間二氟苯溴化反應(yīng)產(chǎn)物的氣相色譜_質(zhì)譜分析

1、文章編號(hào)：100626144 (2007) 0420445204間二氟苯溴化反應(yīng)產(chǎn)物的氣相色譜2質(zhì)譜分析葉發(fā)青3 1 ,李艷霞2 ,郭平1 ,劉劍敏（1 .溫州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，浙江溫州325035 ; 2 .溫州醫(yī)學(xué)院分析測(cè)試中心，浙江溫州325035 ）摘 要:采用氣相色譜2質(zhì)譜（GC/ M S）法對(duì)間二氟苯溴化反應(yīng)產(chǎn)物的組成與結(jié)構(gòu)進(jìn)行a >1 II n,II T了分析，并對(duì)間二氟苯溴化反應(yīng)的選擇性及反應(yīng)條件進(jìn)行了初步探討。結(jié)果表明：間二氟苯的溴化反應(yīng)具有較強(qiáng)的選擇性，其主要反應(yīng)產(chǎn)物為12溴22 ,42二氟苯，副產(chǎn)物為12溴22 ,62二氟苯、2溴23 ,5二氟苯及二溴代間二氟苯等溴化物

2、。該反應(yīng)的反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)中組分有較大:影響57 .。3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A間二氟苯是抗真菌藥氟康唑（Fl uconazole）的關(guān)鍵中間體，亦是一重要的有機(jī)試劑，文獻(xiàn)1,2 報(bào)道了氟康唑的合成。目前企業(yè)多采用間苯二胺為原料，經(jīng)Schie ma nn反應(yīng)，然后溴化制備12溴22 ,42二氟苯，再以12溴22 ,4 2二氟苯為中間體，制備格林試劑，并與二氯丙酮、三氮唑合成氟康唑3 - 5 。該工藝不足之處是 其副產(chǎn)物12溴22 ,62二氟苯、2溴23 ,52二氟苯、多溴代物含量太高，影響下一步格林試劑的親電取代反應(yīng),使氟康唑產(chǎn)率下降和純度降低。對(duì)于該溴化反應(yīng)特征、產(chǎn)物組成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)氣相色譜

3、2質(zhì)譜（GC/ M S）法分析了該溴化反應(yīng)及生成副產(chǎn)物的組成與結(jié)構(gòu)，并對(duì)該反應(yīng)1實(shí)驗(yàn)部分1 . 1儀器與試劑A gile nt 6890/ 5973N氣相色譜2質(zhì)譜聯(lián)用儀。間二氟苯（含量大于99 . 5 %，購(gòu)于上海天蓮精細(xì)化工有限公司），液溴（分析純）,鐵粉。1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1 12溴22 , 42二氟苯的合成 將182.4 g（1.6 mol）間二氟苯與2 g還原鐵粉一起置于500 mL的三口燒瓶中，于溫度1012 C，在攪拌下緩慢滴加液溴256 g （1.6 mol），滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)5 h，然后分離出催化劑，再向反應(yīng)混合物中加入含有12 g的亞硫酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌至無(wú)色，除去未

4、反應(yīng)的溴。分出有機(jī)層，常壓蒸餾收集到未反應(yīng)的間二氟苯餾分（82100 C） 113 g , 100 C以上餾分蒸餾殘留物進(jìn)行氣相色譜/質(zhì)譜分析。1.2.2 氣相色譜2質(zhì)譜條件 色譜條件：色譜柱為DB235石英毛細(xì)管柱（30 m X0 . 32 mm X0. 25 pm）;分 流進(jìn)樣，分流比20 ：;進(jìn)樣口溫度250 C;載氣He,流速1. 0 mL / mi n ;程序升溫：60 °C（ 1 mi n） ,10 C/mi n 升至180 C（1 mi n）;進(jìn)樣量1 p。質(zhì)譜條件：離子源為電子轟擊源（EI），離子源溫度：230 C，四極桿溫度150 C ;電離電壓70 eV ;掃描

5、范圍m/ z50550。收稿日期：2007202206修回日期：2007204212基金項(xiàng)目：浙江省溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（G2004082 ）通訊聯(lián)系人：葉發(fā)青，男，碩士，教授,從事藥物合成及生物活性研究445第4期分析科學(xué)學(xué)報(bào)第23卷50Q6 007,0) RQ01 ihk mtn析2結(jié)果與討論2. 1產(chǎn)物組成的色譜分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：溴化反應(yīng)溫度在1012 C時(shí)，溴代間二氟苯轉(zhuǎn)化率38 %。對(duì)100 C以上餾分蒸餾殘留物進(jìn)行 GC/ M S分析由該溴化反應(yīng)產(chǎn)物的離子流色譜圖（圖1）可知，100 C以上餾蒸餾殘留物有4個(gè)組分。由2.2中的解析，它們分別是3 代產(chǎn)物、一種二溴代產(chǎn)物。采用面積歸一化

6、法處理 ，各組: 保留時(shí)間及峰面積百分比如表 1所示。由表1可知：?jiǎn)武?491994-21314 -Chinas Academic Journal Elcctionic PublihinH Holism. All rigids rcsixdl./wwvi-. cnki-HiA苯的選擇性為 96.74 % ,其中苯、12溴22 ,4二氟苯、12溴22Fig. 1The reconstruct ion current chrom at 212溴23 ,52二氟苯組成分別是 91 . 04 %、7. 91 %、1 . 06 % ;二溴代Table 1 Retention time ofcompone

7、nt and normal ization resultof chromatogra phic peak areaCo mpo nent1234Retentio n time ( min )4 . 3194 . 7174 . 9877 . 689Peak area normalizatio n ( %)88.077. 651.023 . 26ogra m of products2. 2質(zhì)譜解析2. 2. 1 12溴22 ,42二氟苯及其同分異構(gòu) 由圖1中I、n、川色譜峰對(duì)應(yīng)的質(zhì)譜圖 2可以看出：三組分的 基峰均為m/ z 192，該峰為M21準(zhǔn)分子離子峰，由于存在活潑氫,容易生成穩(wěn)定性高的M2

8、1離子（溴代間二氟苯正碳離子），所以三組分分子的分子量均為193。且在m/ z 192、194處均有兩個(gè)近似等高且較大的峰，其近似等高峰為溴的同位素峰，其原因是因?yàn)殇逋凰?9 b r、B r豐度非常接近，其（M - 1）： （ M - 1）+ 2 = 100 % ：98 %疋1 ：1 ,因而，可推測(cè)它們?yōu)殇宕g二氟苯的三種同分異構(gòu)體。Conoflcni I 131 te3Lfa觀k衛(wèi)W30 W M H 100 130 140 IM IN1QDOnpM I11321> *1 Ml 樹(shù) 10> 129 I4TI F60 1W) 21B 22UUtl) 枱 W 70 如 IID m 1

9、50 IUDFig. 2 Mass spectra of component I , n and 皿組分I、n、m質(zhì)譜存在極大的相似，三組分的特征離子峰基本相同，m/ z113、93、63。且m/ z 113、63的強(qiáng)度相對(duì)較高，表明該分子離子較穩(wěn)定。其裂解方式是-B r優(yōu)先斷裂，生成較穩(wěn)定的m/ z113碎片離子，這是最主要的裂解形式；另一種形式產(chǎn)生少量溴正離子峰，這種裂解的量很少，其相對(duì)豐度小于10 % ,因而，三組分的質(zhì)譜（圖3）可以看到強(qiáng)度很小 m/ z 79、m/ z80和m/ z81溴正離子峰。m/ z113碎片離子進(jìn) 一步失去 H F、C F，產(chǎn)生 m/ z 63離子峰。三組分質(zhì)

10、譜也存在一定差異，最明顯的是 m/ z113相對(duì)強(qiáng)度不同，組分I的相對(duì)豐度為98 . 00 %、組分n的相對(duì)豐度為76 . 27 %、組分川的相對(duì)豐度為60 . 78 %。由于溴代間二氟苯失去溴后的間二氟苯正離子 的正電荷處于間二氟苯的對(duì)、鄰位時(shí)，存在較大的共軛效應(yīng)有利于間二氟苯基正離子的正電荷分散而穩(wěn) 定。正電荷處于間二氟苯的對(duì)位分散程度大，鄰位次之；而正電荷處于間二氟苯的間位時(shí)，由于沒(méi)有共軛效應(yīng)，其穩(wěn)定化作用相對(duì)較小。由此可推測(cè)：組分I可能為12溴22 ,42二氟苯，組分n可能為12溴2 ,62二氟苯,組分川可能為12溴3 ,52二氟苯。根據(jù)取代苯的親電取代反應(yīng)的定位規(guī)律，氟為鄰、對(duì)定位基

11、，間二氟苯溴化的產(chǎn)物主要以鄰、對(duì)產(chǎn)物為主。結(jié)合圖1，組分I、n、in峰面積歸一化百分比分別為：88 . 07 %、7.65 %、1. 02 % ,12溴22 ,42二氟苯中Fig. 3 The fragmentation course of component112照：律>h zM：The f ragmentation course of compo2Fig. 5 nent IV溴原子位于原料間二氟苯一個(gè)氟原子的對(duì)位，另一個(gè)氟原子的鄰位；12溴2 ,62二氟苯中的溴原子位于原料間二氟苯二IT . '；.；.個(gè) 氟原子的鄰位；12溴3 ,52二氟苯的溴原子位于原料間二 氟苯 二個(gè)氟

12、原子的間位?？梢酝茰y(cè)：組分川為12溴3 ,52二氟 苯。對(duì)于組分I和H ,經(jīng)反應(yīng)產(chǎn)物精餾，收集145146 C 餾1將組分 I經(jīng) H N MR 解析,H N MR( 300 M Hz , CDCI 3 ) a 40 W l(» IM l«J l«0 INd2SOpp m :6.8026. 87 (1 H ,m , J = 8.2 Hz , C52H) ,6.8926 . 96 ( 1 H ,m , J = 9 . 1 Hz ,C32H) ,7 . 4927.57 (1 H ,m , J = 6 . 8 Hz C2H),產(chǎn) Fig. 4 Mass spectra o

13、f component V 生多重峰原因是F原子和H原子自旋偶合引起。與標(biāo)準(zhǔn) 品進(jìn)一步對(duì)照，確認(rèn)組分I為12溴2 ,42二氟苯。由此可知：組分H為 12溴2 ,62二氟苯。2.2.2二溴代間二氟苯由組分V的質(zhì)譜圖(圖4)可知，其分子離子峰為 m/ z272 ,基峰m/ z272。該組峰是三重峰，m/ z270、272、274相對(duì)豐 度分別 為48 . 19 %、100.00 %、47 . 18 % ;其比值 接近1 ：,說(shuō)明是二溴的同位素峰，證明其應(yīng)為二溴代物，該分子的分子量為272。質(zhì)譜圖4中存在m/ z191、112、62等特征離 子，m/ z191、192為溴單取代物同位素等高離子峰，說(shuō)

14、明是二溴代物脫去一個(gè) B r的碎片離子峰。碎片離子 m/ z112、191的相對(duì) 強(qiáng)度不同，其相對(duì)豐度分別為42.61 %、19 . 53 % ,由此表明，m/z112碎片離子穩(wěn)定性大于m/ z191碎片離子，進(jìn)而可推斷：其裂解過(guò)程可能存在兩種方式：其一 ：m/ z272分子離子脫去B r2 ,生成m/ z112碎片離子，該碎片離子有較好的穩(wěn)定性，為主要斷裂方式。其二：m/ z272分子離子脫去HB r ,生成m/ z191碎片離子。其裂解過(guò)程如圖5所示。根據(jù)該合成反應(yīng)的性質(zhì)，即：F為鄰對(duì)位取代基，其組分 V可能為1 ,52二溴22 ,42二氟苯。(或 1 ,32二溴22 ,42二氟苯也可)。

15、2.3反應(yīng)選擇性探討起始反應(yīng)物間二氟苯與液溴的摩爾比為1 ：，反應(yīng)溫度1012 C，反應(yīng)終了時(shí)，間二氟苯單溴代異構(gòu)體組成百分比：12溴22,4二氟苯為88.07 % ,12溴22,62二氟苯為7.65 % ,12溴23 ,52二氟苯為1 . 02 % ,由此表明:氟對(duì)苯環(huán)具有明顯鄰、對(duì)位的定位作用，12溴22 ,4二氟苯為主要產(chǎn)物，12溴23 ,52二氟苯含量極低 顯而易 見(jiàn)，但是間二氟苯中兩個(gè)氟原子之間存在一定的空間位阻，其二個(gè)氟原子之間的鄰位取代活性較低，因而析2. 4 產(chǎn)物組成的 GC/ MS分析12溴22 ,42二氟苯及其同分異構(gòu)體沸點(diǎn)非常接近，即：組分I、H、川的沸點(diǎn)分別為：145

16、C、61 C/ 35 mm H g、140 C，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，采用蒸餾的方法很難將 12溴22 ,4 2二氟苯及其同分異構(gòu)體分離，因而，反應(yīng)條件的控制顯得尤其重要 。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，探討了不同反應(yīng)溫度和反應(yīng)物不同摩爾比對(duì)產(chǎn)物組成的影響，其結(jié)果見(jiàn)表2。溫度升高，一溴代物和二溴代物含量均增高，其中，以組分W增高幅度大，而組分川的含量相對(duì)降低。間二氟苯與溴摩爾比降低，組分I含量相對(duì)增高，而其它組分含量相對(duì)降低。這可能與反應(yīng)平衡和活化分子有關(guān)。提示該反應(yīng)的反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)物組成有較大影響。Table 2The eff ect ofreactionconditionon productsbyGC/ MSTh

17、e reactio n temperat ure/ Themola r2ratio ofPeak a reanor malization （ %）m2dif l uo ro benzene to bro mineCo mpo nent ICompo nentnCompo nent 山Compo nent IV5/ 1 ：93 .983 . 250.871.9010/ 1 188 .077 . 651.023.2620/ 1 175 .7811.422.6810.1240/ 1 ：1.5II59 .8615 . 683.1421.325/ 1 :0. 599 .570 . 270.100.061

18、0/ 1 :0 . 596 .842 . 780.260.12參考文獻(xiàn)：1 WA N G Jian2xia ng （王健祥）.We st China J our nal of Phar maceutical Sciences （華西藥學(xué)雜志）J ,2005 , 20 （3） :241 .2 WA N G Ro ng2geng （王榮耕），L I L i （李 立），L IU Mei （劉 梅）.Fine a nd Specialt y Chemical （精細(xì)與專用化學(xué)品）J , 2001 , （20） :14 .3 FU J ia n2lo ng （傅建龍）,D IN G Guang2yue

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