流行病學臨床試驗

1、1流行病學研究方法流行病學研究方法是否干預是否干預不干預不干預觀察性研究觀察性研究是否特別設立了對照是否特別設立了對照是否分析危險因素是否分析危險因素描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究個案病例報告?zhèn)€案病例報告系列病例報告系列病例報告現(xiàn)況研究現(xiàn)況研究生態(tài)學研究生態(tài)學研究隊列研究隊列研究病例對照研究病例對照研究實驗性研究實驗性研究臨床試驗臨床試驗現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預試驗社區(qū)干預試驗研究目的研究目的研究對象研究對象干預方式干預方式干預干預2臨臨 床床 試試 驗驗Clinical TrialClinical Trial深圳大學 醫(yī)學院 預防醫(yī)學教研室 第一節(jié)第一節(jié) 臨床試驗的概述臨床試驗的概

2、述臨床試驗發(fā)展史及必要性臨床試驗發(fā)展史及必要性臨床試驗的臨床試驗的定義（定義（* *）臨床試驗的臨床試驗的基本特征基本特征臨床試驗設計的臨床試驗設計的基本原則（基本原則（* *）臨床試驗設計的臨床試驗設計的分類分類臨床試驗的臨床試驗的主要用途主要用途臨床試驗的臨床試驗的分期分期臨床試驗發(fā)展簡史臨床試驗發(fā)展簡史 實驗室：動物研究實驗室：動物研究早期流行病研究方法：觀察性早期流行病研究方法：觀察性 走出實驗室：人群實驗走出實驗室：人群實驗 理論和方法的成熟理論和方法的成熟5臨床試驗發(fā)展簡史臨床試驗發(fā)展簡史 17471747年年5 5月月2020日，在公海海域一條名為日，在公海海域一條名為Salis

3、burySalisbury船上，船上， Lind Lind 把把1212患敗血病船員患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對敗血病有治療作用。檸檬和橙子對敗血病有治療作用。 臨床試驗設置對照第一人。臨床試驗設置對照第一人。“臨床試驗之臨床試驗之父父” 20052005年年 5 5月月2020日日 成為第一個國家臨床試驗成為第一個國家臨床試驗日日6歷史的教訓歷史的教訓11肺結核的治療肺結核的治療例一：例一： 30-4030-40年代年代 金的化合物金的化合物被認為是被認為是特效藥特效藥 魚肝油魚肝油 鈣鈣 異地（高原或海濱）療異地（高原或海

4、濱）療養(yǎng)養(yǎng) 氣胸氣腹氣胸氣腹 肺切除肺切除 40-5040-50年代年代 隨機對照臨床試驗，否隨機對照臨床試驗，否定了上述療法定了上述療法 證明鏈霉素、對氨柳酸證明鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼有效，并證實和異煙肼有效，并證實聯(lián)合使用其中兩種比單聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好用一種更好19481948年，美國醫(yī)學總會進行鏈霉素治療肺結核試驗年，美國醫(yī)學總會進行鏈霉素治療肺結核試驗-公認的第一個隨機對照試驗公認的第一個隨機對照試驗7歷史的教訓歷史的教訓22反應停與短肢畸形反應停與短肢畸形 20 20 世紀世紀 50-6050-60年代，沙利度年代，沙利度胺，用于治療胺，用于治療早期妊娠反應，早期妊娠反

5、應，導致嬰兒出生導致嬰兒出生缺陷，即海豹缺陷，即海豹狀斷肢畸形，狀斷肢畸形， 涉及涉及2020多個國多個國家，上萬名胎家，上萬名胎兒。兒。德德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克斯托克2012,82012,8月月3131日發(fā)表講話，日發(fā)表講話，5050年年來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉8吸取的教訓吸取的教訓？6/5/2002編輯ppt9 動物實驗的結果不能直接作用人體，所有動物實驗的結果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測試才能人群新藥或新的措施必須在人體測試才能人群中大規(guī)模應用中大規(guī)模應用

6、 科學設計科學設計 嚴格實施的臨床試驗方法嚴格實施的臨床試驗方法 去評去評價臨床試驗價臨床試驗 臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學評臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學評價，對安全性認識不足，導致嚴重后果。價，對安全性認識不足，導致嚴重后果。吸取的教訓吸取的教訓施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機分組隨機分組Clinical trial療效或不良反應療效或不良反應療效或不良反應療效或不良反應實驗組實驗組對照組對照組比較實驗組比較實驗組與對照組的與對照組的效應的差異效應的差異一、臨床試驗的概念一、臨床試驗的概念1112一、臨床試驗的概念一、臨床試驗的概念 將研究對象隨機地分為兩組，其中

7、一組作為試將研究對象隨機地分為兩組，其中一組作為試驗組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組驗組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組，給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組，然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果及轉歸，比較兩組的指標（治愈率、好轉率、及轉歸，比較兩組的指標（治愈率、好轉率、病死率等等），從而評價臨床治療措施的效果。病死率等等），從而評價臨床治療措施的效果。13Population Concept of A TrialSource: Raj S. Bhopal, Concepts of epide

8、miology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press14Natural History of Disease and TrialsSource: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Pr

9、ess15二、臨床試驗的基本特征二、臨床試驗的基本特征 實驗性研究實驗性研究 前瞻性研究前瞻性研究 （prospectiveprospective） 試驗對象具有個體差異試驗對象具有個體差異 必須考慮醫(yī)學倫理學的問題必須考慮醫(yī)學倫理學的問題16倫理學案例倫理學案例 黃金大米中的黃金大米中的-胡蘿卜素與油膠囊中的胡蘿卜素與油膠囊中的-胡蘿卜素對兒童補充維生素胡蘿卜素對兒童補充維生素A A同樣有效同樣有效的論文，稱美國塔夫茨大學一科研機構于的論文，稱美國塔夫茨大學一科研機構于20082008年在湖南省一所小學進行過轉基因大年在湖南省一所小學進行過轉基因大米米( (黃金大米黃金大米) )的人體試驗的

10、人體試驗 。 先在試驗開始時，即在與學生家長簽署知先在試驗開始時，即在與學生家長簽署知情同意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，情同意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學生家僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學生家長或監(jiān)護人在該頁上簽了字，而該頁上沒長或監(jiān)護人在該頁上簽了字，而該頁上沒有提及有提及“黃金大米黃金大米”，更未告知食用的是，更未告知食用的是“轉基因水稻轉基因水稻” 。1717臨床試驗的醫(yī)學倫理問題臨床試驗的醫(yī)學倫理問題l 在藥品臨床試驗的過程中，必須對在藥品臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權受試者的個人權益益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性給予充分的保

11、障，并確保試驗的科學性和可靠性l 我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以所有以人為對象的研究必須符合人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學大學赫爾辛基世界醫(yī)學大學赫爾辛基宣言宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害度受益和盡可能避免傷害l 臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施意并簽署批準意見后方能實施18l 在試驗進行期間，在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行，試驗中發(fā)

12、生任何嚴重理委員會批準后方能執(zhí)行，試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。不良事件，均應向倫理委員會報告。l 為確保臨床試驗中受試者的權益，事先必須對患為確保臨床試驗中受試者的權益，事先必須對患者說明有關臨床試驗的詳細情況，并征得患者的者說明有關臨床試驗的詳細情況，并征得患者的同意。在同意。在向患者充分、詳細解釋試驗的情況后獲向患者充分、詳細解釋試驗的情況后獲得患者簽署的知情同意書。得患者簽署的知情同意書。臨床試驗的醫(yī)學倫理問題臨床試驗的醫(yī)學倫理問題6/5/200219三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則 臨床試驗應遵循以下臨床試驗應遵循以下四項基本原則：四項基本原則

13、： 隨機，隨機，RandomRandom 對照，對照，ControlControl 重復，重復，RepeatRepeat 盲法，盲法，BlindnessBlindness其它原則：其它原則：多中心多中心(multicentre)(multicentre)：多名研究者在不同研究機構按同一多名研究者在不同研究機構按同一方案，方案， 同步進行臨床試驗。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一同步進行臨床試驗。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機構的局限性，更加有效的評價方法。機構的局限性，更加有效的評價方法。6/5/2002編輯ppt20三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則- -隨機隨機(Rand

14、om(Random） 目的：提高各組間的均衡性，使研究結果具有良好組間可目的：提高各組間的均衡性，使研究結果具有良好組間可比性。每個研究對象有比性。每個研究對象有相同概率相同概率被分到試驗組和或?qū)φ战M。被分到試驗組和或?qū)φ战M。 觀察流行病研究（病例對照，隊列研究）中，能做到隨機觀察流行病研究（病例對照，隊列研究）中，能做到隨機碼？碼？ 相比觀察性流行病研究方法，隨機分組獲得組間可比性是相比觀察性流行病研究方法，隨機分組獲得組間可比性是完美的完美的211 1）疾病自然史：有的疾病自然恢復時，如果不）疾病自然史：有的疾病自然恢復時，如果不設立不用治療的對照組，則易認為是某種治療的設立不用治療的對照

15、組，則易認為是某種治療的結果結果三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則- -對照對照影響疾病轉歸的原因？影響疾病轉歸的原因？222 2）霍桑效應（）霍桑效應（Hawthorne effectHawthorne effect） 病人在接受治療時，因受到關照，產(chǎn)生某種心理變化，而改病人在接受治療時，因受到關照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。變行為，往往夸大療效。3 3）向均數(shù)回歸（）向均數(shù)回歸（Regression to the meanRegression to the mean）生理波動生理波動, , 有些指標在初試時在異常水平，在沒有治療或干有些指標在初試時在異常

16、水平，在沒有治療或干預的情況下，再次測試恢復到正常水平。預的情況下，再次測試恢復到正常水平。4 4）安慰劑效應：非特異性的作用。）安慰劑效應：非特異性的作用。指某些疾病患指某些疾病患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應。心理、信息，者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應。心理、信息，良心影響。良心影響。影響疾病轉歸的原因？影響疾病轉歸的原因？23三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則- -對照對照 目的：排除非實驗因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和目的：排除非實驗因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結論。通過對照組可消偏倚，以便得出正確的結論。通過對照組可消除被試因素以外的其

17、它因素對試驗結果的影響；除被試因素以外的其它因素對試驗結果的影響；可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異影響疾病轉歸的原因？影響疾病轉歸的原因？疾病自然史疾病自然史 霍桑效應（霍桑效應（Hawthorne effectHawthorne effect） 向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸 安慰劑效應（安慰劑效應（placebo effectplacebo effect） 對照組設立的必要性治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉歸。疾病轉歸。設立對照，上述因素抵消，真實反映治療特異作用大小。設立對照，上述因素

18、抵消，真實反映治療特異作用大小。疾病轉歸對照組治療組6/5/200225三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則- -盲盲法法 目的：排除信息偏倚，使研究結果更可靠、真實目的：排除信息偏倚，使研究結果更可靠、真實 原因？原因？單盲單盲雙盲雙盲6/5/200226三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則-重重復復相同條件下，可重復，使研究結論能外推。相同條件下，可重復，使研究結論能外推。 期試驗一般在一個中心（醫(yī)院）進行，在期試驗一般在一個中心（醫(yī)院）進行，在其他各期為了試驗具有代表性，同時也保證其他各期為了試驗具有代表性，同時也保證試驗的進度，一般在多個中心進行，稱為多

19、試驗的進度，一般在多個中心進行，稱為多中心臨床試驗（中心臨床試驗（multi-center clinical multi-center clinical trialstrials）2727三、臨床試驗設計的基本原則三、臨床試驗設計的基本原則- -多多醫(yī)學中心醫(yī)學中心28四、臨床試驗設計的基本類型四、臨床試驗設計的基本類型 平行設計平行設計 交叉設計交叉設計 析因設計析因設計平行設計平行設計隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT） 試驗藥物或措施試驗藥物或措施 試驗組試驗組 療效療效 研究對象研究對象 隨機分組隨機分組 對照組對照組 療效療效 對照藥物或措

20、施對照藥物或措施四、臨床試驗設計的基本類型四、臨床試驗設計的基本類型 交叉設計交叉設計時間方向組組1組組2組組1組組2洗脫期洗脫期每個受試者 先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對照。 順序隨機化?？刂苽€體差異，減少樣本含量四、臨床試驗設計的基本類型四、臨床試驗設計的基本類型 析因設計析因設計 2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)生改變。 評價受試藥物有無交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合四、臨床試驗設計的基本類型四、臨床試驗設計的基本類型 例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研

21、究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥（AB均用）四、臨床試驗設計的基本類型四、臨床試驗設計的基本類型33五、臨床試驗的主要用途五、臨床試驗的主要用途 新藥臨床試驗新藥臨床試驗 不同藥物或治療方案的實際效果比較 診斷研究 病因?qū)W研究 預后研究34六、臨床試驗的分期六、臨床試驗的分期 Phase I clinical trialPhase I clinical trial Phase II clinical trailPhase II clinical trail Phase III clinical trial

22、Phase III clinical trial Phase IV clinical trialPhase IV clinical trial35期臨床試驗期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗解決解決藥物對人體的安全性問題藥物對人體的安全性問題而非研究藥物的療效而非研究藥物的療效觀察人體對于觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學新藥的耐受程度和藥代動力學，為制，為制定給藥方案提供依據(jù)定給藥方案提供依據(jù)通常在志愿者身上進行，必要時可包括患者通常在志愿者身上進行，必要時可包括患者 樣本量一般很小樣本量一般很小36期臨床試驗期臨床試驗療效初步評價階段，是

23、療效初步評價階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究性的研究目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為用和安全性，也包括為期臨床試驗研究設計和期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 研究設計根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括研究設計根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗隨機盲法對照臨床試驗37期臨床試驗期臨床試驗治療作用確診階段治療作用確診階段目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終

24、為藥作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)一般為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。是一般為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。是最全面的嚴格的新藥臨床科學研究最全面的嚴格的新藥臨床科學研究38期臨床試驗期臨床試驗上市后監(jiān)測階段上市后監(jiān)測階段新藥上市后由申請者自主進行的研究新藥上市后由申請者自主進行的研究目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益和反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益和風險關系，改進給藥劑量等風險關系，改進給藥劑量等39The D

25、iabetes Prevention Program A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group40 Age 25 years Plasma glucose（血糖（血糖) 2 hour glucose 140-199 mg/dl (7.8- 11.1 mmol/L)and Impaired Fasting glucose (IFG) 95-125 mg/dl (5.3- 24 kg/m2 All ethnic groupsgoal of

26、 up to 50% from high risk populationsEligibility Criteria41Study Interventions420 1 2 3 4010203040Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p0.001 vs. Plac)Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Met , p0.001 vs. Plac )Percent developing diabetes All participants All participantsYears from randomizationCumulative in

27、cidence (%)Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo)Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin , p0.001 vs. Placebo)小結臨床試驗史及必要性臨床試驗的定義（*） 臨床試驗的基本特征臨床試驗設計的基本原則（*）臨床試驗設計的分類臨床試驗的主要用途 臨床試驗的分期思考題： 詳述臨床試驗設計的基本原則44第二節(jié) 臨床試驗的設計和實施45臨床試驗方案設計臨床試驗方案設計 需要有較豐富臨床試驗經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和臨床試驗統(tǒng)需要有較豐富臨床試驗經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和臨床試驗統(tǒng)計學家參

28、加計學家參加 臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案由研究者與臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。試驗開始后，方案的修改也需要報經(jīng)倫理委員會批準試驗開始后，方案的修改也需要報經(jīng)倫理委員會批準46 l試驗題目試驗題目l試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益及試驗藥物存在人種差異的可能能危險與受益及試驗藥物存在人種差異的可能l申辦者的名稱和地址

29、，進行試驗的場所，研究者的姓申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址名、資格和地址l試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平l受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法者的步驟，受試者分組的方法l根據(jù)統(tǒng)計學原理，計算要達到試驗預期目的的所需的根據(jù)統(tǒng)計學原理，計算要達到試驗預期目的的所需的病例數(shù)病例數(shù)l試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標藥次數(shù)、療程和有關并

30、用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明簽的說明l擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等動力學分析等臨床試驗方案的基本內(nèi)容臨床試驗方案的基本內(nèi)容47l試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件件l臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施l中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定l療效評定標準，包括確定主要療效評定指標和次要療效評療效評定標準，包括確定主要療效評定指標和次要療效評定指標，評定療效的標準，評定

31、的方法、觀察時間、記錄定指標，評定療效的標準，評定的方法、觀察時間、記錄與分析與分析l受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)l不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施，隨訪的方式、時間和轉歸施，隨訪的方式、時間和轉歸l試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定盲的規(guī)定l統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇l數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定l臨床試驗

32、的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗方案的基本內(nèi)容臨床試驗方案的基本內(nèi)容48l 試驗相關的論理學試驗相關的論理學l 臨床試驗預期的進度和完成日期臨床試驗預期的進度和完成日期l 試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施l 各方承擔的職責及其他有關規(guī)定各方承擔的職責及其他有關規(guī)定l 參考文獻參考文獻臨床試驗方案的基本內(nèi)容臨床試驗方案的基本內(nèi)容 設計步驟設計步驟 明確研究目的明確研究目的 確定研究和設計類型確定研究和設計類型 選擇研究對象選擇研究對象 確定干預措施確定干預措施 確定樣本量確定樣本量 隨機化分組隨機化分組臨床試驗設計的基本步驟臨床試驗設計的基本步驟 確定

33、對照的方式確定對照的方式 盲法的應用盲法的應用 確定實驗觀察期限確定實驗觀察期限 選定結局變量及其測量方法選定結局變量及其測量方法 確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng) 對象的隨訪和資料收集對象的隨訪和資料收集 確定統(tǒng)計分析方法確定統(tǒng)計分析方法臨床試驗設計的基本步驟臨床試驗設計的基本步驟51（一）研究目的（一）研究目的PICO PICO 研究研究疾病和病人（疾病和病人（PatientPatient）研究的干預（研究的干預（intervention)intervention)比較的干預（比較的干預（comparison)comparison)臨床和結局（臨床和結局（outcome

34、outcome）舉例：舉例： 與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的病高危男性人群中降低心血管病的5 5年發(fā)病和死亡的危險。年發(fā)病和死亡的危險。這是典型的隨機對照試驗的研究問題。這是典型的隨機對照試驗的研究問題。52 試驗應能回答當初提出的問題，應能鑒別出處理試驗應能回答當初提出的問題，應能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應因素（受試藥物）的凈效應 如果問題是：某種中藥能否治療維生素如果問題是：某種中藥能否治療維生素A A缺乏癥缺乏癥 試驗組：中藥試驗組：中藥+ +豬肝豬肝 設立空白對照設立空白對照 不

35、能回答所提出的問題不能回答所提出的問題 應設計為：應設計為： 試驗組試驗組中藥中藥 對照組對照組空白或安慰劑空白或安慰劑53 如果問題是：如果問題是：中藥中藥+ +豬肝豬肝是否比單用豬肝更好？是否比單用豬肝更好？ 試驗組：中藥試驗組：中藥+ +豬肝豬肝 對照組：豬肝對照組：豬肝 如果要同時回答上述兩個問題如果要同時回答上述兩個問題 試驗組試驗組1 1：中藥：中藥 試驗組試驗組2 2：豬肝：豬肝 試驗組試驗組3 3：中藥：中藥+ +豬肝豬肝 對照組：空白或安慰劑對照組：空白或安慰劑54 處理因素還可以考慮設計幾個劑量梯度，以確定處理因素還可以考慮設計幾個劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，

36、找出最佳劑量不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量 - - 低劑量組低劑量組 - - 中等劑量組中等劑量組 - - 高劑量組高劑量組 不僅如此，如果存在劑量不僅如此，如果存在劑量- -反應關系，反應關系，增強了說服力！增強了說服力！55 疾病的規(guī)定疾病的規(guī)定 診斷標準診斷標準 病情輕重病情輕重 病型病型 合并癥合并癥 體質(zhì)體質(zhì) 入院早晚入院早晚 人口學特征人口學特征 性別性別 年齡年齡 職業(yè)職業(yè) 文化程度文化程度 倫理學：不適宜的對倫理學：不適宜的對象象（二）確定研究人群（二）確定研究人群 入選標準入選標準思考：入選范圍的寬窄的影響？思考：入選范圍的寬窄的影響？太寬？太寬？太窄？太窄？20世紀

37、世紀70年代年代 經(jīng)典的冠狀動脈藥物與手術對照臨床研究，排除了患有左主經(jīng)典的冠狀動脈藥物與手術對照臨床研究，排除了患有左主動脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實這些病人接受手術可以獲益動脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實這些病人接受手術可以獲益排除標準排除標準 癥狀和體征明顯的研究對象癥狀和體征明顯的研究對象 孕婦或兒童不宜做研究對象孕婦或兒童不宜做研究對象 容易隨訪的人群容易隨訪的人群 干預措施對其有益或至少無害干預措施對其有益或至少無害 依從性好、樂于接受并堅持試驗依從性好、樂于接受并堅持試驗（二）確定研究人群（二）確定研究人群 研究對象是否一定為病人？研究對象是否一定為病人？ 研究對象通常是患某種疾病

38、的病人、也可以是研究對象通常是患某種疾病的病人、也可以是無相關疾病的無相關疾病的“健康人健康人” 舉例：二型糖尿病的高危人群舉例：二型糖尿病的高危人群 vs vs 二型糖尿病二型糖尿?。ǘ┐_定研究人群（二）確定研究人群58（三）估計樣本含量（三）估計樣本含量 1.1.影響樣本量大小的主要因素影響樣本量大小的主要因素 （1 1）干預因素實施前、后研究人群中研究事件）干預因素實施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標的改變）（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標的改變） （2 2）第）第型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率 （3 3）第）第型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率 （4 4）

39、單側檢驗或雙側檢驗）單側檢驗或雙側檢驗 （5 5）研究對象分組數(shù)量）研究對象分組數(shù)量樣本量計算：樣本量計算：定性數(shù)據(jù)成組設計 非連續(xù)變量樣本量計算：非連續(xù)變量樣本量計算： 22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp p1 1：對照對照組發(fā)生率組發(fā)生率p p2 2：試驗試驗組發(fā)生率組發(fā)生率：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :為為水平相應的標準正態(tài)差水平相應的標準正態(tài)差Z Z：為：為1-1-水平相應的標準正態(tài)差水平相應的標準正態(tài)差N N：為計算所得一個組的樣本大小：為計算所得一個組的樣本大小p例如：例如：假設對照組的發(fā)病率為假設對照組的發(fā)病率為40%4

40、0%，通過，通過干預措施干預措施發(fā)病率下發(fā)病率下降到降到20%20%才有推廣使用價值，規(guī)定才有推廣使用價值，規(guī)定水平為水平為0.010.01，水平為水平為5%5%，把握度（，把握度（1-1-）為）為95%95%，本研究為雙側檢驗，問兩組要，本研究為雙側檢驗，問兩組要觀察多少人？觀察多少人？ p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z，雙側檢驗時，雙側檢驗時Z Z為為2.582.58，Z Z為為1.64, 1.64, p= =（0.4+0.20.4+0.2）/2=0.3/2=0.3 代入公式代入公式: :22)2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6

41、 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)(3 . 0(258. 2N18404. 034. 704. 004. 167. 1 2即每組需觀察即每組需觀察184184例例 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的標準正態(tài)差簡表值的標準正態(tài)差簡表(或或)單側檢驗時單側檢驗時Z Z( (或或Z Z* *) )雙側檢驗雙側檢驗Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.8

42、40.841.281.28* *雙側檢驗時雙側檢驗時Z Z與單側檢驗時相同與單側檢驗時相同 查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：兩組中較小率為：兩組中較小率為：20%20%兩組間率之差為：兩組間率之差為：20%20%=0.01=0.01，=0.05=0.05用查表法（參考有關統(tǒng)計書），每組需樣本大小為用查表法（參考有關統(tǒng)計書），每組需樣本大小為180180例，與公式計算法近似例，與公式計算法近似 連續(xù)變量樣本量計算：連續(xù)變量樣本量計算：定量數(shù)據(jù)成組設計222)(2dZZNa：為估計的標準差：為估計的標準差d d：為兩組連續(xù)變量均值之差：為兩組連續(xù)變量

43、均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式 以上公式適用于以上公式適用于N30N30時時 例如：例如：假設合理膳食可以假設合理膳食可以使干預組的血清膽固醇水平較對照組降使干預組的血清膽固醇水平較對照組降低低15mg/dl15mg/dl，已知從其他資料獲得，已知從其他資料獲得膽固醇方差膽固醇方差為（為（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本設計為雙側檢驗，本設計為雙側檢驗，水平為水平為0.050.05、為為0.050.05，試計算各組樣本，試計算各組樣本數(shù)。數(shù)。為為2525，d d為為1515，從表，從表6 62 2查得查得Z Z為為1.

44、961.96，Z Z為為1.641.64，代入公式：，代入公式： 721525)64. 196. 1 (2222N即每組需觀察即每組需觀察7272例例 64（三）對照組的設立（三）對照組的設立 1 1、 設立對照的原則設立對照的原則 除處理因素（受試因素）外，其它因素應與試驗除處理因素（受試因素）外，其它因素應與試驗組均衡一致組均衡一致2 2、 設立對照組的方法設立對照組的方法安慰劑對照安慰劑對照標準對照標準對照劑量反應對照劑量反應對照自身對照自身對照交叉對照交叉對照65（四）隨機分組（四）隨機分組 配比可以保證那些已知的會影響試驗結果配比可以保證那些已知的會影響試驗結果的因素在兩組間均衡一致

45、的因素在兩組間均衡一致 隨機分組可以保證那些已知的、未知的、隨機分組可以保證那些已知的、未知的、可測量的和無法測量的會影響試驗結果的可測量的和無法測量的會影響試驗結果的因素在兩組間均衡一致因素在兩組間均衡一致 隨機分組還可以避免有意無意之間在指定隨機分組還可以避免有意無意之間在指定受試者進入試驗組或?qū)φ战M時導入偏倚，受試者進入試驗組或?qū)φ战M時導入偏倚，從而增加兩組間的可比性從而增加兩組間的可比性例如：例如：將將1010名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排將研究

46、對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：列如下： 研究對象編號研究對象編號1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010隨機數(shù)字隨機數(shù)字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所屬組別所屬組別甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 簡單隨機分組簡單隨機分組（simple randomizationsimple randomization） 優(yōu)點優(yōu)點：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。缺點缺點：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的

47、名單并編號。 因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。 但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎 。 分層隨機分組分層隨機分組（stratified randomizationstratified randomization） 例如：例如：根據(jù)實驗研究要求，根據(jù)實驗研究要求， 將年齡分成將年齡分成3 3層，即層，即0 04 4歲、歲、5 59 9歲、歲、10101414歲；歲； 性別分成性別分成2 2層，即男性、女性；層，即男性、女性； 種族分成種族分成3 3層，即漢族、壯族、其他族。層，即漢族、壯族、

48、其他族。 共計分成共計分成1818層，每層研究對象隨機分組，層，每層研究對象隨機分組，6/5/2002編輯ppt69分層隨機化，分層隨機化，Stratified randomizationStratified randomization優(yōu)點優(yōu)點: :增加組間均衡性，提高實驗效率增加組間均衡性，提高實驗效率缺點缺點: :分組前需要有一個完整的研究對象名單分組前需要有一個完整的研究對象名單 這一點上具有簡單隨機分組同樣的缺點這一點上具有簡單隨機分組同樣的缺點 分層隨機化，分層隨機化，Stratified randomizationStratified randomization71區(qū)組隨機化，區(qū)組

49、隨機化，Blocked randomizationBlocked randomization 若研究對象的同質(zhì)性不好，應用某因素的不同若研究對象的同質(zhì)性不好，應用某因素的不同取值，采用區(qū)組隨機設計，增加均衡性和可比取值，采用區(qū)組隨機設計，增加均衡性和可比性。性。 例如動物試驗中將同窩別、性別、體重的小鼠例如動物試驗中將同窩別、性別、體重的小鼠組成一個區(qū)組，然后隨機分配至不同的實驗組組成一個區(qū)組，然后隨機分配至不同的實驗組中中 將不同肥胖程度的研究對象組成不同的區(qū)組。將不同肥胖程度的研究對象組成不同的區(qū)組。 區(qū)組中的例數(shù)應該是處理組的數(shù)目或倍數(shù)區(qū)組中的例數(shù)應該是處理組的數(shù)目或倍數(shù) 是配對設計的擴

50、展是配對設計的擴展 整群隨機分組整群隨機分組（cluster randomizationcluster randomization） 優(yōu)點優(yōu)點: :實際工作中易為群眾所接受，實際工作中易為群眾所接受， 抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點缺點: :抽樣誤差大，分析工作量大。抽樣誤差大，分析工作量大。73半隨機對照試驗（半隨機對照試驗（ quasi-RCTquasi-RCT）根據(jù)研究對象進根據(jù)研究對象進入研究的時間先后，交替地分配到兩組，不屬于入研究的時間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機化分配。隨機化分配。非

51、隨機對照試驗（非隨機對照試驗（non-RCTnon-RCT）利用現(xiàn)成的病例記錄利用現(xiàn)成的病例記錄來分析，雖然也能酌情進行分組對比，例如分為來分析，雖然也能酌情進行分組對比，例如分為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組等。但這與事先設計有對照組的試驗相去甚遠。等。但這與事先設計有對照組的試驗相去甚遠。74 （五）盲法（五）盲法（BlindnessBlindness）的應用的應用 人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習慣于人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習慣于歸納推理和憑經(jīng)驗辦事的醫(yī)生歸納推理和憑經(jīng)驗辦事的醫(yī)生 在臨床試驗的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀在臨床試驗的各個

52、環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者試驗的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者 為了避免這些偏倚的一個總的有效的辦為了避免這些偏倚的一個總的有效的辦法就是采用盲法法就是采用盲法 通過安慰劑的使用來實現(xiàn)盲法通過安慰劑的使用來實現(xiàn)盲法盲法的應用盲法的應用 單盲（單盲（single blindsingle blind）研究對象不知分組情況研究對象不知分組情況 雙盲（雙盲（double blinddouble blind）研究對象、研究者不知分組情況研究對象、研究者不知分組情況 三盲（三盲（triple blindtriple blind）

53、研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況盲法盲法設盲對象設盲對象受試者受試者觀察者觀察者結局評估或結局評估或數(shù)據(jù)分析者數(shù)據(jù)分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 77 開放試驗，開放試驗，Open trialsOpen trials - -不采用盲法的試驗不采用盲法的試驗優(yōu)點：容易實施、容易發(fā)現(xiàn)試驗過程中產(chǎn)生的問優(yōu)點：容易實施、容易發(fā)現(xiàn)試驗過程中產(chǎn)生的問題而采取措施題而采取措施缺點：缺點： 產(chǎn)生主觀偏倚產(chǎn)生主觀偏倚78 單盲法，單盲法，Single blindnessSingle blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗的人員知道研究對象受試者不知

54、道但執(zhí)行試驗的人員知道研究對象被分配哪一個組中被分配哪一個組中優(yōu)點：容易實施，消除了受試者帶來的偏倚。能夠優(yōu)點：容易實施，消除了受試者帶來的偏倚。能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障病人安全病人安全缺點：避免不了試驗者方面帶來的偏倚缺點：避免不了試驗者方面帶來的偏倚79 雙盲法，雙盲法，Double blindnessDouble blindness 研究對象和執(zhí)行試驗的研究者都不知道試驗的分組研究對象和執(zhí)行試驗的研究者都不知道試驗的分組情況情況 設立第三者負責設計、安排和控制整個試驗設立第三者負責設計、安排和控制整個試驗 優(yōu)點：既消除了

55、受試對象的偏倚，又消除了試驗者優(yōu)點：既消除了受試對象的偏倚，又消除了試驗者的偏倚，的偏倚， 缺點：方法復雜，較難實行缺點：方法復雜，較難實行80 三盲法，三盲法，Triple blindnessTriple blindness 不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚好地避免了偏倚 優(yōu)缺點基本上同雙盲法優(yōu)缺點基本上同雙盲法一、一、 資料收集資料收集1 1排除排除（exclusionsexclusions） 經(jīng)過排除后，其結果可減少偏倚，但可能影響

56、研究經(jīng)過排除后，其結果可減少偏倚，但可能影響研究結果的外推結果的外推（extrapolation of the resultextrapolation of the result），被排除的，被排除的研究對象愈多，結果推廣的面愈小。研究對象愈多，結果推廣的面愈小。 四、四、 資料收集與分析資料收集與分析注意防止偏倚注意防止偏倚 2. 2. 提高試驗對象的不依性提高試驗對象的不依性（noncompliancenoncompliance） 實驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于退出實驗組，實驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于退出實驗組， 對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預規(guī)程，相當于加對照組成員不遵守對

57、照規(guī)程而私下接受干預規(guī)程，相當于加入實驗組。入實驗組。 研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下幾種：研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下幾種：實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。研究對象對實驗不感興趣。研究對象對實驗不感興趣。研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。3.3.降低研究對象的降低研究對象的失訪失訪（loss to follow-uploss to follow-up） 一般要求失訪率一般要求失訪率 20% 試驗失敗試驗失敗失訪情況分析失訪情況分析4.4.嚴格進行質(zhì)量控制嚴格進行質(zhì)量控制841 1、分析集（、分析集（analysis

58、setanalysis set） 在分析試驗結果時，首先要考慮哪些患者應當包括在內(nèi)，在分析試驗結果時，首先要考慮哪些患者應當包括在內(nèi)，哪些患者不應當包括在內(nèi)，這就是哪些患者不應當包括在內(nèi)，這就是“分析集分析集”問題問題 分析集可分為分析集可分為3 3種種 全分析集全分析集 符合方案集符合方案集 安全集安全集 二、二、 試驗結果的分析試驗結果的分析85 全分析集（全分析集（full analysis set, FASfull analysis set, FAS） 指盡可能接近符合意向性治療（指盡可能接近符合意向性治療（intention to intention to treat, ITTtre

59、at, ITT）原則的理想的受試者集。是從所有）原則的理想的受試者集。是從所有隨機化的受試者中，按意向性治療原則以最少的隨機化的受試者中，按意向性治療原則以最少的和最合理的方法剔除受試者后得出的病例和最合理的方法剔除受試者后得出的病例 意向性治療原則：意向性治療原則：對所有隨機化分組的患者進行對所有隨機化分組的患者進行統(tǒng)計分析，而不管其是否依從計劃完成治療過程。統(tǒng)計分析，而不管其是否依從計劃完成治療過程。這種方法有益于防止偏性這種方法有益于防止偏性符合方案集（符合方案集（per protocol set, PPSper protocol set, PPS）l 也稱也稱“有效病例有效病例”（va

60、lid casesvalid cases），是指全分），是指全分析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，即完成最小治療量，主要變量可以測定并且沒即完成最小治療量，主要變量可以測定并且沒有重大違反方案的情況有重大違反方案的情況l 能顯示試驗藥物按規(guī)定方案使用的效果能顯示試驗藥物按規(guī)定方案使用的效果l 由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患者，因而可能夸大了療效者，因而可能夸大了療效87安全集（安全集（safety set, SSsafety set, SS）l 指至少使用過一次藥物者，用于安全性分析指至少使用過