鈣通道阻滯藥本科課件

1、122（ccb）222.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥ca的生理作用：的生理作用： 參與收縮、分泌、凝血過程、肥大細胞釋放參與收縮、分泌、凝血過程、肥大細胞釋放過敏介質(zhì)。過敏介質(zhì)。ca參與病理生理過程參與病理生理過程：如心肌肥大、血管重構(gòu)、心：如心肌肥大、血管重構(gòu)、心肌頓抑、缺血肌頓抑、缺血/再灌注損傷等。再灌注損傷等。故調(diào)節(jié)鈣水平可以影響許多病理生理變化故調(diào)節(jié)鈣水平可以影響許多病理生理變化影響細胞內(nèi)外鈣轉(zhuǎn)運的方式有影響細胞內(nèi)外鈣轉(zhuǎn)運的方式有：1.影響其跨膜轉(zhuǎn)運；影響其跨膜轉(zhuǎn)運；2.影響肌質(zhì)網(wǎng)對其轉(zhuǎn)運；影響肌質(zhì)網(wǎng)對其轉(zhuǎn)運；3.影響其與肌鈣蛋白的親和力。影響其與肌鈣蛋白的親和力。322.鈣鈣

2、 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 鈣通道阻滯藥是近年來發(fā)展最快，鈣通道阻滯藥是近年來發(fā)展最快，應(yīng)用最廣的治療心血管疾病的重要藥應(yīng)用最廣的治療心血管疾病的重要藥物，目前此類藥物已發(fā)展到了幾十個物，目前此類藥物已發(fā)展到了幾十個品種。各藥間其化學結(jié)構(gòu)和藥動學雖品種。各藥間其化學結(jié)構(gòu)和藥動學雖有差異，但其基本藥理作用相似，均有差異，但其基本藥理作用相似，均為阻礙鈣離子進入心?。ɑ颍┢交樽璧K鈣離子進入心?。ɑ颍┢交〖毎麅?nèi)，抑制興奮收縮偶聯(lián)過程。細胞內(nèi)，抑制興奮收縮偶聯(lián)過程。422.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥221 鈣通道及鈣通道阻滯藥的分類鈣通道及鈣通道阻滯藥的分類 鈣通道鈣通道 1.受體依

3、賴型鈣通道受體依賴型鈣通道 2.電壓依賴型鈣通道電壓依賴型鈣通道 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers，ccb)，又稱鈣拮抗藥，又稱鈣拮抗藥,是指選擇性地作用在電壓是指選擇性地作用在電壓依賴性鈣通道上，抑制鈣離子經(jīng)電壓依賴性鈣依賴性鈣通道上，抑制鈣離子經(jīng)電壓依賴性鈣通道進人細胞內(nèi)的藥物。通道進人細胞內(nèi)的藥物。l-型鈣通道型鈣通道是參與心是參與心肌、平滑肌收縮，竇房結(jié)起搏和房室結(jié)傳導(dǎo)的肌、平滑肌收縮，竇房結(jié)起搏和房室結(jié)傳導(dǎo)的主要通道。主要通道。本章講述的鈣通道阻滯藥即為抑制本章講述的鈣通道阻滯藥即為抑制l-型鈣通道的藥物型鈣通道的藥物。 522.鈣鈣 通通

4、 道道 阻阻 滯滯 藥藥2211 2211 電壓依賴性鈣通道的分子結(jié)構(gòu)電壓依賴性鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 具有具有離子通道的三個關(guān)鍵特征離子通道的三個關(guān)鍵特征: :通透性、通透性、選擇性選擇性和和門控。門控。其其“亞基包含亞基包含4 4個同源區(qū)，個同源區(qū)，每區(qū)含每區(qū)含6 6個跨膜片段，由胞漿內(nèi)連接肽鏈個跨膜片段，由胞漿內(nèi)連接肽鏈 （linker)linker)連接起來。這連接起來。這4 4個同源區(qū)形成一個個同源區(qū)形成一個四聚體結(jié)構(gòu)四聚體結(jié)構(gòu)成為有功能的鈣通道（成為有功能的鈣通道（p173p173圖）。圖）。 不同化學結(jié)構(gòu)的選擇性不同化學結(jié)構(gòu)的選擇性ccbccb對心臟和血管對心臟和血管敏感性不同，原因為

5、他們分別作用于通道的敏感性不同，原因為他們分別作用于通道的不同狀態(tài)所致。不同狀態(tài)所致。622.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 2212 鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥分類一、一、 1987年年who根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)及其選擇性，將鈣根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)及其選擇性，將鈣通道阻滯藥分為以下幾類。通道阻滯藥分為以下幾類。(一一)選擇性鈣通道阻滯藥（不阻斷選擇性鈣通道阻滯藥（不阻斷na+通道）通道）1.苯烷胺類（開放狀態(tài)起作用）苯烷胺類（開放狀態(tài)起作用）: 維拉帕米維拉帕米 (verapamil)、加洛帕米、加洛帕米 （gallopamil); 2.二氫吡啶類（失活狀態(tài)起作用）二氫吡啶類（失活狀態(tài)起作用）

6、: 硝苯地平硝苯地平 (nifedipine)、尼卡地平、尼卡地平 (nicardipine)、尼莫地平尼莫地平 (nimodipine)、尼群地平、尼群地平 (nitrendipine)、尼索地平尼索地平 (nisoldipine)、非洛地平、非洛地平 (felodipine)、拉西、拉西地平地平 (lacidipine)、氨氯地平氨氯地平 (amlodipine)、依拉地平、依拉地平 (isradipine)、尼伐地平、尼伐地平 (nivaldipine); 722.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 3.地爾硫卓類（對地爾硫卓類（對a和和heart的選擇性不明顯）的選擇性不明顯）: 地爾

7、硫卓地爾硫卓 (diltiazem)。（二）非選擇性鈣通道阻滯藥（同時阻斷（二）非選擇性鈣通道阻滯藥（同時阻斷na+ 通道）通道） 1.氟桂嗪類氟桂嗪類: 氟桂嗪氟桂嗪 、桂利嗪、桂利嗪; 2.普尼拉明類普尼拉明類:普尼拉明普尼拉明; 3.其他類其他類:哌克昔林哌克昔林 。 二二. 根據(jù)根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)及藥物對動脈和心臟的親和藥物化學結(jié)構(gòu)及藥物對動脈和心臟的親和力力將鈣通道阻滯藥分為三大亞類，每一亞類又根將鈣通道阻滯藥分為三大亞類，每一亞類又根據(jù)藥動學和藥效學特征分為三代，此種分類框架據(jù)藥動學和藥效學特征分為三代，此種分類框架更為清晰，獲得廣泛認同。（見下表）。更為清晰，獲得廣泛認同。（見下表

8、）。822.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥類別類別 組織選擇性組織選擇性 第一代第一代 第二代第二代新劑型新劑型a新化合物新化合物b第三代第三代二氫吡二氫吡 aheart 硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平a benidipine 氨氯地平氨氯地平 啶類啶類 尼卡地平尼卡地平 非洛地平非洛地平b 依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平 尼卡地平尼卡地平a manidipine 尼伐地平、尼伐地平、尼莫地平尼莫地平 尼索地平、尼群地平尼索地平、尼群地平地爾硫地爾硫 aheart 地爾硫卓地爾硫卓 地爾硫卓地爾硫卓a 卓類卓類 苯烷胺類苯烷胺類 a heart 維拉帕米維拉帕米 維拉帕米維拉帕米a

9、 加洛帕米加洛帕米a：持續(xù)釋放制劑：持續(xù)釋放制劑 b :延時釋放制劑延時釋放制劑 922.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥（1）與第一代相比，第二代具有更多優(yōu)點，）與第一代相比，第二代具有更多優(yōu)點，如作用時間延長，血管擴張所致的副作用少，如作用時間延長，血管擴張所致的副作用少，iib類對房室傳導(dǎo)影響小，負性肌力、負性類對房室傳導(dǎo)影響小，負性肌力、負性傳導(dǎo)作用輕。傳導(dǎo)作用輕。第三代又優(yōu)于前兩代，作用時第三代又優(yōu)于前兩代，作用時間明顯長。間明顯長。（2）注意：注意：即使同類化學結(jié)構(gòu)的鈣通道阻滯即使同類化學結(jié)構(gòu)的鈣通道阻滯藥，由于取代基不同，器官敏感性也不同，藥，由于取代基不同，器官敏感性也不同，

10、如如硝苯地平對冠狀動脈敏感，尼莫地平對腦硝苯地平對冠狀動脈敏感，尼莫地平對腦血管敏感。血管敏感。1022.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥222鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用 藥理作用藥理作用 一、對平滑肌的作用一、對平滑肌的作用 (一一)對血管平滑肌作用對血管平滑肌作用 三種典型的鈣通道阻滯藥均可松弛血管平滑肌，三種典型的鈣通道阻滯藥均可松弛血管平滑肌，以以二氫吡啶類擴血管作用最強二氫吡啶類擴血管作用最強，其擴張血管作用有以，其擴張血管作用有以下特點下特點: 1.擴張小擴張小a擴張擴張v，以降低后負荷為主。以降低后負荷為主。 2.對痙攣狀態(tài)的血管擴張作用更

11、強對痙攣狀態(tài)的血管擴張作用更強，因此用，因此用硝苯地硝苯地平治療變異性心絞痛的效果好。平治療變異性心絞痛的效果好。 1122.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 3對對缺血區(qū)的冠狀血管缺血區(qū)的冠狀血管也有也有擴張擴張作用。作用。 4.抑制血管平滑肌肥厚和重構(gòu)。抑制血管平滑肌肥厚和重構(gòu)。 (二二)對其他平滑肌對其他平滑肌 （呼吸道、消化道、泌尿道以（呼吸道、消化道、泌尿道以及子宮平滑?。┑纫嘤幸欢ǖ氖鎻堊饔?。及子宮平滑肌）等亦有一定的舒張作用。 二、對心臟的作用二、對心臟的作用 (一一)負性肌力作用（負性肌力作用（興奮興奮收縮脫偶聯(lián)收縮脫偶聯(lián)） 1.機制：機制： 阻滯阻滯ca2內(nèi)流，內(nèi)流， 使心

12、肌使心肌細胞內(nèi)游離細胞內(nèi)游離 ca2 。 （負性肌力作用負性肌力作用維拉帕米維拉帕米地爾硫卓地爾硫卓硝苯地平硝苯地平）1222.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 ( (二二) )負性頻率和負性傳導(dǎo)作用負性頻率和負性傳導(dǎo)作用 1.1.使竇房結(jié)細胞使竇房結(jié)細胞4 4相自發(fā)除極速率降低，相自發(fā)除極速率降低，自律性自律性 ； 2.2.使房室結(jié)細胞使房室結(jié)細胞0 0相除極速率降低，相除極速率降低，抑制房室傳導(dǎo)抑制房室傳導(dǎo)。 是是治療室上性心動過速治療室上性心動過速的理論基礎(chǔ)。的理論基礎(chǔ)。 維拉帕米和地爾硫卓的負性頻率和負性傳導(dǎo)作維拉帕米和地爾硫卓的負性頻率和負性傳導(dǎo)作用最強；而硝苯地平擴血管作用最強。

13、用最強；而硝苯地平擴血管作用最強。( (三三) )緩解心肌缺血緩解心肌缺血/ /再灌注的可逆性心功能損害。再灌注的可逆性心功能損害。 （減輕鈣超載可能是（減輕鈣超載可能是治療心梗治療心梗的理論基礎(chǔ)的理論基礎(chǔ) ） 最近研究證明：最近研究證明：二氫吡啶類藥物能延緩心肌肥二氫吡啶類藥物能延緩心肌肥厚厚的產(chǎn)生，甚至可使已經(jīng)肥厚的心肌發(fā)生逆轉(zhuǎn)，的產(chǎn)生，甚至可使已經(jīng)肥厚的心肌發(fā)生逆轉(zhuǎn)，（連續(xù)用藥（連續(xù)用藥3 3年）。年）。 1322.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥選擇性鈣通道阻滯藥的心血管效應(yīng)比較選擇性鈣通道阻滯藥的心血管效應(yīng)比較效應(yīng)效應(yīng) 硝苯地平硝苯地平 維拉帕米維拉帕米 地爾硫卓地爾硫卓外周擴血管

14、作用外周擴血管作用 反射交感反射交感n興奮興奮 負性肌力作用負性肌力作用 負性傳導(dǎo)作用負性傳導(dǎo)作用 0 房室傳導(dǎo)減慢房室傳導(dǎo)減慢 0 延長房室結(jié)延長房室結(jié)erp 0 1422.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥三、抗動脈粥樣硬化作用三、抗動脈粥樣硬化作用 明顯減輕家兔動脈硬化模型的動脈硬化性損害，明顯減輕家兔動脈硬化模型的動脈硬化性損害，并能延緩或防止動脈粥樣硬化斑塊的形成過程。并能延緩或防止動脈粥樣硬化斑塊的形成過程。 機制尚無定論?？赡芘c以下幾點有關(guān)系機制尚無定論?？赡芘c以下幾點有關(guān)系: (一一)減輕鈣超載所致的動脈壁損害。減輕鈣超載所致的動脈壁損害。 (二二)降低細胞內(nèi)膽固醇水平。降低細

15、胞內(nèi)膽固醇水平。 (三三)減少脂質(zhì)的血管壁的沉積減少脂質(zhì)的血管壁的沉積 (四四)調(diào)節(jié)血脂比例。調(diào)節(jié)血脂比例。 (五五)抑制平滑肌細胞移行和增殖。抑制平滑肌細胞移行和增殖。1522.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥 四、改善組織血流作用四、改善組織血流作用 1.抑制血小板的激活反應(yīng)。抑制血小板的激活反應(yīng)。 2.增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度。增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度。 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1.口服易吸收。因受肝代謝影響生物利用度都較低。以口服易吸收。因受肝代謝影響生物利用度都較低。以氨氨氯地平生物利用率為最高氯地平生物利用率為最高，其次為硝苯地平，其次為硝苯地平地爾硫章地爾硫章維拉

16、帕米及其他新的第二代雙氫吡啶類。維拉帕米及其他新的第二代雙氫吡啶類。 2.大多經(jīng)肝臟代謝大多經(jīng)肝臟代謝 肝功能障礙的病人減量。肝功能障礙的病人減量。 3.緩釋制劑和新第二代雙氫吡啶類藥物緩釋制劑和新第二代雙氫吡啶類藥物t1/2較長，藥效可保較長，藥效可保持持24小時，因此，每日一次給藥即可。小時，因此，每日一次給藥即可。1622.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥應(yīng)應(yīng) 用用一一.防治心絞痛防治心絞痛1.硝苯地平主治硝苯地平主治 （1）變異型心絞痛）變異型心絞痛 （2）s-t段抬高的不穩(wěn)定型心絞痛段抬高的不穩(wěn)定型心絞痛2.維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平部分緩解勞力型維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平部分

17、緩解勞力型心絞痛心絞痛二二.治療高血壓治療高血壓 1.兼有冠心病患者首選硝苯地平；兼有冠心病患者首選硝苯地平； 2.兼有腦血管病者首選尼莫地平；兼有腦血管病者首選尼莫地平； 3.伴有快速心律失常者首選維拉帕米。伴有快速心律失常者首選維拉帕米。1722.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥三三.抗心律失常抗心律失常 1.陣發(fā)性室上性心動過速首選維拉帕米陣發(fā)性室上性心動過速首選維拉帕米 2.強心苷中毒所致心律失常維拉帕米也有效強心苷中毒所致心律失常維拉帕米也有效四四.治療肥厚性心肌病治療肥厚性心肌病五五.治療腦動脈痙攣和腦卒中治療腦動脈痙攣和腦卒中 首選尼莫地平首選尼莫地平六六.治療外周血管痙攣性疾

18、患治療外周血管痙攣性疾患 常用藥：硝苯地平、桂利嗪、氟桂嗪等常用藥：硝苯地平、桂利嗪、氟桂嗪等七七.其它：其它：試治支哮、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子試治支哮、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子癇、充血性心力衰竭等。癇、充血性心力衰竭等。 1822.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.一般不良反應(yīng)一般不良反應(yīng) 顏面潮紅、頭痛、頭暈、惡心及便秘等。顏面潮紅、頭痛、頭暈、惡心及便秘等。 2.嚴重的不良反應(yīng)嚴重的不良反應(yīng) 低血壓、心動過緩、低血壓、心動過緩、a-v傳導(dǎo)阻滯；傳導(dǎo)阻滯； （1）維拉帕米、地爾硫卓使心功能受抑制；）維拉帕米、地爾硫卓使心功能受抑制； （2）硝苯地平致個別人心絞痛。）硝苯地平致個別人心絞痛。 3. 禁忌證禁忌證： （1）嚴重心衰；）嚴重心衰； （2）中度以上房室傳導(dǎo)阻滯；）中度以上房室傳導(dǎo)阻滯； （3）低血壓；）低血壓； （4）病竇綜合征；）病竇綜合征； （5）主動脈狹窄等。）主動脈狹窄等。 1922.鈣鈣 通通 道道 阻阻 滯滯 藥藥223 223 常用鈣通道阻滯藥常用鈣通道阻滯藥 維拉帕米維拉帕米 (verapamil)(verapamil) 1. 1.作用于鈣通道膜內(nèi)