版EASL慢性乙型肝炎管理指南

1、解讀解讀2012年版年版easl慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南病毒感染管理臨床應(yīng)用指南新版指南與新版指南與2009年版的細(xì)微差異年版的細(xì)微差異20092009版指南的文題版指南的文題20122012版指南的文題版指南的文題更新要點更新要點 流行病學(xué)流行病學(xué) 治療目標(biāo)和終點治療目標(biāo)和終點 應(yīng)答的定義應(yīng)答的定義 治療指征治療指征 治療策略治療策略 如何監(jiān)測治療和停藥時間點如何監(jiān)測治療和停藥時間點 嚴(yán)重肝病和特殊乙肝患者的治療嚴(yán)重肝病和特殊乙肝患者的治療 尚未解決并需進(jìn)一步研究的問題尚未解決并需進(jìn)一步研究的問題證據(jù)分級證據(jù)分級 (采用采用grade系統(tǒng)系統(tǒng)) 注注 釋釋符號符號證據(jù)

2、分級證據(jù)分級 高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)一步的研究結(jié)果幾乎不幾乎不影響目前的評估影響目前的評估a 中等質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)一步的研究結(jié)果有可能有可能改變目前的評估改變目前的評估b低或非常低質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)一步的研究結(jié)果很有可能很有可能改變目前的評估產(chǎn)改變目前的評估產(chǎn)生。目前的任何評估均有不確定性生。目前的任何評估均有不確定性c建議分級建議分級強(qiáng)烈建議影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推定的影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推定的對患者有意義的轉(zhuǎn)歸及治療費用對患者有意義的轉(zhuǎn)歸及治療費用1較弱建議首選方案及價值有可變性，或更加不確定、更加可首選方案及價值有可變性，或更加不確定、更

3、加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費用更高或資源消耗更多費用更高或資源消耗更多21. guyatt gh, cook dj, jaeschke r, et al. chest 2008;133:123s131s.2. guyatt gh, oxman ad, kunz r et al. br med j 2008;336:10491051.3. guyatt gh, oxman ad, kunz r, et al. br med j 2008; 336:11701173.4. guyatt gh, oxman ad, kunz r, e

4、t al. br med j 2008;336:995998.5. guyatt gh, oxman ad, vist ge, et al. br med j 2008;336:924926.6. jaeschke r, guyatt gh, dellinger p, et al. br med j 2008;337:744.7. schunemann hj, oxman ad, brozek j, et al. br med j 2008;336:11061110.慢性慢性hbv感染流行特點感染流行特點 慢性慢性hbv感染是一種終身疾病，是流行地區(qū)的重感染是一種終身疾病，是流行地區(qū)的重要健康

5、問題要健康問題 “自然轉(zhuǎn)歸自然轉(zhuǎn)歸”的個體差異很大，不同疾病狀態(tài)患的個體差異很大，不同疾病狀態(tài)患者的差異很大者的差異很大 進(jìn)展期慢性進(jìn)展期慢性hbv感染預(yù)后不良，必須積極干預(yù)感染預(yù)后不良，必須積極干預(yù) 家族史、肝臟基礎(chǔ)疾病、肝外疾病、家族史、肝臟基礎(chǔ)疾病、肝外疾病、hbv基因型基因型等，不僅影響疾病轉(zhuǎn)歸，還影響抗病毒治療效果等，不僅影響疾病轉(zhuǎn)歸，還影響抗病毒治療效果european association for the study of the liver. j hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010easl c

6、linical practice guidelines. j hepatol 2009; 50:227-242;sorrell m et al. annals of internal medicine 2009; 150:104-112; zoulim f et al. j hepatol 2008; 48:s2-s19 .未治療的慢性乙型肝炎隨訪數(shù)據(jù)未治療的慢性乙型肝炎隨訪數(shù)據(jù)1. fattovich g. semin liver dis 2003;23:4758.2. mcmahon bj. semin liver dis 2004;24:1721.3. hadziyannis sj, p

7、apatheodoridis gv. semin liver dis 2006;26:130141.4. fattovich g, stroffolini t, zagni i, et al. gastroenterology 2004;127:s35s50.5. fattovich g, bortolotti f, donato f. j hepatol 2008;48:335352.6. fattovich g, olivari n, pasino m, et al. gut 2008;57:8490全球肝癌上升，全球肝癌上升，主要由主要由hbv/hchbv/hcv v引起，占所有引起，占

8、所有癌癥的癌癥的5%5%，約占，約占第第5 5位位慢性慢性hbv感染自然史感染自然史1. european association for the study of the liver. j hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010.easl指南關(guān)于慢性指南關(guān)于慢性hbv感染自然史感染自然史的描述一直采用的描述一直采用“五分法五分法” 免疫耐受期免疫耐受期 免疫激活期免疫激活期 非活動性非活動性hbv攜帶狀態(tài)攜帶狀態(tài) hbeag陰性慢乙肝陰性慢乙肝 hbsag陰性期陰性期慢性慢性hbv感染自然史感染自然史1. eur

9、opean association for the study of the liver. j hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010.關(guān)于關(guān)于“hbsag陰性期陰性期” hbsaghbsag消失后仍可有消失后仍可有hbvhbv低水平復(fù)制低水平復(fù)制 血清血清hbv dnahbv dna一般不可測，抗一般不可測，抗-hbc-hbc陽性、抗陽性、抗-hbs-hbs陰性陰性 hbsaghbsag自然消失在發(fā)生肝硬化之前，可改善預(yù)后、降低自然消失在發(fā)生肝硬化之前，可改善預(yù)后、降低肝硬化、失代償期肝病和肝癌的發(fā)生肝硬化、失代

10、償期肝病和肝癌的發(fā)生 hbsaghbsag自然消失在發(fā)生肝硬化之后，或抗病毒治療產(chǎn)生自然消失在發(fā)生肝硬化之后，或抗病毒治療產(chǎn)生的的hbsaghbsag消失，患者仍可能發(fā)生肝癌，需要監(jiān)測消失，患者仍可能發(fā)生肝癌，需要監(jiān)測hcchcc 此期內(nèi)發(fā)生免疫抑制，可導(dǎo)致此期內(nèi)發(fā)生免疫抑制，可導(dǎo)致hbvhbv激活激活治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療目標(biāo) 通過防止疾病進(jìn)展為肝硬化、失代償肝硬化、終末期通過防止疾病進(jìn)展為肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、肝病、hcc和死亡，從而改善生活質(zhì)量和提高生存率和死亡，從而改善生活質(zhì)量和提高生存率實現(xiàn)目標(biāo)實現(xiàn)目標(biāo) 持續(xù)抑制持續(xù)抑制hbv復(fù)制可以達(dá)到上述目標(biāo)復(fù)制可以達(dá)到上述目標(biāo)

11、 但是但是，慢性慢性hbv感染不可能完全清除，因為感染不可能完全清除，因為cccdna 持續(xù)存持續(xù)存在于感染的肝細(xì)胞核在于感染的肝細(xì)胞核 而且而且，hbv基因整合至宿主基因組，可能有利于基因整合至宿主基因組，可能有利于hcc發(fā)生發(fā)生 2012版指南較版指南較2009版指南更加肯定版指南更加肯定持續(xù)病毒抑制持續(xù)病毒抑制的的重要性重要性治療終點治療終點 新指南將慢性乙肝患者的治療終點分三種：新指南將慢性乙肝患者的治療終點分三種： 理想的治療終點：理想的治療終點： hbeag陽性和陰性患者在停藥后持久陽性和陰性患者在停藥后持久hbsag消失，伴有或不伴有抗消失，伴有或不伴有抗-hbs血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)

12、轉(zhuǎn)換 (a1) 滿意的治療終點：滿意的治療終點： 基線基線hbeag陽性患者獲得持久抗陽性患者獲得持久抗-hbe血清學(xué)血清學(xué)轉(zhuǎn)換或基線轉(zhuǎn)換或基線hbeag陰性在停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，且陰性在停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，且hbeag持續(xù)陰性持續(xù)陰性 (a1) 次滿意的治療終點：次滿意的治療終點： 未獲得抗未獲得抗-hbe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的hbeag陽性患陽性患者以及者以及hbeag陰性患者，經(jīng)過長期抗病毒治療，達(dá)到持續(xù)的病毒陰性患者，經(jīng)過長期抗病毒治療，達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)抑制學(xué)抑制 (a1) 現(xiàn)有的抗現(xiàn)有的抗hbv藥物很難達(dá)到理想終點。藥物很難達(dá)到理想終點。2012版指版指南明

13、確要求：理想的和滿意的治療終點都應(yīng)是停藥南明確要求：理想的和滿意的治療終點都應(yīng)是停藥后獲得持久的應(yīng)答，其前提是長期維持病毒學(xué)應(yīng)答后獲得持久的應(yīng)答，其前提是長期維持病毒學(xué)應(yīng)答描述治療終點的英文原文：描述治療終點的英文原文：“ideal end point”“satisfactory end point”“next most desirable end point”應(yīng)答的定義應(yīng)答的定義 生化學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答 alt水平恢復(fù)正常，在治療中、治療結(jié)束時及結(jié)束后監(jiān)測持水平恢復(fù)正常，在治療中、治療結(jié)束時及結(jié)束后監(jiān)測持續(xù)正常續(xù)正常 (b1) 血清學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答 hbeag或或hbsag消失，以及出現(xiàn)抗消失

14、，以及出現(xiàn)抗-hbe或抗或抗-hbs 組織學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答 壞死性炎癥評分下降（壞死性炎癥評分下降（hai或或ishaks評分系統(tǒng)下降評分系統(tǒng)下降2分），分），與治療前比無纖維化進(jìn)展。與治療前比無纖維化進(jìn)展。 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答及停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答及hbsag消失消失 病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 ifn/peg-ifn治療治療 ifn/peg-ifn治療時治療時 原發(fā)無應(yīng)答：未界定原發(fā)無應(yīng)答：未界定 病毒學(xué)應(yīng)答：病毒學(xué)應(yīng)答：hbv dna 2000 iu/ml（在治療（在治療6m、治療結(jié)束時和停藥后、治療結(jié)束時和停藥后6、12m評價）評價） 停藥后持久病毒學(xué)

15、應(yīng)答：停藥后停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答：停藥后hbv dna 2000 iu/ml 12個月以上個月以上病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答nas治療治療nas治療時治療時 原發(fā)無應(yīng)答原發(fā)無應(yīng)答：治療：治療3m時時hbv dna下降下降1 log10 iu/ml，但仍可檢測到，但仍可檢測到 病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破：指：指hbv dna水平較治療中最低值確證升高水平較治療中最低值確證升高1 log10 iu/ml，繼而可能出現(xiàn)生化學(xué)突破，繼而可能出現(xiàn)生化學(xué)突破 (a1)主要與依從性主要與依從性不佳和耐藥相關(guān)不佳和耐藥相關(guān) nas停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答：與：與ifn治療相同治療相同治療指征治療指征 hb

16、eag陽性和陰性慢性乙肝患者的治療指征相同陽性和陰性慢性乙肝患者的治療指征相同 (1) 血清血清hbv dna水平水平 2000 iu/ml； (2) alt水平高于正常值上限水平高于正常值上限 (uln)； (3) 肝活檢或無創(chuàng)肝纖維化檢測顯示為中度或重度活動性壞死性炎肝活檢或無創(chuàng)肝纖維化檢測顯示為中度或重度活動性壞死性炎癥和癥和/或至少有中度纖維化。或至少有中度纖維化。符合符合(1)和和(3)時，即使時，即使alt正常，也可開始治療正常，也可開始治療是否治療還需要考慮患者的年齡、健康狀況、家族肝硬是否治療還需要考慮患者的年齡、健康狀況、家族肝硬化或肝癌史以及肝外表現(xiàn)化或肝癌史以及肝外表現(xiàn)區(qū)

17、別對待肝活檢和治療指征區(qū)別對待肝活檢和治療指征免疫耐受期的免疫耐受期的hbeag陽性患者陽性患者30歲，和歲，和/或肝硬或肝硬化肝細(xì)胞癌家族史化肝細(xì)胞癌家族史無需立即進(jìn)行肝組織活無需立即進(jìn)行肝組織活檢及治療，至少每檢及治療，至少每3-6個月復(fù)查一次個月復(fù)查一次(b1)考慮肝組織活檢及治療考慮肝組織活檢及治療hbeag陰性患者陰性患者alt持續(xù)正常水平，持續(xù)正常水平，hbv dna介于介于2000iu/ml和和20000iu/ml之間，之間，且無肝臟疾病證據(jù)且無肝臟疾病證據(jù)無需立即進(jìn)行肝組織無需立即進(jìn)行肝組織活檢及治療活檢及治療(b1)，3年年內(nèi)至少每內(nèi)至少每3個月檢測個月檢測alt，每，每6-

18、12個月檢個月檢測測hbv dna (c1)，3年后同慢性乙肝攜帶年后同慢性乙肝攜帶者者(c2).這類患者使用這類患者使用無創(chuàng)檢查可能是有用無創(chuàng)檢查可能是有用的的(c2)區(qū)別對待肝活檢和治療指征區(qū)別對待肝活檢和治療指征明顯活動性乙肝患者明顯活動性乙肝患者(alt2uln，hbv dna20000iu/ml的的hbeag陽性和陰性患者陽性和陰性患者)即使無肝組織活檢即使無肝組織活檢也可開始治療也可開始治療(b1)代償性肝硬化患者代償性肝硬化患者失代償性肝硬化患者失代償性肝硬化患者h(yuǎn)bvdna可測即使可測即使alt正常也考慮治療正常也考慮治療(b1)hbvdna可測可測,需立需立即抗病毒治療。尤其

19、即抗病毒治療。尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒，并應(yīng)有效預(yù)防病毒，并應(yīng)有效預(yù)防耐藥的發(fā)生耐藥的發(fā)生(a1)肝硬化患者肝硬化患者l此類患者肝組織活檢不會改變治此類患者肝組織活檢不會改變治療決策，但是可以提供有用的信息療決策，但是可以提供有用的信息l非創(chuàng)傷性檢查可以評估肝纖維化非創(chuàng)傷性檢查可以評估肝纖維化程度或肯定程度或肯定/ /排除肝硬化排除肝硬化2012 apasl 治療推薦治療推薦 4何時開始治療何時開始治療慢性乙肝患者慢性乙肝患者 alt 2x uln，且，且 hbv dna 2x104 iu/ml hbeag (+) 或或 hbv dna 2x103 iu/ml hbeag

20、()時時應(yīng)考慮抗病毒治療應(yīng)考慮抗病毒治療 若為進(jìn)展期肝纖維化若為進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化，則無論肝硬化，則無論alt水平如何，均應(yīng)考水平如何，均應(yīng)考慮治療慮治療 (ia)alt 進(jìn)行性升高或進(jìn)行性升高或 alt5x uln的患者有可能出現(xiàn)病情加劇，并隨的患者有可能出現(xiàn)病情加劇，并隨之出現(xiàn)兩種情況之一：之出現(xiàn)兩種情況之一： 重型肝炎或肝臟失代償：重型肝炎或肝臟失代償：盡可能早治療盡可能早治療 (ia) 自發(fā)性自發(fā)性 hbeag 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換/消除：消除：觀察觀察3-6個月個月 (iia)hepatol int doi 10.1007/s12072-012-9365-4關(guān)于肝硬化的治療關(guān)于肝硬化

21、的治療代償期肝硬化：代償期肝硬化：只要只要hbv dna可測，即使可測，即使alt正常正常也應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療也應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療失代償期肝硬化：失代償期肝硬化：hbv dna可測，立即抗病毒治療可測，立即抗病毒治療（urgent antiviral treatment），病毒復(fù)制得到抑），病毒復(fù)制得到抑制后，病情會得到明顯改善。但部分病人恐難以挽制后，病情會得到明顯改善。但部分病人恐難以挽救生命，因此應(yīng)在抗病毒的同時做好肝移植準(zhǔn)備救生命，因此應(yīng)在抗病毒的同時做好肝移植準(zhǔn)備關(guān)于療效預(yù)測因素關(guān)于療效預(yù)測因素干擾素治療（治療前）：干擾素治療（治療前）：- hbv dna2108iu/ml- 高水平

22、高水平alt（2-5倍倍uln）- 肝組織炎癥反應(yīng)明顯（至少肝組織炎癥反應(yīng)明顯（至少a2）- hbv基因型（基因型（a、b型優(yōu)于型優(yōu)于d和和c型）型）關(guān)于療效預(yù)測因素關(guān)于療效預(yù)測因素nas治療：治療：- 治療前治療前：- （1）同干擾素；同干擾素；- （2）療效與病毒基因型無關(guān)）療效與病毒基因型無關(guān)- 治療中：治療中：- 病毒學(xué)應(yīng)答時間：病毒學(xué)應(yīng)答時間：24周：周：lam和和ldt；48周：周：adv- hbeag陽性病人，陽性病人，hbsag含量下降預(yù)測含量下降預(yù)測hbeag或或hbsag消失消失治療策略治療策略兩種策略：兩種策略： peg-ifn 或或na 有限療程有限療程 na（s）長期

23、治療）長期治療初始治療選擇初始治療選擇治療失敗患者的處理治療失敗患者的處理失代償性肝硬化患者的處理失代償性肝硬化患者的處理特殊人群患者的治療建議特殊人群患者的治療建議目前的治療藥物目前的治療藥物干擾素類和核苷（酸）類似物治療慢乙肝的優(yōu)缺點比較干擾素類和核苷（酸）類似物治療慢乙肝的優(yōu)缺點比較（peg-peg-）ifnifnnasnas優(yōu)點有限療程無耐藥性治療12個月后抗-hbe和抗-hbs血清轉(zhuǎn)換率較高抗病毒作用強(qiáng)良好的耐受性口服給藥缺點中等抗病毒強(qiáng)度耐受性差副作用大皮下注射療程不確定耐藥性長期安全性未知初始治療選擇初始治療選擇干擾素干擾素 如果可能，應(yīng)該選擇聚乙二醇干擾素（使用更方便）如果可能

24、，應(yīng)該選擇聚乙二醇干擾素（使用更方便） 需與患者充分溝通，在充分比較干擾素與核苷類藥物的需與患者充分溝通，在充分比較干擾素與核苷類藥物的各自的優(yōu)勢和卻先后，讓病人參與決定選擇哪種藥物各自的優(yōu)勢和卻先后，讓病人參與決定選擇哪種藥物 初始干擾素聯(lián)合拉米夫定治療，顯示治療中有更強(qiáng)的病初始干擾素聯(lián)合拉米夫定治療，顯示治療中有更強(qiáng)的病毒學(xué)應(yīng)答，但是并不增加停藥后病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答率毒學(xué)應(yīng)答，但是并不增加停藥后病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答率 pegifn-ifn-2b(100g/w)+lam(100mg/d)pegifn-ifn-2b(100g/w)+lam(100mg/d) pegifn-ifn-2b(100g/

25、w) pegifn-ifn-2b(100g/w) 治療治療5252周，停藥隨訪周，停藥隨訪2626周周 治療中：治療中：- 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組hbv dnahbv dna下降更明顯（下降更明顯（5log10 vs 2log105log10 vs 2log10）- 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組hbeaghbeag消失率更高（消失率更高（44% vs 29%44% vs 29%） 治療結(jié)束后：治療結(jié)束后：- 停藥停藥2626周隨訪的維持應(yīng)答率兩組相似周隨訪的維持應(yīng)答率兩組相似- hbsaghbsag消失兩組相似（消失兩組相似（7% vs 5%7% vs 5%） jassen hl,et al. pegy

26、lated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine forhbeag-positive chronic hepatitis b: a randomised trial. lancet 2005;365:123-9pegifn+lam vs pegifnpegifn+lam vs pegifnpegifn+adv vs pegifnpegifn+adv vs pegifn pegifn-2apegifn-2a（180g/w180g/w）+adv(10mg/d)(n=30)+adv(10mg/d)(n=30) pegif

27、n-2a pegifn-2a（180g/w)(n=30)180g/w)(n=30) 治療治療4848周，停藥觀察周，停藥觀察2424周周 治療中：治療中：- 4848周，聯(lián)合治療組周，聯(lián)合治療組hbv dnahbv dna不可測率較高（不可測率較高（67% vs 37%67% vs 37%）- 4848周，聯(lián)合治療組的周，聯(lián)合治療組的altalt復(fù)常率較高（復(fù)常率較高（57% vs 30%57% vs 30%） 治療結(jié)束后：治療結(jié)束后：- 停藥后停藥后2424周兩組的維持應(yīng)答率沒有差異（周兩組的維持應(yīng)答率沒有差異（20% vs 16%20% vs 16%）paola picclo,et al.

28、 antiviral therapy,2009,14:1165-1174注：注：2012easl2012easl指南未引用指南未引用初始治療選擇初始治療選擇初始治療核苷類藥物選擇初始治療核苷類藥物選擇 etv/tdf強(qiáng)效并對耐藥具有高基因屏障，因此可以有信強(qiáng)效并對耐藥具有高基因屏障，因此可以有信心地作為一線單藥使用心地作為一線單藥使用(a1) ;尚無證據(jù)顯示尚無證據(jù)顯示na初治患者初治患者初始聯(lián)合治療優(yōu)于初始聯(lián)合治療優(yōu)于etv/tdf單藥治療單藥治療 (a1) 若無法獲得或不適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥藥物，可應(yīng)用其他若無法獲得或不適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥藥物，可應(yīng)用其他三種三種nas，即拉米夫定、阿德福韋酯

29、和替比夫定，即拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定 etv或或tdf單藥治療單藥治療3年，絕大多數(shù)患者可以維持病毒年，絕大多數(shù)患者可以維持病毒學(xué)緩解學(xué)緩解 (a1)* 應(yīng)考慮療程、成本、發(fā)揮治療作用的速度以及副反應(yīng)應(yīng)考慮療程、成本、發(fā)揮治療作用的速度以及副反應(yīng)初治患者可選擇：初治患者可選擇： 干擾素：干擾素：ifn (ib)、peg ifn (ia) 核苷類藥物：核苷類藥物：etv(ia)、tdf(ia)、adv(ib)、ldt(ib) 或或 lam(ib) 胸腺肽胸腺肽- (ib) 也可以使用也可以使用etv和和tdf為首選（為首選（prefer）的核苷類藥物）的核苷類藥物2012 apasl推薦

30、建議推薦建議5：藥物選擇或治療策略藥物選擇或治療策略亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識（2012最新版）治療失敗患者的處理治療失敗患者的處理 原發(fā)無應(yīng)答原發(fā)無應(yīng)答原發(fā)無應(yīng)答很少出現(xiàn)于原發(fā)無應(yīng)答很少出現(xiàn)于etv、tdf、ldt或或lam治治療的患者療的患者 如果依從性良好的患者出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答，可能與耐藥相如果依從性良好的患者出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答，可能與耐藥相關(guān)，需要行關(guān)，需要行hbv基因耐藥分析基因耐藥分析原發(fā)性無應(yīng)答常見于阿德福韋酯原發(fā)性無應(yīng)答常見于阿德福韋酯 (adv) 治療，發(fā)生治療，發(fā)生率約率約10%-20%1,2 nas初治患者中，若對初治患者中，若對adv原發(fā)性無應(yīng)答，原發(fā)性無應(yīng)答，盡早換用盡早

31、換用etv或或tdf (b1)治療失敗患者的處理治療失敗患者的處理 部分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答可出現(xiàn)于所有部分病毒學(xué)應(yīng)答可出現(xiàn)于所有nas治療治療nas治療治療nas治療中出現(xiàn)部治療中出現(xiàn)部分病毒應(yīng)答者分病毒應(yīng)答者策略策略低耐藥基因屏障藥物lam或ldt治療24周時部分應(yīng)答者換用更強(qiáng)效的藥物etv或tdf (a1)療效中等、耐藥相對遲發(fā)藥物adv治療48周時同上強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物etv和tdf治療48周尚有爭議*應(yīng)衡量患者的hbv-dna水平和動力學(xué)特點。hbv-dna持續(xù)下降者可繼續(xù)治療，因長期治療病毒學(xué)應(yīng)答率增加、耐藥風(fēng)險很低。2012 apasl（推薦意見（推薦意見

32、9）初始應(yīng)用初始應(yīng)用lam、ldt或或adv的患者，若出現(xiàn)原發(fā)治療失敗的患者，若出現(xiàn)原發(fā)治療失?。?個月）或應(yīng)答不佳（個月）或應(yīng)答不佳（6個月）：個月）：停藥并換用更強(qiáng)效核苷類藥物停藥并換用更強(qiáng)效核苷類藥物聯(lián)合另一種無交叉耐藥的核苷類藥物（聯(lián)合另一種無交叉耐藥的核苷類藥物（a）zoutendijk r, et al. hepatology 2011;54(2):44351.；按照基線時不同hbeag狀態(tài)，使用kaplan-meier 曲線評估243例na初治患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答率的情況。log-rank檢驗計算p值。*病毒學(xué)應(yīng)答: hbv dna 80 iu/ml 無應(yīng)答患者數(shù)hbeag-陽性

33、hbeag-陰性隨訪患者總數(shù)治療周數(shù)%累積應(yīng)答率*204060801000p 20000iu/ml或或hbsag無變化且無變化且hbeag轉(zhuǎn)換可轉(zhuǎn)換可能性小，建議停止能性小，建議停止peg-ifn治療治療 (c2) hbeag陰性患者陰性患者 患者如患者如12m內(nèi)內(nèi)hbvdna持續(xù)不可測，應(yīng)做持續(xù)不可測，應(yīng)做hbsag定量檢測。其余同定量檢測。其余同hbeag陽性患者陽性患者 患者如治療患者如治療3m如如hbsag無下降并且無下降并且hbv dna下降低于下降低于2 log10 iu/ml，建議考慮停止建議考慮停止peg-ifn治療治療 (b2)治療中監(jiān)測和停藥時間點治療中監(jiān)測和停藥時間點(2

34、) nas有限療程治療監(jiān)測有限療程治療監(jiān)測 hbeag陽性患者的有限療程治療目標(biāo)：停藥后持久抗陽性患者的有限療程治療目標(biāo)：停藥后持久抗-hbe血清學(xué)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；轉(zhuǎn)換；hbv dna 2000 iu/ml；alt正常，甚至正常，甚至hbsag清除清除(a1)。hbeag和抗和抗-hbe 應(yīng)每應(yīng)每6m檢測檢測1次。次。 治療中的治療中的hbv dna用用pcr法每法每36m測定測定1次次 nas有限療程治療停藥時間點有限療程治療停藥時間點 有研究表明抗有研究表明抗-hbe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12m，可停止，可停止nas治療治療(b1) ； 但是還有一部分患者由于不能獲得持久的血清學(xué)但是還有一部

35、分患者由于不能獲得持久的血清學(xué)/病病毒學(xué)應(yīng)答而需要再治療。因此毒學(xué)應(yīng)答而需要再治療。因此na需要持續(xù)治療至需要持續(xù)治療至hbsag消消失伴失伴/不伴抗不伴抗hbs出現(xiàn)出現(xiàn)，尤其是在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的，尤其是在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的患者?；颊?。治療中監(jiān)測和停藥時間點治療中監(jiān)測和停藥時間點(3)nas長療程治療監(jiān)測長療程治療監(jiān)測 療效監(jiān)測：療效監(jiān)測： nas治療第治療第3m時應(yīng)監(jiān)測時應(yīng)監(jiān)測hbv dna，以評價病毒學(xué)應(yīng)，以評價病毒學(xué)應(yīng)答；然后每答；然后每36m監(jiān)測監(jiān)測1次；次； 在在etv和和tdf治療中，如患者依從性好且確證有效，可治療中，如患者依從性好且確證有效，可減少隨訪頻率減少隨訪頻率

36、(c1)nas長療程治療監(jiān)測長療程治療監(jiān)測 安全性監(jiān)測安全性監(jiān)測 對肌酐清除率對肌酐清除率50 ml/min的患者，建議調(diào)整的患者，建議調(diào)整nas的劑量，的劑量，并密切監(jiān)測腎功能并密切監(jiān)測腎功能 (a1) adv/tdf治療時需要監(jiān)測治療時需要監(jiān)測血清肌酐及血磷血清肌酐及血磷 na治療腎損害高風(fēng)險個體時需要監(jiān)測血清肌酐治療腎損害高風(fēng)險個體時需要監(jiān)測血清肌酐 肌酐肌酐60 ml/min或血清磷酸鹽水平或血清磷酸鹽水平20分的患者分的患者(iiia)有效抗病毒治療不能有效防止有效抗病毒治療不能有效防止hcchccpapatheodoridis gv. et al. gut 2011 aug;60(

37、8):1109-16. epub 2011 jan 26.接受抗病毒治療的肝硬化患者接受抗病毒治療的肝硬化患者h(yuǎn)cchcc發(fā)生率高于發(fā)生率高于chbchb者者papatheodoridis gv. et al. gut 2011 aug;60(8):1109-16. epub 2011 jan 26.即使有效抗病毒治療仍需要即使有效抗病毒治療仍需要長期監(jiān)測長期監(jiān)測 hcchccpapatheodoridis gv. et al. gut 2011 aug;60(8):1109-16. epub 2011 jan 26.結(jié)論：結(jié)論： hbeaghbeag陰性的患者長期陰性的患者長期nana治療（

38、治療（lamlam起始治療）并不能起始治療）并不能避免避免hcchcc發(fā)生。發(fā)生。 肝硬化患者的肝硬化患者的hcchcc風(fēng)險更高，因而即使抗病毒治療有效，風(fēng)險更高，因而即使抗病毒治療有效，還需要長期監(jiān)測還需要長期監(jiān)測hcchcc。 老年人和男性患者是老年人和男性患者是hcchcc發(fā)生的獨立預(yù)測因素，有效抗發(fā)生的獨立預(yù)測因素，有效抗病毒治療降低病毒載量，但并未明顯降低其病毒治療降低病毒載量，但并未明顯降低其hcchcc風(fēng)險風(fēng)險預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā)預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā) 對于對于hbsaghbsag陽性的陽性的hbvhbv相關(guān)終末期肝病或相關(guān)終末期肝病或hcchcc患者，行患者，行肝移植治療前，建議

39、用強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的肝移植治療前，建議用強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的nana藥物藥物治療，使其移植前盡可能使治療，使其移植前盡可能使hbv dnahbv dna達(dá)到最低水平達(dá)到最低水平(a1)(a1) lamlam和和/ /或或adv adv 聯(lián)合乙肝免疫球蛋白聯(lián)合乙肝免疫球蛋白 (hbig) (hbig) 能使移植物能使移植物感染風(fēng)險降低至感染風(fēng)險降低至10%10%。短程低劑量的。短程低劑量的hbighbig和其它預(yù)防性和其它預(yù)防性治療（包括治療（包括tdf tdf 聯(lián)合恩曲他濱或單用聯(lián)合恩曲他濱或單用etvetv）均在研究中。）均在研究中。最近數(shù)據(jù)顯示最近數(shù)據(jù)顯示, ,單用單用etvetv預(yù)

40、防預(yù)防hbvhbv復(fù)發(fā)安全有效復(fù)發(fā)安全有效 對于肝移植患者，因同時使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，需考慮對于肝移植患者，因同時使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，需考慮其腎毒性并謹(jǐn)慎監(jiān)測腎功能其腎毒性并謹(jǐn)慎監(jiān)測腎功能(c1)(c1)特殊人群患者的治療特殊人群患者的治療(1)hivhiv共感染患者共感染患者：建議使用：建議使用tdftdf、恩曲他濱、拉米夫定等藥物控制、恩曲他濱、拉米夫定等藥物控制(a1)(a1)hdvhdv共感染患者共感染患者：ifn/peg-ifnifn/peg-ifn是唯一對是唯一對 hdvhdv有效的藥物有效的藥物(a1)(a1)，在一，在一部分部分hbv dnahbv dna長期在長期在200

41、0 iu/ml2000 iu/ml以上波動著，可考慮使用以上波動著，可考慮使用nasnashcvhcv共感染共感染：并非所有患者在治療：并非所有患者在治療hcvhcv的同時都需要使用的同時都需要使用nana控制控制hbvhbv的復(fù)制。的復(fù)制。hbv/hcvhbv/hcv共感染的患者通常共感染的患者通常hbv dnahbv dna水平較低或檢測不到，水平較低或檢測不到，通常需要針對通常需要針對hcvhcv治療治療(b1)(b1)，但必需監(jiān)測，但必需監(jiān)測hbv dna,hbv dna,如如hbv hbv 再激活，則再激活，則必需采用必需采用nana治療治療(b1)(b1)急性肝炎：急性肝炎：暴發(fā)型

42、或重型肝炎患者考慮肝移植暴發(fā)型或重型肝炎患者考慮肝移植 (a1)(a1)，這些患者接受，這些患者接受nana治治療可獲益；過去主要報道使用療可獲益；過去主要報道使用lamlam有效，亦有效，亦可應(yīng)用可應(yīng)用etv etv 或或tdftdf (c1) (c1)。但。但療程不確定，建議在療程不確定，建議在hbsaghbsag血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)至少血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)至少3 3個月，或個月，或hbsaghbsag未消未消失但失但hbeaghbeag血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)至少血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)至少1212個月個月 (b1)(b1)特殊人群患者的治療特殊人群患者的治療(2) 兒童兒童：大多處于無癥狀期，治療前應(yīng)嚴(yán)格評估，宜保守

43、：大多處于無癥狀期，治療前應(yīng)嚴(yán)格評估，宜保守 孕婦孕婦： 對于育齡婦女應(yīng)在抗病毒治療前溝通家庭計劃問題對于育齡婦女應(yīng)在抗病毒治療前溝通家庭計劃問題 懷孕中懷孕中ifn為禁忌為禁忌 fda將恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯列為將恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯列為c級，級，ldt和和tdv為為b級，但應(yīng)告知風(fēng)險級，但應(yīng)告知風(fēng)險 有進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化者，應(yīng)在孕前實施有限抗病毒治療有進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化者，應(yīng)在孕前實施有限抗病毒治療 病毒載量大于病毒載量大于106-7iu/ml者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直傳播的風(fēng)險大于傳播的風(fēng)險大于10%，應(yīng)告知使用，應(yīng)告知使用

44、na可提高疫苗阻斷效果?？商岣咭呙缱钄嘈Ч?。在孕后期使用在孕后期使用lam和和ldt可增加阻斷效果（中國研究者的報告可增加阻斷效果（中國研究者的報告結(jié)果），因此建議使用妊娠結(jié)果），因此建議使用妊娠b級藥物級藥物特殊人群患者的治療特殊人群患者的治療(3) 接受免疫抑制治療患者：接受免疫抑制治療患者： 在免疫抑制治療或化療前，所有患者均應(yīng)篩查在免疫抑制治療或化療前，所有患者均應(yīng)篩查hbsag和抗和抗hbc(a1) hbv血清標(biāo)志陰性者，建議注射大劑量疫苗（血清標(biāo)志陰性者，建議注射大劑量疫苗（a1） 如如hbsag陽性，無論陽性，無論hbv dna水平如何，應(yīng)預(yù)防性使用水平如何，應(yīng)預(yù)防性使用na，并

45、在停止，并在停止治療后繼續(xù)使用治療后繼續(xù)使用12個月（個月（a1） lam對于低病毒載量者，有接受限和短程抗病毒預(yù)防用藥有效，但是對對于低病毒載量者，有接受限和短程抗病毒預(yù)防用藥有效，但是對于高病毒載量或多次反復(fù)免疫抑制治療者，應(yīng)選擇強(qiáng)效高基因屏障的于高病毒載量或多次反復(fù)免疫抑制治療者，應(yīng)選擇強(qiáng)效高基因屏障的etv或或tdv預(yù)防（預(yù)防（c1） hbsag陰性、抗陰性、抗-hbc陽性者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測陽性者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測alt和和hbv dna（c1） hbsag陰性者接受抗陰性者接受抗-hbc陽性供肝后應(yīng)使用陽性供肝后應(yīng)使用lam預(yù)防（預(yù)防（b1）特殊人群患者的治療特殊人群患者的治療(4) 血液透析和腎移植患者：