中藥的注射劑安全系統(tǒng)性再評價與衡量基本技術要求

1、附件 2：中藥注射劑安全性再評價基本技術要求（征求意見稿）為規(guī)范已上市中藥注射劑再評價工作， 指導已上市中藥注射 劑的深入研究， 提高中藥注射劑的安全性、 有效性和質(zhì)量可控性， 根據(jù)中藥注射劑安全性再評價工作方案 （ 國食藥監(jiān)辦 200928 號）和中藥、天然藥物注射劑基本技術要求 ，結(jié)合已上市中 藥注射劑實際情況，制定本基本技術要求。一、藥學研究（一）原料 1中藥注射劑的處方組成及用量應與國家標準一致。2. 中藥注射劑處方中的原料應為具有法定標準的有效成份、 有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料應建 立其質(zhì)量標準，并附于制劑質(zhì)量標準后，僅供制備該制劑用。3. 應采取有效措施保

2、證原料質(zhì)量的穩(wěn)定。 應固定藥材的基原、 藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn) 定的藥材基地， 并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制， 盡可能采用 規(guī)范化種植（ GAP ）的藥材。藥材標準中包含多種基原的，應固 定使用其中一種基原的藥材。 無人工栽培藥材的， 應明確保證野 生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的， 應提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。處方中飲片的生產(chǎn)企業(yè)、 炮制方法和條件應固定， 藥材來源 及飲片質(zhì)量應具有可追溯性，藥材的要求同上。4. 中藥注射劑所用原料應根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量 標準，必要時增加相關質(zhì)量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查

3、 等，以體現(xiàn)原料的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關性， 保證原料 的質(zhì)量。5處方中含有批準文號管理原料的，應固定合法來源，嚴 格進行供應商審計，其生產(chǎn)條件應符合 GMP 要求；應提供生產(chǎn) 企業(yè)資質(zhì)證明文件、原料執(zhí)行標準、批準文號、檢驗報告、購貨 發(fā)票、供貨協(xié)議等。（二）輔料及包裝材料1中藥注射劑用輔料的種類及用量應與國家標準一致。包 裝材料應與批準的一致。2注射用輔料、 直接接觸藥品的包裝材料應固定生產(chǎn)企業(yè)， 嚴格進行供應商審計， 應提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、 執(zhí)行標準、 檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進口輔料還應提供進口注冊 證。3注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準（注射用）或注 射用要求。應

4、加強輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要 時應進行精制， 并制訂相應的質(zhì)量標準。 應提供詳細的精制工藝、 內(nèi)控標準及其依據(jù)。4注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質(zhì)量標準的要求，必要時應進行相容性研究。（三）生產(chǎn)工藝 1中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標準的【制法】 相違背。否則應提供相關的批準證明文件。2中藥注射劑應嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細 節(jié)及相關質(zhì)控要求生產(chǎn)， 并強化物料平衡和偏差管理， 保證不同 批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。 關鍵生產(chǎn)設備的原理及主要技術參數(shù) 應固定。應提供實際現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、 近期連續(xù) 5 批產(chǎn)品生產(chǎn) 記錄及檢驗報告。3生產(chǎn)工藝過程所用溶劑、吸附劑

5、、脫色劑、澄清劑等應 固定來源，并符合藥用要求。用于配液的還應符合注射用要求， 必要時應進行精制，并制訂相應的標準。4 法定標準中明確規(guī)定使用吐溫 80 作為增溶劑的， 應規(guī) 定使用劑量范圍，并進行相應研究和質(zhì)量控制。5生產(chǎn)工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內(nèi) 毒素）污染情況進行研究，根據(jù)情況設置監(jiān)控點。應明確規(guī)定除 熱原 （或細菌內(nèi)毒素 ）的方法及條件， 如活性炭的用量、 處理方法、 加入時機、 加熱溫度及時間等， 并考察除熱原效果及對藥物成分 的影響。應提供相關研究資料。6生產(chǎn)工藝過程中應對高分子雜質(zhì)進行控制。如采用超濾 等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應不影 響

6、藥品的有效成分。應明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技 術參數(shù)（包括濾材的材質(zhì)、 孔徑及孔徑分布、 流速、壓力等） 等， 說明濾膜完整性測試的方法及儀器， 提供超濾前后的對比研究資 料。生產(chǎn)工藝過程中可在不影響藥品有效成分的前提下， 去除無 效的已知毒性成分，并進行相應研究。7注射劑生產(chǎn)的全過程均應嚴格執(zhí)行 GMP 相關要求，并 采取措施防止細菌污染， 對原輔料、 中間體的微生物負荷進行有 效控制。 應采用可靠的滅菌方法和條件， 保證制劑的無菌保證水 平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于 10 3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于 10 6），并提供 充分的滅菌工藝驗證

7、資料。（四）質(zhì)量研究注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、 質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究的 需要而進行的基礎研究。1質(zhì)量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析 方法研究、生物學質(zhì)控方法的研究等。2注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所 含成份進行系統(tǒng)的化學研究。 有效成份制成的注射劑， 其單一成 份的含量應不少于 90% ，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的 含量因品種而異， 同品種中應以質(zhì)量控制水平較好的作為評價依 據(jù)。3應結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進行相關質(zhì)控 方法的研究。（五）質(zhì)量標準應根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要， 結(jié)合質(zhì)量研究情況， 建立合 理的檢測項目和檢測方法，完善和提高質(zhì)量標

8、準。1質(zhì)控項目的設置應考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身 的特點，并能全面地、靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。以藥材或飲片投料的， 為保證質(zhì)量穩(wěn)定， 應制訂中間體的質(zhì) 量標準。質(zhì)控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒 別和含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。2質(zhì)量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，并經(jīng) 過方法學的驗證，符合相應的要求。3制法項應明確各工藝步驟及技術參數(shù)，明確所用輔料的 種類、規(guī)格及用量等。4. 檢查項除應符合 中國藥典 一部附錄制劑通則 “注射劑” 項下要求外，還應符合“中藥注射劑安全性檢查指導原則”所規(guī) 定的項目， 此外， 有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的 種

9、類及含量進行必要的限量檢查。對于具體品種的工藝條件下可能存在、 而質(zhì)量研究中未檢出 的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑， 應采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。 必要時， 應建立高分子 量物質(zhì)檢查項。5原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等） 、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、制劑指 紋圖譜的相關性研究。 指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成 份的信息。 注射劑中含有的大類成分， 一般都應在指紋圖譜中得 到體現(xiàn)， 必要時應建立多張指紋圖譜， 以適應檢測不同大類成分 的需要。 經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份， 應當在指紋圖譜中得到體 現(xiàn)，一般不低于已明確成份

10、的 90 ，對于不能體現(xiàn)的成份應有 充分合理的理由。 指紋圖譜的評價可采用相對峰面積、 相對保留 時間、非共有峰面積或者相似度等指標進行評價。同時，也可根 據(jù)產(chǎn)品特點增加特征峰比例等指標及指紋特征描述， 并規(guī)定非共 有峰數(shù)及相對峰面積。 指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照 的方法。6有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應不少于90 。多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異， 同品種中 應以質(zhì)量控制水平較好的作為評價依據(jù)。多成份制成的注射劑應分別采用專屬性的方法 （如 HPLC 和 / 或 GC 等定量方法）測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表 性成份的含量， 還應建立與安全性相關成份的

11、含量測定或限量檢 查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方藥味中含有單一已上 市注射劑成份的， 應建立其含量測定方法。 含量測定項應確定合 理的含量限度范圍（上下限） 。（六）穩(wěn)定性研究 1注射劑的穩(wěn)定性研究應根據(jù)處方、工藝及其所含成份的 文檔理化性質(zhì)、 藥品的特點和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品 穩(wěn)定性的指標進行研究。2應對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進 行穩(wěn)定性考察， 規(guī)定貯存條件及貯藏時間。 應提供上市后產(chǎn)品留 樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料。3. 給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶 劑稀釋、配液的，應對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配 伍穩(wěn)定性進行研

12、究。二、非臨床安全性研究1. 對于在臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性風險信號的，須有針 對性的進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設計。2. 中藥注射劑如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持， 應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安 全性試驗、 遺傳毒性試驗。 根據(jù)遺傳毒性試驗結(jié)果考慮是否進行 生殖毒性試驗、致癌試驗。3. 長期毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。 2005 年7月1日以后進行的急性毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動 物。4. 制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。 過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。 刺激性試驗、 溶血性試驗應根據(jù)

13、臨床使用的需要， 對稀釋溶液的 種類、給藥濃度、給藥速度進行考察，并提供三批樣品相關研究資料。5. 如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量， 應提供非臨床安全 性試驗資料或文獻資料。 如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局 按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料， 應提供可用于注射給藥途徑 的依據(jù)，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。三、臨床研究對中藥注射劑臨床安全性、 有效性的研究和評價應基于藥品 說明書功能主治范圍。 說明書中的功能主治、 給藥途徑和用法用 量等都應有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。中藥注射劑在上市前應完成I期、期、山期臨床試驗，對 已經(jīng)完成上述研究的應按 中藥、天然藥物注射劑基本技術要

14、求 提供相應的臨床研究總結(jié)資料。 上市后已按法規(guī)要求正在進行或 已經(jīng)完成W期臨床試驗的， 應提供相應的臨床研究總結(jié)資料。 未 進行I期、期、山期、W期臨床試驗的，應進行上市后臨床研 究。（一）以安全性評價為主要目的的臨床研究主要考察廣泛使 用條件下藥品的安全性， 主要研究不良反應情況 （包括不良反應 類型、不良反應發(fā)生率、不良反應影響因素等）及對特殊人群的 影響。 不良反應影響因素主要研究稀釋溶液的種類、 藥液配制后 的存放時間、 給藥濃度、 給藥速度、 與臨床常用藥品的配伍禁忌。以安全性評價為目的的臨床研究可采用觀察性或?qū)嶒炐远?種藥物流行病學設計方法。 可采用主動監(jiān)測研究方法， 并結(jié)合自

15、發(fā)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)和文獻研究數(shù)據(jù)進行研究。主動監(jiān)測為非干預 性、觀察性研究，對一定時間、一定范圍內(nèi)收集的病例進行回顧 性研究， 或根據(jù)需要進行前瞻性監(jiān)測研究， 獲取與安全性相關的 監(jiān)測信息。 為達到研究目的， 主動監(jiān)測應遵循藥物流行病學的研 究方法，并且需要足夠的樣本量。對于每個特定目的，其樣本量 也應符合統(tǒng)計學要求。對于在非臨床安全性研究中和臨床使用或監(jiān)測中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 安全性風險信號的， 應結(jié)合研究目的有針對性的開展干預性的臨 床試驗。對上市后藥品臨床研究要充分考慮研究的目的、 設計、實施、 數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、質(zhì)量控制等方面因素，以便判 定證據(jù)是否充分、證據(jù)是否支持研究結(jié)論。（二）以有

16、效性為主要目的的臨床研究應結(jié)合臨床研究的目 的進行設計和研究。臨床有效性研究一般應為隨機盲法對照試 驗，臨床研究需符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 。1. 單純證明已上市中藥注射劑的有效性為目的的臨床研究， 在符合倫理學的前提下， 應盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為 對照研究。 根據(jù)已上市品種適應癥的情況， 合理選擇驗證的適應 癥，每個適應癥單獨進行臨床研究，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求。 臨床研究結(jié)果主要療效指標需優(yōu)于安慰劑，且具有臨床價值。2. 對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究：相同給藥途 徑、相同適應癥的已上市注射劑，相互對照，臨床試驗目的是證 明該注射劑與同類注射劑比較在有效性或安全性方面的

17、優(yōu)勢與 特色，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求，主要療效指標需優(yōu)于對照藥。（三）臨床研究與藥品說明書藥品說明書的內(nèi)容應符合 藥品說明書和標簽管理規(guī)定 （局 令第 24 號）的要求，并應有研究數(shù)據(jù)的支持，特別是臨床研究 數(shù)據(jù)，藥品說明書中功能主治、 用法用量等項內(nèi)容應與國家批準 的藥品說明書一致。除增加安全性信息外，變更功能主治、用法 用量等項內(nèi)容應提供批準證明文件。1. 功能主治：應有充分的數(shù)據(jù)支持。2. 用法用量：應詳細描述臨床應用前藥物的配制、稀釋的方 法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配制后的存放時間、使用前 需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時間，必 要時應提供研究和文獻資料。3.

18、不良反應： 應說明產(chǎn)品上市后安全性研究中涉及關聯(lián)性評 價為“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反應，并注明十分 常見、常見、偶見、罕見的不良反應發(fā)生率，不良反應類型，不 良反應的嚴重程度和轉(zhuǎn)歸。 應特別注重對過敏反應以及臟器損害 情況的研究。4. 禁忌：應說明由于安全性原因不能使用的人群， 配伍禁忌。5. 注意事項： 應說明給藥方式、 合并用藥對過敏反應的影響、 不適宜人群、救治方法等。6. 藥物相互作用： 應說明可影響中藥注射劑安全性和有效性 的藥物或食物配伍信息。重點觀察與臨床常用藥品配伍禁忌。7. 兒童用藥：應說明兒童用藥的安全性信息及注意事項，并 提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料， 說明書應闡明尚未有兒童使用的臨床研究資料。8. 孕婦及哺乳期婦女用藥： 應說明孕婦及哺乳期婦女用藥的 安全性信息及注意事項， 并提供相應的研究資料或文獻資料。 如 果不能提供此方面的資料， 說明書應闡明尚未有孕婦及哺乳期婦 女使用的臨床研究資料。9. 老年患者用藥： 應說明老年患者用藥的安全性信息及注意 事項， 并提供相應的研究資料或文獻資料。 如果不能提供此方面 的資料，說明書應闡明尚未有