病現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻中國乙肝病毒感染疾病現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻 我國屬我國屬hbv感染高流行區(qū)感染高流行區(qū) 一般人群的hbsag陽性率為9.09%。 接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的hbsag陽性率分別為4.51%和9.51%()慢性乙型肝炎病人：慢性乙型肝炎病人：3000萬萬 乙肝病毒感染引起的肝病和并發(fā)癥，給病人造成巨大負(fù)擔(dān)乙肝病毒感染

3、引起的肝病和并發(fā)癥，給病人造成巨大負(fù)擔(dān) 生活質(zhì)量和期望喪失 發(fā)展為肝硬化、失代償肝硬化、肝癌 給個人和國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 肝硬化和肝癌的治療費用遠(yuǎn)大于慢性肝炎的治療費用中國各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費中國各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費guan zq, et al. j clin gastroenterol, 2004, 38(suppl):s175-178我國每年因慢性乙肝我國每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌包括肝硬化、肝癌) 直接經(jīng)濟(jì)損失約直接經(jīng)濟(jì)損失約1122.8億人民幣。億人民幣。2002年我國人均收入年我國人均收入4573.863元人民幣，相當(dāng)于元人民幣，相當(dāng)于2500萬人的工資，相當(dāng)

4、于萬人的工資，相當(dāng)于136億美元億美元 (1美元美元 = 8.27rmb)慢性乙肝慢性乙肝代償性肝硬化代償性肝硬化失代償肝硬化失代償肝硬化肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌 1176.467 1531.04514073.76839208.923乙肝類別乙肝類別每年平均醫(yī)療費每年平均醫(yī)療費( (元元) )中國各類乙肝病人每年平均經(jīng)濟(jì)損失中國各類乙肝病人每年平均經(jīng)濟(jì)損失 (元元)陳興寶陳興寶, 等等. 肝臟，肝臟，2002, 7(2):79-81我國每年因慢性乙肝我國每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌包括肝硬化、肝癌) 經(jīng)濟(jì)損失約經(jīng)濟(jì)損失約9151億人民幣，相當(dāng)于億人民幣，相當(dāng)于2.25億億人的工資。抗日戰(zhàn)爭直接損

5、失人的工資。抗日戰(zhàn)爭直接損失1000億美元，間接損失億美元，間接損失5000億美元億美元慢性乙肝慢性乙肝代償性肝硬化代償性肝硬化失代償肝硬化失代償肝硬化肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌合計合計20 47736 32336 75338 26730477乙肝類別乙肝類別直接醫(yī)療費直接醫(yī)療費直接非醫(yī)療費直接非醫(yī)療費間接經(jīng)濟(jì)損失間接經(jīng)濟(jì)損失合合 計計12 64822 86721 32618 49717 4741 6251 581 9735 5912 2996 20411 87514 45814 17910 431共調(diào)查共調(diào)查1 395例慢性乙肝，來自例慢性乙肝，來自1所市級、所市級、1所區(qū)級傳染所區(qū)級傳染病院、病院、

6、2所市級綜合醫(yī)院所市級綜合醫(yī)院wpro 控制乙型肝炎目標(biāo)控制乙型肝炎目標(biāo) 2005年年9月月至至2012年西太地區(qū)國家年西太地區(qū)國家5歲以下兒童歲以下兒童的的hbsag攜帶率降至攜帶率降至2 2%，最終目標(biāo)，最終目標(biāo)是降至是降至1%衛(wèi)生部衛(wèi)生部20052010防治乙型肝炎的防治乙型肝炎的具體目標(biāo)具體目標(biāo)1. 5 歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至1%以下以下2. 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率降至全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率降至7%以下以下3. 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率已低于全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率已低于7%的的 省份，應(yīng)進(jìn)一步降低省份，應(yīng)進(jìn)一步降低

7、1個百分點個百分點2006年年2月月 13日衛(wèi)生部發(fā)布日衛(wèi)生部發(fā)布藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量乙肝研究和治療的進(jìn)展乙肝研究和治療的進(jìn)展澳大利亞澳大利亞抗原抗原 19651975血清疫苗血清疫苗重組疫苗重組疫苗ifn被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)1995恩替卡韋恩替卡韋被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)2004/51985阿德福韋阿德福韋被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)派羅欣派羅欣批準(zhǔn)批準(zhǔn)拉米夫定拉米夫定被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況批準(zhǔn)情況批準(zhǔn)情況: 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a: 美國、歐盟、中國和大多數(shù)亞美國、歐盟、中國和大多數(shù)亞洲國家洲國家 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2b: 中國

8、，土耳其中國，土耳其指南推薦指南推薦: 2007年美國肝臟病學(xué)會指南年美國肝臟病學(xué)會指南: 普通干擾素普通干擾素, 聚乙二醇干聚乙二醇干擾素擾素 -2a, 恩替卡韋恩替卡韋, 阿德福韋阿德福韋 2007年美國年美國keeff專家建議專家建議: 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a,恩恩替卡韋替卡韋, 阿德福韋阿德福韋 亞太肝病學(xué)會指南亞太肝病學(xué)會指南2008: 普通干擾素普通干擾素, 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a, 恩替卡韋恩替卡韋, 阿德福韋，拉米夫定和替比夫定阿德福韋，拉米夫定和替比夫定chen, et al. easl 2005 paris肝硬化肝硬化例數(shù)例數(shù) %/年年1. li

9、aw yf et al. hepatology 1988; 2. liaw yf et al. 2005;3. hsu et al. hepatology 2002;hbeag (+) 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5hbeag 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 269 8.6 21 0.9狀態(tài)狀態(tài)例數(shù)例數(shù)隨訪隨訪(年年)hbeag轉(zhuǎn)換可以有效降低肝硬化的發(fā)生率改善臨床結(jié)局的治療策略改善臨床結(jié)局的治療策略 一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機(jī)會高機(jī)會高如聚乙醇化干擾素 -2a 或 ifn理想的特點 持續(xù)應(yīng)答率高

10、 明確的治療期 良好耐受性和安全性生存生存 hbeag 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換是是否否* *二線治療維持治療維持治療如核苷/核苷酸類似物理想的特點 耐受性好 不誘導(dǎo)變異 良好的安全性*or ifn contraindicated / not tolerated有限的治療期更為持久的應(yīng)答 (hbsag消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)抗藥變異藥理學(xué)改進(jìn)，能做到1周1次給藥x與核苷酸類似物相比，不良反應(yīng)較多chb現(xiàn)行治療的優(yōu)點和局限現(xiàn)行治療的優(yōu)點和局限 比ifn更經(jīng)濟(jì) (如果僅給藥1年) 耐受性好x持續(xù)應(yīng)答慮比ifn低x長期治療抗藥變異風(fēng)險增加 對發(fā)生拉米夫定抗藥有效 誘導(dǎo)變異低 x比拉米夫定更昂貴x應(yīng)答的持久性，

11、長期安全性和 抗藥風(fēng)險尚不清楚拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋有限的治療期更為持久的應(yīng)答 (hbsag消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)變異x峰值相關(guān)的不良反應(yīng)ifn 派羅欣派羅欣三類干擾素的血藥濃度三類干擾素的血藥濃度025507510012515000.81.8第第一代聚乙二醇干擾素一代聚乙二醇干擾素-2b(12kd)時間時間（小時）小時）02550751001251500510152025派羅欣派羅欣 第二代聚乙二醇干擾素第二代聚乙二醇干擾素-2a （40kd）025507510012515002681214標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)干擾素干擾素時間時間（小時）小時）mt tfs

12、sw104nieforth et al., clin pharmacol ther. 1996.xu et al., hepatology. 1998.時間時間（小時）小時）mt tfsswmt tfssw168注射注射?聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 2a(派羅欣派羅欣) 較普通干擾素較普通干擾素藥代動力學(xué)顯著改善藥代動力學(xué)顯著改善時間時間血清血清ifn濃度濃度(u/ml)1周周kozlowski et al. biodrugs 2001; perry and jarvis. drugs 2001; glue et al. clin pharmacol ther 2000 較高劑量的傳統(tǒng)ifn

13、派羅欣傳統(tǒng)ifn25%39%35%33%26%35%ifn 4.5 miu tiwpeg-ifn a-2a 180ug qwhbeag轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 (%)hbeag轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率派羅欣在各項指標(biāo)上均優(yōu)于普通干擾素派羅欣在各項指標(biāo)上均優(yōu)于普通干擾素n=46n=51n=51n=51hbvdna轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率alt正常率正常率hbeag轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46n=51n=46成本效果分析成本效果分析(hbeag+)終生費用（元）30歲時期望壽命（年）c/e 或(c/e) cec/e派羅欣1年141,16828.065,032拉米夫定1年126,10027.224,632拉米夫定2年129

14、,07427.294,729拉米夫定3年130,64027.414,765拉米夫定4年131,88527.514,793 cec/e派羅欣vs.1年拉米夫定15,0690.8318,111派羅欣vs.2年拉米夫定12,0940.7615,824派羅欣vs.3年拉米夫定10,5280.6416,406派羅欣vs.4年拉米夫定9,2830.5417,137根據(jù)根據(jù)who成本效果閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用聚乙二成本效果閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用聚乙二醇干擾素醇干擾素-2a相對于使用拉米夫定治療慢性乙型相對于使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎具有更好的成本效果肝炎具有更好的成本效果 非常具有成本效果非常具有成本效果成本效果

15、成本效果 不具有成本效果不具有成本效果人均國內(nèi)生產(chǎn)總值人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gdp)1gdp3gdp18,665元元 (2007年年人均人均gdp)55,995元元16406元元/3year1. who. url: /choice/costs/cer_thresholds/en/2. 國家統(tǒng)計局國家統(tǒng)計局. 2007年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報. 2008年年2月月28日日17137元元/4year15824元元/ 2year18111元元/ 1year102030派羅欣派羅欣治療合適治療合適hbeag陽性乙肝患者陽性乙肝患者 1219

16、98年年拉米夫定拉米夫定1980s ifnhbeag陽性乙肝的血清轉(zhuǎn)換率陽性乙肝的血清轉(zhuǎn)換率 (%)22%19%41%40506053%派羅欣派羅欣是目前乙肝治療療效最高的藥物是目前乙肝治療療效最高的藥物32%2005年年派羅欣派羅欣12*所有數(shù)據(jù)均顯示為自基線log10 的降低治療時隨訪hbv dna均值均值 (log10 cp/ml)24681006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%p=0.023p0.00172周時hbeag血清轉(zhuǎn)換率peg-ifn 2an=271n=271n=272peg

17、-ifn 2a+ lamlam周結(jié)束時結(jié)束時hbv dna水平未能較好預(yù)測水平未能較好預(yù)測peg ifn -2a(40kd)72周周hbeag血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換lau et al. nejm 200542%40%peg ifn -2a治療治療hbeag陽性慢性乙肝陽性慢性乙肝hbeag血清轉(zhuǎn)換率停藥后繼續(xù)升高血清轉(zhuǎn)換率停藥后繼續(xù)升高32%hbeag 血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率 (%) 72/271n=69/172n=73/17248周 72周96周時間時間lau et al. easl annual meeting 2006. 初期研究進(jìn)入長期研究(86%)延遲應(yīng)答病人延遲應(yīng)答病人持續(xù)應(yīng)答病人持續(xù)應(yīng)答

18、病人67個研究中心中個研究中心中54家參加長期隨訪，家參加長期隨訪，814例患者中例患者中486例例(60%)入選該長期入選該長期研究，其中研究，其中172例為例為peg ifn -2a單藥治療單藥治療59/6914/103peg ifn -2a治療治療hbeag陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝hbsag清除率停藥后繼續(xù)升高清除率停藥后繼續(xù)升高h(yuǎn)bsag清除的患者清除的患者 (%)治療停止治療停止后時間后時間(年年)peg ifn -2a +/- lamlam3%6%8%11%2%hbsag清除率繼續(xù)升高清除率繼續(xù)升高0%0%0%051015123412340/859/23013/23018/23025/2300/850/852/85cdbac/dhbsag清除的基因型清除的基因型派羅欣的治療可獲得派羅欣的治療可獲得hbsag血清轉(zhuǎn)換，血清轉(zhuǎn)換，這是接近乙肝這是接近乙肝“治愈治愈”的狀態(tài)的狀態(tài)marcellin et al. nejm 2004;351:120617 lau et al. nejm.352;26:2682-95*hbeag陽