第十三章激素類藥物

1、1第十三章第十三章 激素類藥物激素類藥物 2學(xué)習(xí)內(nèi)容一、概述二、雌甾類藥物三、雄甾類藥物四、孕孕甾類藥物五、甾體避孕孕藥學(xué)習(xí)目標(biāo)一、掌握甾體激素藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、一般性質(zhì)3 二、熟悉雌甾類藥物中雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、雄甾類藥物中甲睪酮、達(dá)那唑、苯丙酸諾龍，孕甾類藥物黃體酮、醋酸地塞米孕甾類藥物黃體酮、醋酸地塞米松、醋酸氫化可的松等常用藥物的名稱、結(jié)構(gòu)松、醋酸氫化可的松等常用藥物的名稱、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和貯存原則。特點(diǎn)和貯存原則。 三、了解在甾體避孕藥中炔諾孕酮、炔三、了解在甾體避孕藥中炔諾孕酮、炔雌醇的名稱。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及貯存原則雌醇的名稱。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及貯存原則重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn) 甾體激素藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、一

2、般性質(zhì)甾體激素藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、一般性質(zhì)4 激素是由激素是由內(nèi)分泌腺體內(nèi)分泌腺體及具有及具有內(nèi)分泌內(nèi)分泌機(jī)能機(jī)能的的細(xì)胞細(xì)胞或或組織組織所分泌的物質(zhì)（甲狀所分泌的物質(zhì)（甲狀腺、腎上腺、卵巢、睪丸、胰腺等），腺、腎上腺、卵巢、睪丸、胰腺等），是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)部是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)部自然生成自然生成和和存在存在的。的。 激素與神經(jīng)系統(tǒng)等一起，共同調(diào)控激素與神經(jīng)系統(tǒng)等一起，共同調(diào)控著機(jī)體的著機(jī)體的功能活動(dòng)功能活動(dòng)和和代謝代謝等。等。 如果激素分泌如果激素分泌異常異常，就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)，就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的的機(jī)能亢奮機(jī)能亢奮或或減退減退，引發(fā)相應(yīng)的病癥。，引發(fā)相應(yīng)的病癥。如甲亢、糖尿病等。如甲亢、糖尿病等。 以前使用的激素類

3、藥物多從有關(guān)的以前使用的激素類藥物多從有關(guān)的腺體組織腺體組織提取，現(xiàn)多為人工合成。提取，現(xiàn)多為人工合成。 5 甾體激素甾體激素 :是一類重要的內(nèi)分泌激素，具是一類重要的內(nèi)分泌激素，具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值，在保持機(jī)體體內(nèi)平衡有極重要的醫(yī)藥價(jià)值，在保持機(jī)體體內(nèi)平衡和正常的生理活動(dòng)、促進(jìn)性器官的發(fā)育、維和正常的生理活動(dòng)、促進(jìn)性器官的發(fā)育、維持生殖系統(tǒng)功能、皮膚疾病治療及生育控制持生殖系統(tǒng)功能、皮膚疾病治療及生育控制等方面有著廣泛的作用，也成為臨床常用藥等方面有著廣泛的作用，也成為臨床常用藥物。物。6第一節(jié) 概述7 具有具有甾體結(jié)構(gòu)特征甾體結(jié)構(gòu)特征的藥物統(tǒng)稱為的藥物統(tǒng)稱為甾體藥物。甾體藥物。 甾體激素類

4、藥物均具有甾體激素類藥物均具有環(huán)戊烷駢多氫菲環(huán)戊烷駢多氫菲母母核，基本骨架為：核，基本骨架為：一、甾體的基本結(jié)構(gòu)一、甾體的基本結(jié)構(gòu)cc234567ab189101112131415161718192021cd8 甾體激素藥物的基本母核共有三種：甾體激素藥物的基本母核共有三種：雄甾烷234567ab189101112131415161718cd234567ab18910111213141516171819cd雌甾烷孕孕甾烷234567ab18910111213141516171819cd2021 甾體藥物結(jié)構(gòu)上的差異主要在甾核上取代甾體藥物結(jié)構(gòu)上的差異主要在甾核上取代基的基的種類、數(shù)目種類、數(shù)目

5、和和位置位置，雙鍵雙鍵的的數(shù)目數(shù)目和和位置位置以以及及c10上上有無角甲基等。有無角甲基等。二、甾體激素的分類二、甾體激素的分類9cch2ohohoooh 常用的有：常用的有：氫化可的松、醋酸可的松、氫化可的松、醋酸可的松、醋酸潑尼松等。醋酸潑尼松等。（一）、腎上腺皮質(zhì)激素（一）、腎上腺皮質(zhì)激素 按藥理作用分為腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。按藥理作用分為腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。10結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1.a1.a環(huán)環(huán)3 3位為羰基、位為羰基、4 4，5 5位間為雙鍵，形成共位間為雙鍵，形成共軛體系，標(biāo)記為：軛體系，標(biāo)記為：4 4-3-3-酮基酮基（又稱（又稱、不飽不飽和酮和酮結(jié)構(gòu)），或?qū)懗山Y(jié)構(gòu)），

6、或?qū)懗? : 4 4-c-c3 3=o=o； 2.c2.c環(huán)環(huán)11 11位上有羰基或羥基；位上有羰基或羥基； 3.d3.d環(huán)環(huán)1717位上有位上有- - 醇酮基醇酮基側(cè)鏈側(cè)鏈 （ ），），并且多數(shù)還具并且多數(shù)還具-羥基。羥基。 cch2oho11 1. 1.雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素 （1 1）臨床常用的雄性激素為）臨床常用的雄性激素為睪丸素睪丸素（睪酮）（睪酮）的衍生物，如丙酸睪丸素、苯乙酸睪丸素。的衍生物，如丙酸睪丸素、苯乙酸睪丸素。 （2 2）常用的蛋白固化激素有苯丙酸諾龍（苯）常用的蛋白固化激素有苯丙酸諾龍（苯丙酸去甲睪酮）、康力龍、康復(fù)龍等。丙酸去甲睪酮）、康力龍、

7、康復(fù)龍等。oho （二）、性激素（二）、性激素12 結(jié)構(gòu)特征（結(jié)構(gòu)特征（兩種激素之共同點(diǎn)）：兩種激素之共同點(diǎn)）： a a環(huán)環(huán)3 3位位4 4-3-3-酮基酮基（又稱（又稱、不飽和不飽和酮酮結(jié)構(gòu)）；結(jié)構(gòu)）； d d環(huán)環(huán)1717位上無側(cè)鏈，多為羥基。位上無側(cè)鏈，多為羥基。兩種激素結(jié)構(gòu)之不同點(diǎn)：兩種激素結(jié)構(gòu)之不同點(diǎn)： 蛋白同化激素蛋白同化激素1010位上大多無角甲基，有位上大多無角甲基，有的的4 4位有鹵素。位有鹵素。13 2.2.孕激素孕激素 又稱黃體素或孕酮，臨床上主要為黃體酮、己又稱黃體素或孕酮，臨床上主要為黃體酮、己酸孕酮、安宮黃體酮和甲地孕酮等。酸孕酮、安宮黃體酮和甲地孕酮等。 a a環(huán)環(huán)

8、4 4-3-3-酮基酮基（、不飽和酮不飽和酮結(jié)構(gòu)）；結(jié)構(gòu)）； d d環(huán)環(huán)1717位上有位上有甲基酮，甲基酮，有些具有羥基；有些具有羥基；coch3o14ohoh 3.3.雌激素雌激素 臨床上常用臨床上常用雌二醇雌二醇及其各種酯和炔雌醇及及其各種酯和炔雌醇及其衍生物，以及活性的雌酮、雌三醇等。其衍生物，以及活性的雌酮、雌三醇等。 a a環(huán)環(huán)為為苯環(huán)，苯環(huán)，3 3位位上有上有酚羥基酚羥基，1010位位無無角甲基角甲基； d d環(huán)環(huán)1717位位上有上有羥基羥基或或羰基羰基，有的還有，有的還有乙乙炔基。炔基。15腎上腺皮質(zhì)激腎上腺皮質(zhì)激素素雄性激素與雄性激素與蛋白同化激蛋白同化激素素雌激素雌激素孕激素

9、孕激素c c3 3c c3 3 oo4 4-3=o-3=o或或1 1，4 4-3-3ooc c3 3 oo4 4-3=o-3=oc c3 3 ohoha a環(huán)為苯環(huán)環(huán)為苯環(huán)c c3 3 oo4 4- -3=o3=oc c1010c c1313有兩個(gè)角甲基有兩個(gè)角甲基有的兩個(gè)有的兩個(gè)有的一個(gè)有的一個(gè)（ c c1313 ）c c1313有一個(gè)有一個(gè)有兩個(gè)有兩個(gè)角甲基角甲基16 甾體激素藥物含有各種官能團(tuán)，呈現(xiàn)不同甾體激素藥物含有各種官能團(tuán)，呈現(xiàn)不同的性質(zhì)反應(yīng)。的性質(zhì)反應(yīng)。二、甾體激素藥物的性質(zhì)二、甾體激素藥物的性質(zhì) （一（一) )、顯色反應(yīng)、顯色反應(yīng)1. 1.與濃硫酸等強(qiáng)酸的顯色反應(yīng)與濃硫酸等強(qiáng)酸

10、的顯色反應(yīng) 甾體藥物含有各種官能團(tuán)，溶于乙醇后，甾體藥物含有各種官能團(tuán)，溶于乙醇后，可于濃硫酸顯色，這是可于濃硫酸顯色，這是所有甾體藥物共有的所有甾體藥物共有的性質(zhì)性質(zhì)，所顯顏色見表，所顯顏色見表13-113-1。17 藥物呈現(xiàn)顏色熒光加水稀釋后的現(xiàn)象炔雌醇?xì)浠傻乃杉t色黃綠色玫瑰紅絮狀沉淀炔諾酮紅褐色黃綠色黃褐色沉淀地塞米松淡橙色至橙色無色黃色絮狀沉淀甲睪酮淡黃色綠色暗黃，淡綠色熒光 橙黃至 紅 色綠色黃色至橙紅色，微帶綠色熒光 18 2.2.某些官能團(tuán)的顯色反應(yīng)某些官能團(tuán)的顯色反應(yīng) 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素c c1717-醇酮基具有還原性，醇酮基具有還原性，能與能與許多氧化劑，如氨制許多氧化劑，如

11、氨制agnoagno3 3、斐林試劑、四、斐林試劑、四氮唑鹽反應(yīng)。其中以氮唑鹽反應(yīng)。其中以四氮唑鹽四氮唑鹽的顯色反應(yīng)最的顯色反應(yīng)最為常用，不但可用作層析法的顯色劑，還可為常用，不但可用作層析法的顯色劑，還可用于含量測定。用于含量測定。（1）c17 醇酮基的顯色反應(yīng)醇酮基的顯色反應(yīng)19oc=ohoch2ohohoc=ohoohchohoh 與堿與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)性酒石酸銅試液反應(yīng)v 銅（銅（）在堿性條件下可被還原物質(zhì)還原為）在堿性條件下可被還原物質(zhì)還原為紅色的氧化亞銅沉淀。如：中國藥典鑒別氫化紅色的氧化亞銅沉淀。如：中國藥典鑒別氫化可的松可的松 2cu + 4oh2+-+ cu2o + h2

12、o磚紅色磚紅色20 銀（銀（）在堿性條件下可被還原物質(zhì)還原為）在堿性條件下可被還原物質(zhì)還原為黑色的金屬銀沉淀。如：中國藥典鑒別醋酸去黑色的金屬銀沉淀。如：中國藥典鑒別醋酸去氧皮質(zhì)酮氧皮質(zhì)酮-+oc=och2ococh32ag + 2oh2ag + 2ohnhnh3 3oc=ochohoh+2ag + ch+2ag + ch3 3coohcooh黑色黑色與與氨制硝酸銀試液的反應(yīng)氨制硝酸銀試液的反應(yīng)21 機(jī)理：分子中機(jī)理：分子中c c3 3 和和 c c2020 能與一般羰基試劑能與一般羰基試劑如：如：2 2，4-4-二硝基苯肼、異煙肼、硫酸苯肼等二硝基苯肼、異煙肼、硫酸苯肼等顯色。主要是顯色。主

13、要是c c3 3 =o=o 與異煙肼與異煙肼縮合縮合生成異煙生成異煙腙而呈腙而呈黃色。黃色。（2）羰基的呈色反應(yīng)）羰基的呈色反應(yīng)（3）甲酮基或活性亞甲基的顯色反應(yīng)）甲酮基或活性亞甲基的顯色反應(yīng)22 含含h h3 3c-c=oc-c=o（甲酮基甲酮基）和）和活性亞甲基活性亞甲基的激的激素類藥物與亞硝基鐵氰化鈉、芳香醛、間二硝素類藥物與亞硝基鐵氰化鈉、芳香醛、間二硝基苯反應(yīng)呈色。基苯反應(yīng)呈色。甲酮基的呈色反應(yīng)：甲酮基的呈色反應(yīng)： 如黃體酮如黃體酮 藍(lán)紫色，其它甾體藍(lán)紫色，其它甾體呈淡橙色或不顯色。（呈淡橙色或不顯色。（專屬反應(yīng)專屬反應(yīng)）亞硝基鐵亞硝基鐵氰氰 化化 鈉鈉亞甲基的反應(yīng)：亞甲基的反應(yīng)：硫

14、酸普拉睪酮硫酸普拉睪酮乙醇乙醇間二硝基苯間二硝基苯氫氧化鈉氫氧化鈉紫紅色紫紅色23（二）、沉淀反應(yīng)（二）、沉淀反應(yīng) 含有末端炔基的甾體藥物如：炔雌醇、炔諾含有末端炔基的甾體藥物如：炔雌醇、炔諾酮等，能與硝酸銀生成白色金屬炔化物沉淀。酮等，能與硝酸銀生成白色金屬炔化物沉淀。24第二節(jié)第二節(jié) 雌甾類藥物雌甾類藥物主要包括：雌二醇炔雌醇己烯酚等雌性類藥物 雌激素由卵巢分泌，作用是促進(jìn)女性性器官的發(fā)育成熟、維持第二性征，與孕激素孕激素一起完成性周期、妊娠、泌乳等生理作用。一起完成性周期、妊娠、泌乳等生理作用。 臨床上用于雌激素缺乏癥及周期障礙，臨床上用于雌激素缺乏癥及周期障礙，也用于絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松

15、、乳腺癌及前列也用于絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松、乳腺癌及前列 25腺癌等，常與孕激素組成復(fù)方避孕藥。腺癌等，常與孕激素組成復(fù)方避孕藥。一、發(fā)展一、發(fā)展 20世紀(jì)30年代先后分離出天然雌激素，雌酮、雌三醇和雌二醇。 1.天然雌激素類：基本上是體內(nèi)分泌的天然雌激素制劑，包括雌二醇（e2）、雌酮（e0）、雌三醇（e3）。它們與體內(nèi)代謝過程及第二性征的發(fā)育與維持有密切關(guān)系。 天然雌激素口服幾乎無效。天然雌激素口服幾乎無效。26 2.半合成雌激素類：是在甾體激素的基本結(jié)構(gòu)上經(jīng)過人工方法去掉某去掉某些基團(tuán)些基團(tuán)或增加某些基團(tuán)增加某些基團(tuán)而合成的具有雌激素活性的藥物，如炔雌醇、尼爾雌醇等。 3.合成雌激素類：也稱為

16、非甾體雌激素。藥物的基本結(jié)構(gòu)并非甾體框架結(jié)構(gòu)，但具有雌激素活性，如己烯雌酚等。 二、典型藥物二、典型藥物27雌二醇（雌二醇（estradiolestradiol）ch3ohhohh 化學(xué)名稱：化學(xué)名稱：雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17 -二醇 又名：求偶二醇 為天然激素，由卵巢分泌，經(jīng)提取制為天然激素，由卵巢分泌，經(jīng)提取制得。通常被制成各種酯類應(yīng)用，如：得。通常被制成各種酯類應(yīng)用，如：苯甲苯甲雌二醇，環(huán)戊丙酸雌二醇雌二醇，環(huán)戊丙酸雌二醇 。28 為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，無臭。在二氧六環(huán)或丙酮中溶解，乙醇中略溶，在水中不溶,在植物油中可部分溶解。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 雌二

17、醇可從頻繁、肌肉和胃腸道等途徑吸收，口服后在肝及胃腸道中迅速被破壞，作用時(shí)間短，口服無效。失效的途徑失效的途徑:主要是氧化、羥基生成硫酸酯氧化、羥基生成硫酸酯或和葡萄糖醛酸的結(jié)和葡萄糖醛酸的結(jié)合合，結(jié)合產(chǎn)物具水溶性，可從尿中排出，也可經(jīng)甲羥化途徑再形成水溶性酯化物代謝失效。雌二醇進(jìn)入體內(nèi)后主要貯存在脂肪組織，或與性激素球蛋白或白蛋白結(jié)合后再釋放起作用。29 雌二醇以雌烷為母環(huán)的化合物，a環(huán)以芳香環(huán)為其結(jié)構(gòu)特征，甾體c-10上無甲基取代，c-3c-3的酚羥基具有弱酸性的酚羥基具有弱酸性與c-17的羥基保持同平面及0.855nm的距離，在280nm的波長處有最大吸收。成酯、成醚成酯、成醚后活性減弱

18、，活性減弱，在體內(nèi)經(jīng)代謝重新成為羥基后再起作用。 和硫酸作用顯綠色，并有黃色熒光；加fecl3試液呈草綠色，再加水稀釋則變?yōu)榧t色。 臨床用于：臨床用于：治療卵巢功能不全引起的病癥，如更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經(jīng)不調(diào)等。30己烯雌酚（diethylstilbestrol）h3cch3hoo h 化學(xué)名稱：（e）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚結(jié)構(gòu)：反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效。結(jié)構(gòu)：反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭；在乙醇、乙醚或脂肪油中溶解，在氯仿中微溶，在水中幾乎不溶,在稀naoh溶液中溶解。31 酚羥基酸性。與硫酸

19、作用顯酚羥基酸性。與硫酸作用顯橙黃色橙黃色，加水稀釋后，顏色即消失。加水稀釋后，顏色即消失。 本品為本品為非甾類雌激素非甾類雌激素，口服吸收良，口服吸收良好，其作用為雌二醇到好，其作用為雌二醇到2-3倍，臨床用倍，臨床用途與雌二醇相同。多制成口服片劑，也途與雌二醇相同。多制成口服片劑，也將其溶在植物油中制成針劑使用。將其溶在植物油中制成針劑使用。32第三節(jié)第三節(jié) 雄甾類藥物雄甾類藥物 雄性激素主要由睪丸產(chǎn)生，具有雄性活性和蛋白同化活性。 雄性活性：雄性活性：指它能控制雄性器官的發(fā)育和維持、包括輸卵管、前列腺、陰囊和陰莖，精子的發(fā)生也取決于雄性激素。 蛋白同化活性：蛋白同化活性：指它能促進(jìn)蛋白質(zhì)

20、的合成，抑制蛋白質(zhì)的代謝，導(dǎo)致氮的保留，這種正旦平衡使雄性變得肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗大。 33雄甾類藥物主要包括 雄性激素結(jié)構(gòu)專一性很高，對結(jié)構(gòu)改造可使其蛋白同化作用增強(qiáng)，雄性作用降低，成為一類蛋白同化激素。雄性激素蛋白同化激素 均屬于雄甾烷的衍生物，在結(jié)構(gòu)上c3位有酮基，c4位上有雙鍵，c17位上有-羥基。一、雄性激素34 主要有甲睪酮及達(dá)那唑， 雄性激素可以促進(jìn)雄性器官成熟及第二性征發(fā)育。 1931年男性尿中分離出雄素酮雄素酮 1935年公牛睪丸中分離出睪酮睪酮 oho 活性為雄素酮的活性為雄素酮的6-10倍倍。睪酮作用時(shí)間短，易在消化道被破壞，故口服無效。 35 為尋找口服有效、長效、高效、低

21、毒的藥物，對睪酮進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)改造合成得到： 達(dá)那唑、丙酸睪酮、甲睪酮等 甲睪酮 （methytesterone）oohmehhh 化學(xué)名稱：17-甲基甲基-17-17-羥基雄甾-4烯-3-酮 又名：甲基睪丸素361717位加甲基作用更強(qiáng)。位加甲基作用更強(qiáng)。 白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味；微吸濕性；遇光易變質(zhì)。易溶于丙酮、乙醇或氯仿，不溶于水,微溶于植物油中。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 本品溶于硫酸硫酸- -乙醇（乙醇（2 2：1 1）溶液，顯顯黃色黃色，并帶有黃綠色熒光黃綠色熒光；遇硫酸鐵胺溶液硫酸鐵胺溶液顯橙紅色橙紅色，至櫻紅色櫻紅色。 臨床作用：臨床作用：主要用于男性缺乏睪丸素所引起的各種

22、疾病，由于甲睪酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)破壞，為常用的口服雄激素。37達(dá)那唑（danazol）ooh|ncchhhh 白色或類白色結(jié)晶性粉末；mp：2232300c；在氯仿中易溶，丙酮中溶解，乙醇中略溶，水中不溶。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 化學(xué)名稱：17-孕甾孕甾-2，4- -二烯二烯-20-20-炔炔并并22，3-d3-d異惡唑異惡唑-17-17-醇。 38 本品為弱雄性激素弱雄性激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，無孕激素?zé)o孕激素和雌雌激素激素活性活性?？诜讖奈改c道吸收，消除半衰期約為4.5h，代謝物為-羥甲基乙炔睪酮和乙炔睪酮，主要從尿中排泄從尿中排泄。 臨床主要用于治療：子宮

23、內(nèi)膜異位癥，還用于纖維乳腺炎、男性乳房發(fā)育、痛經(jīng)、性早熟、血友丙、自發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病的治療。39二、蛋白同化激素 對雄性激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的主要目的是為了獲得蛋白同化激素，雄激素活性的結(jié)構(gòu)特異性很強(qiáng)，對睪酮的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，如19位去甲基、a環(huán)取代、a環(huán)并環(huán)等修飾，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，從而得到一類較好的蛋白同化激素，如苯丙酸諾龍等。男性和化副反應(yīng)是本類藥物的主要缺點(diǎn)。40oohhhho苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍（nandrolone phenylpionatenandrolone phenylpionate） 化學(xué)名稱：1717-羥基雌甾-4烯-3-酮-3-苯丙酸酯 為白色

24、或類白色結(jié)晶性粉末；有特殊臭味。mp：93990c；溶于乙醇，略溶于植物油， 幾乎不溶于水。理化性質(zhì)理化性質(zhì)41 苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍是19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物，主要副作用：男性化及對肝臟的男性化及對肝臟的毒性。毒性。 本品屬同化激素類，可促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成代謝及骨鈣積蓄，臨床用于：臨床用于：治療慢性消耗疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、骨折后不愈合，發(fā)育不良等。 本品應(yīng)避光，密封保存。本品應(yīng)避光，密封保存。42第四節(jié)第四節(jié) 孕甾類藥物孕甾類藥物 孕甾類藥物包括：孕甾類藥物包括：孕激素類藥物和腎上孕激素類藥物和腎上

25、腺皮質(zhì)激素類藥物。腺皮質(zhì)激素類藥物。 天然的孕激素類天然的孕激素類 黃體酮具有維持妊娠和正黃體酮具有維持妊娠和正常月經(jīng)的功能，同時(shí)在妊娠期間具有抑制排卵常月經(jīng)的功能，同時(shí)在妊娠期間具有抑制排卵的作用。的作用。 腎上腺皮質(zhì)激素包括腎上腺皮質(zhì)激素包括鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素和和糖皮糖皮質(zhì)激素質(zhì)激素兩大類。兩大類。43 本書重點(diǎn)討論糖皮質(zhì)激素類藥物。糖本書重點(diǎn)討論糖皮質(zhì)激素類藥物。糖皮質(zhì)激素在生理劑量時(shí)，主要調(diào)節(jié)糖、蛋白皮質(zhì)激素在生理劑量時(shí)，主要調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝，大于生理劑量應(yīng)用時(shí)，產(chǎn)生質(zhì)及脂肪代謝，大于生理劑量應(yīng)用時(shí)，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎、抗風(fēng)濕、抗病毒、抗休克等藥強(qiáng)大的抗炎、抗風(fēng)濕、抗病毒、抗休克

26、等藥理作用。臨床使用的藥物較多，主要介紹醋理作用。臨床使用的藥物較多，主要介紹醋酸地塞米松和醋酸氫化可的松。酸地塞米松和醋酸氫化可的松。一、孕酮類一、孕酮類 在黃體酮的在黃體酮的1717位引入羥基位引入羥基，孕激素作用，孕激素作用降低，但羥基成酯后，作用增強(qiáng)而持久，在降低，但羥基成酯后，作用增強(qiáng)而持久，在6位引入甲基、雙鍵或氯原子位引入甲基、雙鍵或氯原子等，均使作用增強(qiáng)。等，均使作用增強(qiáng)。 如：己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮等都是可如：己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮等都是可44 口服、長效、強(qiáng)效的臨床常用孕激素。口服、長效、強(qiáng)效的臨床常用孕激素。黃體酮黃體酮（progesteroneprogesteron

27、e）ch3och3ch3ohh 化學(xué)名稱：化學(xué)名稱：孕甾孕甾-4-烯烯-3，20-二酮，二酮，又名孕酮又名孕酮結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 孕甾烷母核（孕甾烷母核（10,13位甲基；位甲基；17為乙基）為乙基）代謝：代謝：6oh；16,17-氧化；氧化；3,20-二酮還原二酮還原45 白色或幾乎白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味；極易溶于氯仿，可溶于乙醇、乙醚或植物油中，不溶于水。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 在碳酸鈉及醋酸胺存在下，能與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)顯藍(lán)紫色，其他常用甾體藥物顯淡橙色或無色。 與異煙肼可發(fā)生縮合反應(yīng)生成淡黃色化合物。 為孕激素類藥，常用于先兆流產(chǎn)，與雌激素類藥物合用，能抑制排卵，可作為避孕藥。46 對光和堿

28、性敏感，應(yīng)遮光，密封保存。對光和堿性敏感，應(yīng)遮光，密封保存。醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮（megestrol acetatemegestrol acetate）ch3och3ch3ohococh3ch3 化學(xué)名稱：6-甲基-17-羥基孕甾羥基孕甾-4-4，6 6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯 結(jié)構(gòu)修飾：結(jié)構(gòu)修飾：-6位引入甲基，鹵素，雙鍵位引入甲基，鹵素，雙鍵 -17位引入乙酰氧基位引入乙酰氧基 47 白色或白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。易溶于氯仿，溶解于丙酮或醋酸乙酯，略溶于乙醇，微溶于乙醚，不溶于水。理化性質(zhì)理化性質(zhì) 加乙醇乙醇-koh-koh試液試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，產(chǎn)生醋酸

29、乙酯的香氣。 遇硫酸亞鐵胺溶液呈黃綠色黃綠色至綠色綠色。 為強(qiáng)效口服孕激素，注射也有效，可通過皮膚、黏膜吸收，常常是各種長效、緩釋、局部使用的避孕藥的主藥。進(jìn)入體內(nèi)后，以其代謝物形式從尿中排出。 48 本品為孕激素，有抑制排卵作用，與雌激素類藥物配伍為避孕藥。二、睪酮類二、睪酮類 在睪酮的在睪酮的17位引入乙酰炔基得到炔位引入乙酰炔基得到炔酮，大大降低了雄激素活性，明顯表現(xiàn)出酮，大大降低了雄激素活性，明顯表現(xiàn)出黃體酮樣的抑制排卵作用，口服時(shí)孕激素黃體酮樣的抑制排卵作用，口服時(shí)孕激素活性比黃體酮強(qiáng)活性比黃體酮強(qiáng)15倍；若將其倍；若將其c19甲基去甲基去掉，得到活性更強(qiáng)的炔諾酮。由此推動(dòng)了掉，得到

30、活性更強(qiáng)的炔諾酮。由此推動(dòng)了對去甲睪酮類化合物的廣泛研究，合成了對去甲睪酮類化合物的廣泛研究，合成了異炔諾酮、炔諾孕酮等笑一代口服高效孕異炔諾酮、炔諾孕酮等笑一代口服高效孕激素。激素。49ch3ohohcch炔諾酮炔諾酮（norethisteronenorethisterone） 化學(xué)名稱：17 -羥基-19-去甲-17-孕孕甾甾-4- -烯烯-20-20-炔炔-3-3-酮酮 為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。可溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水。理化性質(zhì)理化性質(zhì)50 本品的乙醇溶液遇硝酸銀試劑即生成白色沉淀。 本品與鹽酸羥胺及醋酸鈉共熱生成炔諾酮肟，mp約為1150c。 本品為

31、孕激素類藥。臨床已于治療功能性子宮出血，婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等。 應(yīng)避光，密封保存。應(yīng)避光，密封保存。 三、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物三、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物51醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松（hydrocortisone acetatehydrocortisone acetate）ch3ohch3ch2ococh3oohho結(jié)構(gòu)：孕甾母核，結(jié)構(gòu)：孕甾母核， 4-烯烯-3，20-二酮，二酮，11，17，21-三羥基，三羥基，21醋酸酯醋酸酯 為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭；在乙醇或氯仿中微溶，在水中不溶。理化性質(zhì)理化性質(zhì)52 本品加乙醇溶解后，加新配制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。 本品加硫酸2m

32、l溶解后，即顯黃色至棕黃色，并帶綠色熒光。 遇光變質(zhì)體內(nèi)代謝發(fā)生在遇光變質(zhì)體內(nèi)代謝發(fā)生在4烯，烯，3酮和酮和c20斷鏈。斷鏈。 用途：關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕癥，免疫用途：關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕癥，免疫抑制，抗休克抑制，抗休克53醋酸地塞米松醋酸地塞米松（desamethasone acetatedesamethasone acetate）ch3ohch3ch2ococh3oohhofch3 化學(xué)名稱：化學(xué)名稱：16-甲基甲基-11，17，21-三三羥基羥基-9-氟孕甾氟孕甾-1，4-二烯二烯-3，20-二酮二酮-21-醋醋酸酯。酸酯。 又名：又名：醋酸氟美松醋酸氟美松理化性質(zhì)理化性質(zhì)54 為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶

33、性粉末；無臭，味微苦?？扇苡诩状迹瑹o水乙醇，略溶于乙醇或氯仿，在水中不溶。mp2232250c。 醋酸地塞米松醋酸地塞米松有明顯的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在有明顯的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在孕甾烷的母核上，幾乎在困難被取代的位置孕甾烷的母核上，幾乎在困難被取代的位置上都引入取代基。如：上都引入取代基。如： c-1，2及c-4，5的雙鍵，c-3的酮基，c-9的氟、c-11、c-17及及c-21羥基取代，而且羥基取代，而且c-16也有甲基取代。本品為也有甲基取代。本品為c-16-甲基。甲基。 通過這樣的修飾之后醋酸地塞、米松是通過這樣的修飾之后醋酸地塞、米松是目前臨床上已經(jīng)使用的最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，目前臨床上已經(jīng)使用的

34、最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，55而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大為減弱。而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大為減弱。 醋酸地塞米松口服后醋酸地塞米松口服后4h內(nèi)有內(nèi)有15%自尿中自尿中排泄，其中排泄，其中50%以葡萄苷酸形式排泄，以葡萄苷酸形式排泄，50%以非結(jié)合形式排泄。以非結(jié)合形式排泄。 地塞米松本身的抗炎活性不強(qiáng)，但地塞米松本身的抗炎活性不強(qiáng)，但c-21羥基酸化后，由于親脂性增加，在軟膏基羥基酸化后，由于親脂性增加，在軟膏基質(zhì)中的藥物固體微?；蛩幬锓肿咏佑|到皮質(zhì)中的藥物固體微粒或藥物分子接觸到皮膚后，容易溶解在角質(zhì)層中，很快滲過表膚后，容易溶解在角質(zhì)層中，很快滲過表皮到達(dá)皮下血管而發(fā)揮作用。皮到達(dá)皮下血管而發(fā)揮作用。

35、 本品的甲醇溶液，加堿性酒石酸銅試本品的甲醇溶液，加堿性酒石酸銅試液即生成紅色沉淀。液即生成紅色沉淀。56 本品與乙醇-koh試液共熱后，c21位上的酯鍵可水解，與硫酸煮沸，即產(chǎn)生醋酸乙酯的香味。 本品少量與0.01mol/lnaoh溶液在氧瓶中燃燒后，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。 臨床用于：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、支氣管哮喘、皮炎和某些感染性疾病的綜合治療。 應(yīng)避光，密封保存。應(yīng)避光，密封保存。57醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松 (hydrocortisoneacetate )又名: 氫化可的松-21-醋酸酯；醋酸氫化可的松；乙酸氫化可的松；異環(huán)磷酰胺；乙酸氫化皮質(zhì)酮；乙酸氫化腎上腺皮質(zhì)激素；21-醋酸氫化可的松