抗血小板藥物臨床應用中的注意事項陳雪英

1、陳雪英：抗血小板藥物臨床應用中的注意事項some notice for anti-platelet drugs in the clinical application 關鍵字： 2012-03-12 00:59門診雜志 醫(yī)學編輯 抗血小板藥物在臨床應用過程產(chǎn)生一些如出血等不良反應的控制、藥物相互作用的影響、停藥等問題，本文針對這些問題，做了較充分的綜述。 抗血小板藥出血監(jiān)控     抗血小板藥可致胃腸潰瘍和出血。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加24倍。主要由于阿司匹林抑制環(huán)氧酶，抑制pg合成，雖減少致炎因子和血栓的形成，但同時

2、失去或削弱了pg對胃黏膜的保護作用，使其更易受到傳統(tǒng)危險因素（酸、酶、膽鹽）的侵害，而致消化性潰瘍；阿司匹林抑制txa2，抑制血小板聚集而致出血。氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受體，也抑制血小板釋放增長因子，減少血管增生，抑制血小板聚集，可誘發(fā)出血和減緩潰瘍的愈合。     所以用藥期間應注意出血監(jiān)護：服用期間應定期監(jiān)測血象和異常出血情況；對腎功能明顯障礙者應定期檢查腎功能。掌握適宜劑量，一項納入287項研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%；75150mg/d下降32%，為最大療效；150325mg/d下降不及25%。長期服用抗

3、血小板藥前，對有潰瘍病史患者，應檢測和根除幽門螺桿菌。推薦個體化用藥方案。對阿司匹林單藥預防效果良好者無需聯(lián)合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應監(jiān)控嚴重出血事件的危險。如必須聯(lián)合治療時，應監(jiān)測國際標準化比值（inr），控制在2.02.5?？寡“逅幍乃幮c血漿濃度無關，其作用時間與血小板存活半衰期（7d）有關，因此，對擇期手術且無需抗血小板治療者，應于術前1周停用抗血小板藥，否則易致術中出血或術后有穿刺部位出血及血栓形成。 藥物的相互作用     藥物排泄的第一步是氧化代謝，主要在肝臟進行。如果幾種藥物同時進行，則產(chǎn)生藥

4、物相互作用。     1、阿司匹林跟其他藥物的相互作用     阿司林與多種藥物間存在的相互作用，既有協(xié)同作用，也有拮抗作用。阿司匹林和這些藥物合用時應謹慎，避免加重藥物的不良反應，同時可主動利用有益的藥物相互作用，提高療效，減少不良反應。     2、與維生素合用     阿司匹林有增加胃黏膜損傷的危險。通過幽門螺旋桿菌（hp）陽性的年輕受試者參與的試驗比較阿司匹林單用與阿司匹林合用維生素c對hp根除前后胃黏膜的影響，結果發(fā)現(xiàn)，與阿司

5、匹林單用相比，聯(lián)用vc能顯著降低阿司匹林對胃黏膜的損傷，阿司匹林和vc合用可能通過抑制inos減輕對胃黏膜的損傷。     3、與丙磺舒的相互作用     小劑量阿司匹林不影響丙磺舒的促尿酸排泄作用。但丙磺舒可降低水楊酸鹽在腎臟的清除率，可使阿司匹林的血藥濃度升高。     4、與其他非甾體抗炎藥合用     非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶（cox）而發(fā)揮作用，阿司匹林作用不可逆地，小劑量的阿司匹林可以發(fā)揮心血管保護功能，而其他非阿司匹林

6、類的非甾體抗炎藥都是可逆的。阿司匹林和其他一些非甾體抗炎藥有相同的cox-1結合位點而影響藥效作用，兩種藥物合用可導致不良相互作用。     5、與肝素     肝素能顯著增強花生四烯酸誘導的血小板聚集的反抗血小板作用在術后早期持續(xù)存在，小部分患者在大血管術后，即使采用阿司匹林抗血小板聚集處理，仍然存在急性心血管事件的高危險。     6、與二磷酸腺苷受體拮抗劑     普拉格雷呈劑量依賴性地抑制血小板聚集，抑制作用比阿司匹林單用強；當

7、合用阿司匹林后，對血小板聚集的抑制作用具有相加性，而且兩藥耐受性好，兩種藥物合用可能有額外的受益，但應該警惕出血危險性的增加。氯吡格雷抑制作用最大的患者是那些在花生四烯酸誘導的血小板聚集試驗中阿司匹林抑制作用最弱的群體。合用氯吡格雷對于那些對阿司匹林抑制血小板聚集作用不明顯的個體收益更大。     7、與納豆激酶     納豆激酶由于具有纖維蛋白溶解活性而被用于預防血栓形成。推測納豆激酶可能會增加腦內(nèi)出血風險，特別是對有顱內(nèi)出血危險因素或同時服用其他抗血栓藥物的患者應提高警惕。   &

8、#160; 8、與銀杏葉提取物     阿司匹林與銀杏葉提取物合用對所有凝血參數(shù)有趨勢相同的作用。     9、與吉非替尼     吉非替尼治療患者常出現(xiàn)血清中可溶性血小板選擇素（p-selectin）及血栓烷b2（txb2）的增加。阿司匹林治療能顯著降低txb2水平，但不影響可溶性p一選擇素。血小板聚集可能參與了吉非替尼相關的不良反應，合用小劑量的阿司匹林可能減少吉非替尼相關的并發(fā)癥。     10、與沙利度胺  

9、   小劑量阿司匹林能減少沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤而出現(xiàn)靜脈血栓的發(fā)生率。     11、與甲氯蝶呤     阿司匹林與甲氨蝶呤合用治療風濕性關節(jié)炎時，增加了甲氨蝶呤血藥濃度的個體差異，減少了甲氯蝶呤與血漿蛋白的結合，并競爭藥物經(jīng)腎臟的排泄過程，使甲氨蝶呤的血藥濃度升高而增加毒性。     12、與血管緊張素轉化酶抑制劑     阿司匹林能抑制具有擴血管活性的某些前列腺素的合成，可能拮抗血管緊張素轉化酶抑制劑（ace

10、i）的療效。小劑量阿司匹林影響了acei的作用。但阿司匹林不增加心肌梗死后早期賴諾普利治療的死亡率，也不增加主要的不良事件，兩者合用安全，耐受性好。阿司匹林作為抗血小板藥在臨床使用廣泛，不良反應較輕微。與其他的藥物相互作用既有協(xié)同，又有拮抗。在臨床使用中應權衡利弊謹慎聯(lián)用。     13、氯吡格雷與其他藥物的相互作用     主要參與氯吡格雷代謝的同工酶有cyp3a4/5 及cyp2c19。影響這些酶活性的藥物一旦跟氯吡格雷合用，將產(chǎn)生相互作用。      14、與

11、他汀類藥物     臨床使用中發(fā)現(xiàn)，服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg負荷劑量，沒有達到預期的抗血小板作用。這引起醫(yī)學界的關注。影響氯吡格雷代謝的環(huán)境和遺傳因素主要有：通過降低、競爭、或抑制cyp活性，繼而影響其抗血小板作用；cyp3a4代謝活性；cyp2c19酶基因多態(tài)性等。親脂性他汀藥物洛伐他汀，辛伐他汀及阿托伐他汀通過cyp3a4代謝，對其影響較大；親水性他汀如氟伐他汀，普伐他汀及瑞舒伐他汀則受影響小。     2006年的回顧登記，納入2,927名pci患者。以死亡、mi、ua再次pci、卒中，tia為

12、臨床終點。其中，合用阿托伐他汀患者為727例，未合用的為2,200例。14個月后的不良轉歸，合用阿托伐他汀的為4.54%，無合用他汀的為3.09%（or:1.65），危險增加。登記研究the mitraplus(maximal individual therapy of acute myocardialinfarction plus) 納入2,086名acs患者服用氯吡格雷與阿托伐他汀鈣或其他他汀藥物，死亡率分別是阿托伐他汀鈣3.2%，其他2.7%，阿托伐他汀鈣與其他他汀比較，并未使臨床預后惡化。credo試驗發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與他汀合用并未增加風險，死亡、mi及卒中在兩組分別為阿托伐他汀6.5%

13、，普伐他汀4.6%。     到目前為止，臨床試驗結果沒有一致性結果。2個試驗提示兩者合用具有增加風險可能；3個其他試驗結果表示未增加風險。針對這個問題尚需要更多臨床證據(jù)。     15、與ppi抑制劑     ppi抑制h+/k+-atp酶有特異性，可不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能。ppi在肝臟cyp同工酶有不同程度代謝，主要是cyp2c19和cyp3a4。體外實驗表明，不同的ppi抑制劑對cyp2c19抑制效能不同，蘭索拉唑和泮托拉唑最強，其次是奧美拉唑，埃索拉唑、

14、雷貝拉唑則較弱。     2010年發(fā)表在j am coll cardiol上的13項回顧性研究，納入共48,674名病人；研究終點為mace、死亡、支架內(nèi)血栓；結果：mace 21.8%比16.7%（or:1.41; 95%ci:1.34-1.48; p=0.001）；致死率12.7%比7.4%（or:1.18;95%ci:1.07-1.30; p=0.001）。上述表明，ppi使用明顯受基礎心血管危險的影響，并僅在高位患者中起作用。     ocla研究為隨機對照，雙盲試驗；目的是評估奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠?/p>

15、響。結果表明，經(jīng)人血管舒張劑激活磷蛋白（vasoactive stimulated phosphoprotein, vasp是反映血小板的氯吡格雷反應的指標，vasp越高，血栓形成的風險越高。它不受其他抗血小板藥物例如阿司匹林的影響）磷酸化試驗，奧美拉唑顯著降低氯吡格雷對血小板p2y12的抑制作用。     paca試驗為前瞻性隨機對照研究，評價奧美拉唑與泮托拉唑?qū)?50mg維持劑量氯吡格雷的影響，納入nstemi行pci患者106名；使用藥物為阿司匹林75mg，氯吡格雷150mg，奧美拉唑20mg，或泮托拉唑20mg；觀察指標為血小板活化指數(shù)（plat

16、elet reactivity index, pri）、vasp；結果發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种坡蚀笥?0%，泮托拉唑則只有約20%。     2009年發(fā)表在j am coll cardiol上的回顧性研究納入16,690名pci患者。1年后臨床分析發(fā)現(xiàn)未用ppi的患者心血管不良事件發(fā)生率17.9%。而ppi（平均使用9月）使用者相對風險增加50%，包括心梗住院，腦卒中，uap，再次pci。其中，蘭索拉唑24.3%，埃索美拉唑24.9%，泮托拉唑29.2%；不同ppi間并無明顯差異。結果提示：ppi與氯吡格雷合用時，與不良事件相關。 &#

17、160;   cogent試驗納入acs接受pci患者；經(jīng)雙抗血小板治療：阿司匹林與氯吡格雷基礎上，隨機給予奧美拉唑或安慰劑；入選3,627例，平均隨訪時間133天；因資金而提前終止。該結果表明，ppi與不良事件間沒有相關性。多個研究證明，ppi抑制劑對不同程度抑制氯吡格雷作用，仍需要更多的臨床證據(jù)。     當與nsaid合用時，氯吡格雷的代謝產(chǎn)物會抑制細胞色素p450（cyp）的活性，而增加某些藥物一些通過p450（cyp）代謝的非甾體解熱鎮(zhèn)痛的血藥濃度，導致出血副作用增加。但caprie研究表明苯妥英，甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安

18、全。     同樣，也不建議氯吡格雷與華法林聯(lián)合，因為會增加出血的風險。臨床實踐中往往會出現(xiàn)既需要華法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情況，例如acs合并心房顫動的高危人群，人工瓣膜置換術后等，此時需要嚴格監(jiān)測inr，并盡量縮短聯(lián)合用藥的時間。     另外，攜帶cyp2c19*2者使用氯吡格雷后，心血管事件發(fā)生率及死亡率相應增加。美國fda警告其具有潛在的因減效而增加心血管事件的風險。最近，在aha2011年會上，來自brigham and women's hospital的jessica meg

19、a再一次證實了這個現(xiàn)象。她報告了elevate-timi 56試驗結果，對于攜帶一個cyp2c19*2等位基因的穩(wěn)定心血管患者，氯吡格雷的有效用量為非攜帶者的3倍（225mg對比75mg）。因此使用氯吡格雷應注意區(qū)分病人，或可用普拉格雷或是替普格雷替換。     血小板藥停藥標準     在進行創(chuàng)傷性醫(yī)療時如拔牙等，判斷是否停用抗血小板藥及其停藥時間，是臨床上常遇的問題。一般情況，在急性期血栓性疾病復發(fā)率高。停藥及停用時間在可參考的準則及指南同時，應在各個具體病例中權衡如下問題：停藥對血栓性疾病的影響，不停藥實施手

20、術的出血性并發(fā)癥風險，藥物的作用機制、強度及作用持續(xù)時間等。     拔牙時，原則上不應停用包含抗血小板藥在內(nèi)的抗血栓藥。行白內(nèi)障手術，術前停用抗血栓藥擔心發(fā)生血栓癥或栓塞癥者，因角膜和晶狀體中沒有血管，通常該手術不出血，不建議停藥。單純行內(nèi)窺鏡觀察則無必要停藥，但行內(nèi)窺鏡活檢或切除時必須停用抗血小板藥。在行大手術時，術前7天停用阿司匹林，術前停藥血栓高風險者需防脫水，行輸液及肝素給藥。其它體表小手術（皮膚疾病，起搏器植入），如可壓迫止血，則多數(shù)情況下沒有必要停用抗血小板藥。如果患者計劃進行cabg術，并且可以等待時，應該停藥等待血小板的功能恢復；氯吡格雷至少停藥5天，普拉格雷至少停藥7天；除非血運重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血風險。   &#