GMP疑難問題解答之質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1、GMP 疑難問題解答之質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（二）問題：環(huán)境中檢測到的菌落，至少應(yīng)鑒定到什么程度？ 答：必要時(shí)，鑒別到種。 問題：檢驗(yàn)方法如要經(jīng)過驗(yàn)證或 確認(rèn)，驗(yàn)證或確認(rèn)周期分別為多長時(shí)間？可否一次性做完以 后不再做了？答：實(shí)驗(yàn)條件無顯著改變的情況下可以不做再 驗(yàn)證或再確認(rèn)。 問題：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按照產(chǎn)品進(jìn)行分 類回顧的科學(xué)依據(jù)指的是哪些？答：常規(guī)的分類可按最終包 裝前的產(chǎn)品分類。同一待包裝產(chǎn)品的不同的包裝形式、包裝 規(guī)格可以在同一個(gè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中。 問題：對于沒有 標(biāo)識有效期的試劑（無機(jī)試劑和有機(jī)試劑） ，企業(yè)的貯存期 應(yīng)該各自定為多長時(shí)間？答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)試劑保管、使用的 經(jīng)驗(yàn)確定貯存期，

2、對于性質(zhì)穩(wěn)定的試劑一般效期不應(yīng)長于 5 年，對于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑應(yīng)相應(yīng)縮短。 問題：實(shí)驗(yàn) 室的試劑、試液、對照品如何進(jìn)行質(zhì)量檢查? 是進(jìn)行鑒別和含量測定嗎？答：目檢、鑒別、空白實(shí)驗(yàn)等都是檢查方法。 不一定需要含量檢查。 【第二百二十七條】標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ?品的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一 ）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng) 按照規(guī)定貯存和使用； （二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo) 識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有） 、有效期 （如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件； （三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作 規(guī)程，每

3、批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?進(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo) 準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過 程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。問題：工作標(biāo)準(zhǔn)品和對照品是否一定要用中國食品轉(zhuǎn)品檢定研究院制出的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)?照品，國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌啡绨礆W盟標(biāo)準(zhǔn)制定的， 能否用于我國，作為標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?？答：自制工作?biāo)準(zhǔn)品 或工作對照品，應(yīng)用法定的中國食品藥品檢定研究院制出的 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期 標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保 持穩(wěn)定。國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對照品按歐盟標(biāo)準(zhǔn)制 定的，不能作為我國標(biāo)

4、準(zhǔn)品或?qū)φ掌?。在我國無同種標(biāo)準(zhǔn)品 或?qū)φ掌窌r(shí)，可以參考使用。點(diǎn)評：國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品 或工作對照品按歐盟標(biāo)準(zhǔn)制定的，在國內(nèi)可以接受。但是， 仲裁時(shí)以中國食品藥品檢定研究院提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?為準(zhǔn)。問題：工作對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化方法可采用藥典 方法嗎？能采用除高效液相色譜法外的其他檢驗(yàn)方法嗎？ 答：使用法定來源的對照品（如中檢院等）標(biāo)定工作對照品 時(shí)，應(yīng)使用具有髙專屬性的分析方法進(jìn)行標(biāo)定，包括采用我 國的藥典方法。點(diǎn)評：專屬性是指可能存在的組分（如雜質(zhì)、 降解物、基礎(chǔ)等）時(shí)，對被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。一 種分析方法缺乏專屬性時(shí)，可由其他輔助的分析方法作補(bǔ)充。 專屬性有以下含義：鑒別：確證

5、被分析物符合其特性。純度 檢查：確保采用的分析方法可檢出被分析物中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含 量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留等。含量測定（含量或 效價(jià)）：提供樣品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果（參 見 USP1225/ICH Q2A Q2B） 。 【第二百二十八條】應(yīng)當(dāng)分 別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo) 準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。 問題：在正常生產(chǎn)過程中， 物料和產(chǎn)品的放行產(chǎn)生的剔除品也必須經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批 嗎？答： 生產(chǎn)過程產(chǎn)生的剔除品的處理程序， 應(yīng)有明確規(guī)定， 但不需要質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批，但處理應(yīng)有記錄。 問題：成品 檢驗(yàn)的依據(jù)是企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，放行依據(jù)是以國家標(biāo)準(zhǔn)放行還 是以內(nèi)控

6、標(biāo)準(zhǔn)放行？答：按企業(yè)內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。點(diǎn)評： 企業(yè)可以根據(jù)自身需求制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng) 低于國家標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)切實(shí)可行并符合企業(yè)的實(shí) 際情況。旦確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品放行應(yīng)嚴(yán)格按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行，不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的不得放行。 【第二百二十九條】 物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）物枓的質(zhì)量評價(jià)內(nèi) 容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封 性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果； （二）物料的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確 的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定； （三）物料應(yīng)當(dāng)由 指定人員簽名批準(zhǔn)放行。 問題：物料的放行單是否需要單 獨(dú)去做？在物料初檢記錄中已經(jīng)體現(xiàn)了物料放行中所列的 內(nèi)容，

7、并有 QA 簽字，是否還需要單獨(dú)去做？ .答：通常情況 下需要單獨(dú)去做物料初檢記錄的 QA 簽字不能算物料放行的 簽字，因?yàn)槌躜?yàn)當(dāng)時(shí)，本企業(yè)的檢驗(yàn)還沒有完成，不可能做 出結(jié)論。一定要在全面評價(jià)生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完 整性和密封性的檢查情況和本企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果后，才能作出結(jié) 論。點(diǎn)評：依據(jù)第二百二十九條規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身管 理、職責(zé)規(guī)定、管理流程設(shè)計(jì)，制定物料放行控制方法，可 以采用檢驗(yàn)合格后直接釋放、 ERP 系統(tǒng)狀態(tài)控制釋放、 QA 審核放行等多種物料釋放模式。無論采用何種釋放方式，都 需要對實(shí)物進(jìn)行質(zhì)量狀態(tài)的控制。都需要審核第二百二十九 條規(guī)定的各項(xiàng)要求， 符合規(guī)定并記錄。 【第二百

8、三十一條】 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì) 量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶 出度特性的變化） ，并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下， 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 問題：年度質(zhì)量分析報(bào)告中涉 及的穩(wěn)定性考察 ,是否只指該品種在本年中的穩(wěn)定性考察？ 答：包括本年度未完成和已完成的該品種的所有批次的回顧 分析。其中包括變更、 不符合事件等引起的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。 點(diǎn)評：年度質(zhì)量分析報(bào)告還應(yīng)對該產(chǎn)品的在本年度完成檢驗(yàn) 的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，分析產(chǎn)品穩(wěn)定性趨勢，如果穩(wěn)定性 數(shù)據(jù)有顯著變化應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 問題：持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品 放置（貯存）的條件：是放在恒溫恒濕箱中，還

9、是放在溫濕 度控制在產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的溫濕度范圍內(nèi)的有控制溫濕度的 條件下貯存？答：考察產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性不能在貯存條件下 進(jìn)行。無論是在恒溫恒濕箱還是在其他環(huán)境中，都應(yīng)該符合 中國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件。點(diǎn)評：兩 種貯存條件是不同的概念。產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察條件的溫度、 濕度有嚴(yán)格的范圍規(guī)定，產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的貯存條件是一個(gè)比 較寬泛的范圍。企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性，按照中國藥典的 要求進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。 【第二百三十三條】持續(xù)穩(wěn)定 性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案 ,結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。 用于持續(xù)穩(wěn)定性考 察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章 和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。 問題：藥品持續(xù)穩(wěn)定

10、性 考察：貯存條件應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)識貯存條件相對應(yīng)的中 國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。我公司有一注射 液品種，貯存條件為陰涼處。查閱中國藥典 2010 年版 附錄IXIC（附錄199頁）,長期試驗(yàn)僅有 25C土 2C或30C 土 2C。我公司的該種注射液長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)貯存條件應(yīng)為 多少？答： 應(yīng)當(dāng)與貯存條件接近的溫度， 貯存條件為陰涼處， 接近的溫度即25C土 2C。點(diǎn)評：問題中的藥品持續(xù)穩(wěn)定性 考察貯存條件可以選擇 25C土 2C。 問題：每種規(guī)格、每 種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，對于生 產(chǎn)品種多的企業(yè)每年要有許多批次，都需要恒溫箱嗎？可不 可以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的貯存條

11、件下考察？還需加速穩(wěn)定性 試驗(yàn)嗎？答：每個(gè)品種規(guī)格都需要每年考察一個(gè)批次。均應(yīng) 依據(jù)中國藥典規(guī)定進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察無需加速條件考 察。 【第二百三十五條】考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠 獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、 每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非 當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 問題：第二百三十五條穩(wěn)定性考察每種規(guī) 格、每種內(nèi)包裝形式藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次。對 于同一規(guī)格、密封系統(tǒng)相同包裝數(shù)量不同的產(chǎn)品，是否每個(gè) 包裝數(shù)量都需要每年考察一個(gè)批次？例如： xx 產(chǎn)品， 鋁塑包 裝，包裝規(guī)格為 15片， 24 片，30 片，是否 15 片，24 片， 30 片三

12、個(gè)包裝規(guī)格均要每年做一次批次？每年輪換做一次 批次是否可以？答：每一個(gè)內(nèi)包裝規(guī)格都需要做。點(diǎn)評：對 子此類情況 ICH 介紹了兩種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方 法：括號法( Bracketing) ：這是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略 設(shè)計(jì)方法，它僅對處于某些設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品，在所有 的時(shí)間點(diǎn)如完整試驗(yàn)一樣進(jìn)行試驗(yàn)。這種設(shè)計(jì)假定中間條件 下樣品的穩(wěn)定性可用這些極端條件下樣品的穩(wěn)定性來代表。 在試驗(yàn)一個(gè)系列規(guī)格的某制劑時(shí)，如果其組成相同或非常相 近(如將相似的顆粒壓成不同片重的系列，或?qū)⑾嗤M分填 充于不同體積的空膠囊中所得到的不同填充量的膠囊系列) 即可用括號法。括號法也適用于盛裝在不同大小的容器

13、或相 同大小容器但填充量不同的制劑系列。矩陣法（ Matrixing）: 這是穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的一種簡略設(shè)計(jì)方法。 依據(jù)此方法 ,在指 定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一 組進(jìn)行測定。在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測定所有因子組合的 總體樣品中的另一種樣品。此設(shè)計(jì)假定在特定時(shí)間點(diǎn)被測定 的每一組樣品的穩(wěn)定性具有代表性。同一種制劑中樣品的各 種差異應(yīng)作為因子加以考慮，如不同的批號、規(guī)格、大小不 同的相同包裝容器，在某些情況下可能連包裝容器也不同 （具體參見 ICH Q1D） 。 【第二百四十二條】變更都應(yīng)當(dāng)評 估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范 圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的

14、程度將變更分類（如主要、次要 變更 ）。判斷變更所需的驗(yàn)證、 額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng) 當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。 問題：變更控制程序中一定要把變更分成 主要、次要變更嗎？能否在程序中規(guī)定所有變更都走同樣的 審批程序 ? 答：主要、次要變更的控制手段不同。此要求是 保證主要變更可以更好地得到控制，企業(yè)也可以按同樣的流 程管理。點(diǎn)評：依據(jù)變更管理的體系， 變更前首先應(yīng)對法規(guī)、 市場、供應(yīng)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、安全環(huán)境、健康、投資等因素進(jìn)行 風(fēng)險(xiǎn)評估，識別出變更對這些因素的影響程度，一般根據(jù)程 度的不同分為三個(gè)等級。次要變更使用簡化流程，經(jīng)質(zhì)量負(fù) 責(zé)人批準(zhǔn)即可，主要變更和重大變更需經(jīng)過包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人 在內(nèi)的變更委員會(huì)

15、討論決定并批準(zhǔn)，重大變更還企業(yè)負(fù)責(zé)人 批準(zhǔn)。 問題： 本條提到的變更管理， 如果屬于臨時(shí)性變更， 過了特殊時(shí)期 （或事件） 時(shí)，該變更的內(nèi)容和范圍還要復(fù)原， 請問復(fù)原的工作程序應(yīng)怎樣進(jìn)行合適？是以通知變更撤消 的形式還是以新的變更的操作流程再變回去？答：臨時(shí)變更 應(yīng)描述清楚關(guān)閉條件和日期，執(zhí)行完畢關(guān)閉該變更即可。 【第二百四十三條】與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出 后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì) 量管理部門審核批準(zhǔn)。 變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。 問 題：變更批準(zhǔn)是質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)（第二十三條第二 款第五點(diǎn)），還是質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)（第二百四 十三條 ）

16、？答： 都可以。企業(yè)應(yīng)該在程序中明確。 推薦質(zhì)量管 理部審核，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。點(diǎn)評：推薦的做法是依據(jù) 變更管理的體系，變更前首先應(yīng)對法規(guī)、市場、供應(yīng)、質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)、安全環(huán)境、健康、投資等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，識別出 變更對這些因素的影響程度，一般根據(jù)程度的不同分為三個(gè) 等級。次要變更使用簡化流程經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)即可，主要 變更和重大變更需經(jīng)過包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人在內(nèi)的變更委員會(huì) 討論決定并批準(zhǔn)，重大變更還需企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。 【第二 百四十四條】改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生 產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)， 還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評 估。如果變

17、更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 問題：口服 制劑（如軟膠囊） 、外用軟膏（一般外用 ）改變輔料供應(yīng)商， 除做三批小樣評估、 三批驗(yàn)證外 ,是否還安排做六個(gè)月的加速 穩(wěn)定性試驗(yàn)？答：雖然目前注冊沒有相關(guān)要求，但是企業(yè)應(yīng) 該根據(jù)輔料在產(chǎn)品處方中的作用和影響程度進(jìn)行評估。如果 改變輔料的供應(yīng)商可能影響到產(chǎn)品的效期，如：防腐劑，那 么需要考慮進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察。 問題：改變原輔料要經(jīng) 注冊批準(zhǔn)，需提供三批穩(wěn)定性資料，批準(zhǔn)后還需三個(gè)批次的 質(zhì)量評估嗎？答：需要。改變原料、主要輔料供應(yīng)商應(yīng)進(jìn)行 三批生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。點(diǎn)評：如果提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的注冊 批的生

18、產(chǎn)規(guī)模與后續(xù)商業(yè)批的生產(chǎn)規(guī)模一致.無需另行穩(wěn)定性考察。但應(yīng)注意，不應(yīng)遺漏年度的持續(xù)穩(wěn)定性考察。 問 題：原料藥工藝變更，經(jīng)驗(yàn)證和持續(xù)穩(wěn)定性考察，不影響產(chǎn) 品質(zhì)量，是否需要經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案？驗(yàn)證產(chǎn)品是否可 以上市銷售？答：已注冊批準(zhǔn)的原料藥工藝變更，相關(guān)規(guī)定 有要求的，需要經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案。驗(yàn)證產(chǎn)品可以在工 藝變更經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案后，上市銷售。 問題：產(chǎn)品 發(fā)生重大變更時(shí)，是否一定要等到穩(wěn)定性考察結(jié)束后才能上 市？答：重大變更，應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的 藥品質(zhì)量進(jìn)行評估，需要補(bǔ)充申請或備案的，應(yīng)在取得備案 或藥品注冊補(bǔ)充申請批件以后，才可以上市。不需要補(bǔ)充申 請或備案的，應(yīng)

19、當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估后，才可以上市。對變更實(shí)施后生產(chǎn)的至少三個(gè) 批次藥品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。 問題：此條款所描述的變 更是否包括物料 /包材產(chǎn)變更、 包裝生產(chǎn)線變更？是否都需要 進(jìn)行最初執(zhí)行的三個(gè)批次的產(chǎn)品評估？答：API（ 活性成分）、內(nèi)包材、重要輔料的產(chǎn)地變更， 生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備 （包 括包裝生產(chǎn)線）變更，都應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批 次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估，并進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。 問題： 有重大變更時(shí)需要進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，注冊三批產(chǎn)品還需要做持 續(xù)性、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)嗎？答：注冊三批產(chǎn)品已做長期穩(wěn)定性、 試驗(yàn)，不需要對這三批再做持續(xù)性、穩(wěn)定性考察。重大變更 影響

20、產(chǎn)品的有效期時(shí)，需要進(jìn)行加速和長期試驗(yàn)。 問題： 不管原料藥還是制劑，改變主要物料供應(yīng)商（原料、主要輔 料或內(nèi)包材）都需要做工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察嗎？答：不管 原料藥還是制劑，改變主要物料供應(yīng)商（原料或內(nèi)包材）都 需要做工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察；改變內(nèi)包材供應(yīng)商可僅作包 裝驗(yàn)證，再考察穩(wěn)定性。根據(jù)包裝的用途，必要時(shí)做內(nèi)包材 與藥品的相容性試驗(yàn)。點(diǎn)評：對于主要物料供應(yīng)商的改變應(yīng) 考慮變化后的物料與原物料的生產(chǎn)工藝是否相同，是否存在 新的雜質(zhì)，是否影響企業(yè)自身的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。而且應(yīng)考 慮這些變化帶來的新雜質(zhì)，現(xiàn)有的控制手段和分析方法是否 能控制而且能被檢查出來。 【第二百四十八條】企業(yè)應(yīng)當(dāng) 建立偏差處

21、理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、 處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 問題：偏 差處理，警戒限度和糾偏限度的設(shè)定如何進(jìn)行？答：一般情 況下選擇平均值士土 3SD或土 2SD,視具體項(xiàng)目而定，或依據(jù) 歷史數(shù)據(jù)確定。點(diǎn)評：糾偏限度是指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可 接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏 限度一般是根據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)或驗(yàn)證等方式確定的關(guān)鍵參數(shù)或 預(yù)先設(shè)定的工藝參數(shù)。警戒線是指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常 范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾 正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。警戒線的確立是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。常用 的方法是以一個(gè)周期（一般為一年）的歷史數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)量應(yīng) 大于 2

22、5）, 或以最近的連續(xù)不少于 25 個(gè)數(shù)據(jù)的平均值加減 2 倍或3倍c確定出上控制限（UCL）和下控制限（LCL）,對于 遠(yuǎn)低于糾偏限的重要參數(shù)可依據(jù)參數(shù)的歷史數(shù)據(jù)自行合理 設(shè)置。 問題：對于口服固體制劑，如果已對中控進(jìn)行嚴(yán)格 的3 c控制及常偏差調(diào)查是否還需對最終制劑的實(shí)驗(yàn)室測試 結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格的3 c控制及偏差調(diào)查？答：如果原因明確， 實(shí)驗(yàn)室無需調(diào)查。如果原因不明確，偏差調(diào)查一定要進(jìn)行。 利用中控結(jié)果代替成品結(jié)果一定以科學(xué)合理的驗(yàn)證為基礎(chǔ)， 完備的驗(yàn)證數(shù)據(jù)做支持。有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng) 險(xiǎn)控制。 【第二百四十九條】任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn) 品質(zhì)最的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范

23、圍、對產(chǎn) 品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類 （如重大、 次要偏差 ），對 重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢 驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對渉及重大偏差 的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 問題：第五節(jié) .偏差處理，是否偏 差不關(guān)閉，涉及的產(chǎn)品就不能放行？答：偏差批次產(chǎn)品放行 前必須完成以下工作： 1) 根本原因調(diào)查清楚； 2)根據(jù)根本原 因已經(jīng)制定了糾正和預(yù)防措施； 3) 產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完 成。由于有些預(yù)防措施需要較長時(shí)間才能完成，所以在產(chǎn)品 放行前偏差不一定必須關(guān)閉。 點(diǎn)評：如果偏差調(diào)查原因明確， 而且可以采取有效措施消除影響，控制產(chǎn)品質(zhì)量，偏差來關(guān) 閉前產(chǎn)品可以釋放。

24、問題： OOS 包括檢驗(yàn)人員個(gè)人原因， 比如：操作不規(guī)范引起的結(jié)果超標(biāo)， 需要調(diào)查嗎？答： 需要。 【第二百五十條】任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即 報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏 差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào) 查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核 并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次 發(fā)生。 問題：收率與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定相比，下降較大，需要做偏 差調(diào)查嗎？偏差處理需附在批記錄上嗎？答：需要調(diào)查，而 且要執(zhí)行偏差處理流程，偏差事件編號要記錄在批記錄上。 【第二百五十二

25、條】企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)， 對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度 和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng) 應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。 問 題：糾正預(yù)防措施必須建立單獨(dú)的 SOP 嗎? 答：需要。點(diǎn)評： 糾正預(yù)防措施作為質(zhì)量體系的重要組成部分，應(yīng)建立單獨(dú)的 SOP ，對偏差的處理規(guī)范化、流程化，使偏差能得到正確的 處理。 問題：條款中提及“改進(jìn)產(chǎn)品和工藝”，根據(jù)相應(yīng)規(guī)定， 企業(yè)必須按注冊的工藝組織生產(chǎn)，但在實(shí)際生產(chǎn)過程中，有 許多新技術(shù)，同時(shí)面臨標(biāo)準(zhǔn)提高，新增檢查項(xiàng)目，以及一些

26、歷史原因，不可避免需要或多或少的變動(dòng)，通常企業(yè)不知如 何應(yīng)對。答：應(yīng)按變更、驗(yàn)證、注冊、備案等體系要求控制 并符合相應(yīng)的法規(guī)要求。 【第二百五十三條】企業(yè)應(yīng)當(dāng)建 立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程， 內(nèi)容至少包括： （ ） 對投 訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān) 測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在 的質(zhì)量問題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、 工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因： （三） 確定所需 采取的糾正和預(yù)防措施， 防止問題的再次發(fā)生； （四）評估糾 正和預(yù)防措施的合理性、 有效性和充分性； （ 五）對實(shí)施糾正 和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變

27、更應(yīng)當(dāng)予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量授權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接 負(fù)責(zé)人； （七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高管 理人員的評審。 問題：請問 CAPA（Corrective Action and Precaution Action ，制定糾正預(yù)防措施） 在什么情況下使用， 具體什么程序，怎樣操作？答 :當(dāng)因不符合事件、投訴、年度 回顧。驗(yàn)證、審計(jì)。管理評審、法規(guī)變化等情況下出現(xiàn)背離 時(shí)就應(yīng)使用 CAPA 。簡單流程：識別出所有偏差，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) 評估，制定整改計(jì)劃（ CAPA ），實(shí)施，檢查，關(guān)閉。點(diǎn)評： 當(dāng)因不符合事件、 投訴、年度回顧、 驗(yàn)證、 審計(jì)、 管理評審、 法規(guī)變

28、化等情況下出現(xiàn)偏差時(shí)，首先應(yīng)識別出所有偏差，進(jìn) 行風(fēng)險(xiǎn)評估并對已識別的風(fēng)險(xiǎn)驚醒分級，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級的不 同制定糾正預(yù)防措施，對于糾正預(yù)防措施進(jìn)行跟蹤、檢查， 確認(rèn)糾正預(yù)防措施按照預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)按時(shí)完成，同時(shí)確認(rèn)糾正 預(yù)防的合理定性、有效性，最后關(guān)閉偏差。 【第二百五十 五條】質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì) 量評估，會(huì)同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商） 的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，并對質(zhì)量評估不符合要求的 供應(yīng)商行使否決權(quán)。主要物料的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生 產(chǎn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物枓對藥品質(zhì)量的影響程度 等因素。企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不 得干擾或妨礙

29、質(zhì)最管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評 估。 問題：供應(yīng)商確定由質(zhì)量部門批準(zhǔn)，是否必須是“最終 批準(zhǔn)”如果是質(zhì)量部門同其他部門共同批準(zhǔn)， 可以嗎？答： 質(zhì) 量部門可同其他部門共同負(fù)責(zé)質(zhì)量評估，其他部門考慮其職 責(zé)范圍內(nèi)的相關(guān)內(nèi)容， 如價(jià)格、交貨周期、 付款方式等問題。 質(zhì)量部門行使質(zhì)量審核權(quán)，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。點(diǎn)評：每個(gè) 部門在企業(yè)中承擔(dān)不同的職責(zé)，共同批準(zhǔn)是需要其他部門考 慮其職責(zé)范圍內(nèi)的相關(guān)內(nèi)容，如價(jià)格、交貨周期、付款方式 等問題。質(zhì)量部門負(fù)責(zé)質(zhì)量評估，行使質(zhì)量審核權(quán)。 【第 二百五十六條】應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程， 明確供應(yīng)商的資質(zhì)、 選擇的原則、 質(zhì)量評估方式、 評估標(biāo)準(zhǔn)

30、、 物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)方 式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計(jì)內(nèi)容、 周期、審計(jì)人員的組成及資質(zhì)。 需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工 藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。 問題：物料、試劑 從中間商處購入（供應(yīng)商在國外或偏遠(yuǎn)地區(qū)） ，對物料或試 劑生產(chǎn)廠家的現(xiàn)場審計(jì)如何進(jìn)行？對于國外的供應(yīng)商大多 難以達(dá)到現(xiàn)場審計(jì)的要求，是否可以只對其代理商進(jìn)行審計(jì)？ 尤其是制劑用關(guān)鍵物料 /輔料的生產(chǎn)商是國外的， 國內(nèi)只有代 理商。答：無明確要求，建議對 API 、關(guān)鍵物料進(jìn)行現(xiàn)場審 計(jì)，對于非關(guān)鍵物料可以書面審計(jì)， 只審代理商不行。 對 API 等關(guān)鍵物料難以實(shí)施現(xiàn)場審計(jì)的

31、（如供應(yīng)商在國外） ，必須 采取其他控制措施。 問題：對于制劑或前期工廠中僅用調(diào) 節(jié) pH 值用的酸 / 堿，使用量一般很少，其供應(yīng)商的審計(jì)應(yīng)達(dá) 到什么樣的程度？制劑中該物料是否也是按關(guān)鍵物料等同 對待？答：法規(guī)目前只是要求對主要物料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場 質(zhì)量審計(jì)，至于主要物料的判定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn) 的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響等因 素。 問題：物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估是否在研發(fā)階段就開始 呢？答：是，原輔料、內(nèi)包裝材料的供應(yīng)商都必須在研發(fā)階 段開始進(jìn)行質(zhì)量評估。點(diǎn)評：原輔料、內(nèi)包裝材料的供應(yīng)商 不同，生產(chǎn)、合成工藝或者使用的溶劑、產(chǎn)生的雜質(zhì)等都不 盡相同，對藥品質(zhì)量的影響

32、也不盡相同，所以必須在研發(fā)階 段開始進(jìn)行質(zhì)量評話，考察選定的生產(chǎn)廠家的物料對藥品的 影響，對于內(nèi)包材還應(yīng)考察與藥品的相容性。 問題：已經(jīng) 使用多年的主要原輔料供應(yīng)商， 此次重新按 2010 年版 GMP 認(rèn)證，是否也必須進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)？經(jīng)過回顧分析及風(fēng)險(xiǎn)評估 后，能否免除現(xiàn)場審計(jì)環(huán)節(jié)？答： 應(yīng)該按照 2010 年版 GMP 的規(guī)定要求完善企業(yè)物料供應(yīng)商管理程序，并按企業(yè)確定的 審計(jì)周期進(jìn)行再審計(jì)。點(diǎn)評：主要原輔料供應(yīng)商應(yīng)制訂合理 的審計(jì)周期，進(jìn)行周期性的現(xiàn)場審計(jì)或臨時(shí)審計(jì)。 【第二 百五十八條】現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和 檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。應(yīng)當(dāng)對其人員 機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管 理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、