實驗流行病學(xué)

1、 第七章第七章 實驗流行病學(xué)實驗流行病學(xué)（experimental epidemiology）流行病學(xué)實驗流行病學(xué)實驗 （epidemiological experiment）干預(yù)研究干預(yù)研究（intervention study） 觀察性流行病學(xué)觀察性流行病學(xué) 自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素 實驗性流行病學(xué)實驗性流行病學(xué) 人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 發(fā)展簡史發(fā)展簡史 定定 義義 特特 點點 主要類型主要類型一、發(fā)展簡史：一、發(fā)展簡史：n1717世紀(jì)，培根就指出：世紀(jì)，培根

2、就指出：“通過試驗來嘗試或證實特定疾通過試驗來嘗試或證實特定疾病療法的效果病療法的效果”。n1818世紀(jì)，在人群中進(jìn)行的流行病學(xué)實驗研究。經(jīng)典的例世紀(jì)，在人群中進(jìn)行的流行病學(xué)實驗研究。經(jīng)典的例子有壞血病病因的研究、鉛與腹絞痛因果關(guān)系的研究等。子有壞血病病因的研究、鉛與腹絞痛因果關(guān)系的研究等。n1919世紀(jì)世紀(jì)-20-20世紀(jì)前半葉，流行病學(xué)實驗常用于生物制品預(yù)世紀(jì)前半葉，流行病學(xué)實驗常用于生物制品預(yù)防效果及藥物的治療效果評價。防效果及藥物的治療效果評價。n2020世紀(jì)后半葉，流行病學(xué)實驗廣泛用于病因研究、藥物世紀(jì)后半葉，流行病學(xué)實驗廣泛用于病因研究、藥物的治療效果評價、保健設(shè)施和保健工作的評價

3、等。的治療效果評價、保健設(shè)施和保健工作的評價等。二、概念：二、概念： 實驗流行病學(xué)（實驗流行病學(xué)（experimental epidemiology）流行）流行病學(xué)實驗（病學(xué)實驗（epidemiological experiment）干預(yù)研）干預(yù)研究（究（intervention study） 是以人類（病人或正常人）為研究對象，將研究是以人類（病人或正常人）為研究對象，將研究對象隨機(jī)分為實驗組和對照組，給予實驗組干預(yù)對象隨機(jī)分為實驗組和對照組，給予實驗組干預(yù)措施，然后，隨訪觀察一段時間，并比較兩組人措施，然后，隨訪觀察一段時間，并比較兩組人群的結(jié)局，對比分析實驗組與對照組之間效應(yīng)上群的結(jié)局，

4、對比分析實驗組與對照組之間效應(yīng)上的差別，判斷干預(yù)措施的效果。的差別，判斷干預(yù)措施的效果。隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組隨機(jī)分組 實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實驗組實驗組（干預(yù)措施）（干預(yù)措施）對照組對照組（對照措施）（對照措施）樣本樣本目標(biāo)目標(biāo)人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局三、基本特點三、基本特點前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干預(yù)干預(yù) 施加人為干預(yù)處理施加人為干預(yù)處理隨機(jī)隨機(jī) 研究對象隨機(jī)分配到比較組研究對象隨機(jī)分配到比較組對照對照 有平行的或可比的實驗組和對照組有平行的或可比的實驗組和對照組四、主要類型：四

5、、主要類型：n臨床試驗臨床試驗n現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗n社區(qū)試驗社區(qū)試驗（一）臨床試驗：（一）臨床試驗： 臨床試驗（臨床試驗（clinical trial）又稱治療試驗又稱治療試驗, ,是指以病人為研究對象，評價某種藥物是指以病人為研究對象，評價某種藥物或治療方法的效果的試驗?；蛑委煼椒ǖ男Ч脑囼?。 病人可以是住院和未住院的病人。病人可以是住院和未住院的病人。 該法研究時間較長，受控條件較好。該法研究時間較長，受控條件較好。施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素隨機(jī)分組隨機(jī)分組Clinical trial病人病人療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實驗組實驗組對照組對照組比較實驗

6、組比較實驗組與對照組的與對照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異（二）現(xiàn)場試驗：（二）現(xiàn)場試驗：n現(xiàn)場試驗（現(xiàn)場試驗（field trial）也叫人群預(yù)防試驗）也叫人群預(yù)防試驗，是以尚未，是以尚未患病的個人作為研究對象，評價某種預(yù)防措施（預(yù)防患病的個人作為研究對象，評價某種預(yù)防措施（預(yù)防制劑或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗預(yù)防乙肝效制劑或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗預(yù)防乙肝效果的評價。果的評價。 n現(xiàn)場試驗研究時間長，受控條件較差。但研究對象處現(xiàn)場試驗研究時間長，受控條件較差。但研究對象處于真實生活環(huán)境中，外推普遍性好。于真實生活環(huán)境中，外推普遍性好。n為了提高現(xiàn)場試驗的效率，通常在高危人群中進(jìn)行研為了

7、提高現(xiàn)場試驗的效率，通常在高危人群中進(jìn)行研究。究。 抗瘧疾藥物的預(yù)防實驗，最好選擇近期瘧疾發(fā)病率較高的人抗瘧疾藥物的預(yù)防實驗，最好選擇近期瘧疾發(fā)病率較高的人 群作為研究對象群作為研究對象發(fā)病時序發(fā)病時序發(fā)病率發(fā)病率發(fā)病率發(fā)病率有效有效無效無效有效有效無效無效研究對象研究對象（未患病者）（未患病者）試驗組試驗組(干預(yù)組干預(yù)組)對照組對照組隨隨 機(jī)機(jī)分分 配配（三）社區(qū)試驗：（三）社區(qū)試驗：n社區(qū)試驗（社區(qū)試驗（community trial）/ /社區(qū)干預(yù)試驗社區(qū)干預(yù)試驗（community intervention program）：）： 是指以社區(qū)整體人群作為觀察對象，對某種預(yù)防是指以社區(qū)整

8、體人群作為觀察對象，對某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評價。措施或方法進(jìn)行考核或評價。n如飲水加氟預(yù)防齲齒、食鹽中加碘預(yù)防碘缺乏病如飲水加氟預(yù)防齲齒、食鹽中加碘預(yù)防碘缺乏病. .n社區(qū)試驗是現(xiàn)場試驗的一種擴(kuò)展，二者概念上的社區(qū)試驗是現(xiàn)場試驗的一種擴(kuò)展，二者概念上的區(qū)別在于現(xiàn)場試驗接受干預(yù)的基本單位是個人，區(qū)別在于現(xiàn)場試驗接受干預(yù)的基本單位是個人，而社區(qū)試驗接受干預(yù)的基本單位是整個社區(qū)，或而社區(qū)試驗接受干預(yù)的基本單位是整個社區(qū)，或某一人群的各個亞人群。某一人群的各個亞人群。選擇社區(qū)選擇社區(qū)測定基線值，測定基線值，建立監(jiān)測系統(tǒng)建立監(jiān)測系統(tǒng)隨機(jī)選擇實驗組和對照組隨機(jī)選擇實驗組和對照組對照組對照組(無干預(yù)

9、無干預(yù))實驗組實驗組(有干預(yù)有干預(yù))繼續(xù)監(jiān)測繼續(xù)監(jiān)測遷移遷移遷移遷移失訪（結(jié)局不知）失訪（結(jié)局不知）結(jié)局可知結(jié)局可知失訪（結(jié)局不知）失訪（結(jié)局不知）類實驗類實驗：n類實驗（類實驗（quasi-experiment）又稱半實驗（）又稱半實驗（semi-experiment）：）： 一個完全的流行病學(xué)實驗必須具備四個基本特一個完全的流行病學(xué)實驗必須具備四個基本特征征前瞻性研究、隨機(jī)分組、設(shè)立實驗組與前瞻性研究、隨機(jī)分組、設(shè)立實驗組與對照組、給予干預(yù)措施，對照組、給予干預(yù)措施，如果一項實驗研究缺如果一項實驗研究缺少其中一個或幾個特征，這種實驗就叫類實驗。少其中一個或幾個特征，這種實驗就叫類實驗。類類

10、實實驗驗干預(yù)前干預(yù)前測量測量干預(yù)干預(yù)干預(yù)后干預(yù)后測量測量與已知的不給干預(yù)措施的結(jié)果比較不設(shè)對照組不設(shè)對照組類類實實驗驗設(shè)立對照組設(shè)立對照組實驗組實驗組對照組對照組不是隨機(jī)分組不是隨機(jī)分組n類實驗常用于研究對象類實驗常用于研究對象數(shù)量大，范圍廣而實際情數(shù)量大，范圍廣而實際情況不允許對研究對象作隨況不允許對研究對象作隨機(jī)分組的情況。機(jī)分組的情況。五、實驗流行病學(xué)的主要用途五、實驗流行病學(xué)的主要用途（一）檢驗病因假設(shè)（一）檢驗病因假設(shè)常用于疾病流行因素常用于疾病流行因素和病因的研究；和病因的研究；（二）評價某種疾病的防制效果；（二）評價某種疾病的防制效果；（三）評價保健設(shè)施和保健工作；（三）評價保健

11、設(shè)施和保健工作；（四）評價某種新的治療藥物、療法或制劑的（四）評價某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。效果。 明確研究目的明確研究目的 確定研究和設(shè)計類型確定研究和設(shè)計類型 選擇研究現(xiàn)場選擇研究現(xiàn)場 選擇研究對象選擇研究對象 確定干預(yù)措施確定干預(yù)措施 確定樣本量確定樣本量 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組包括包括1414個基本內(nèi)容個基本內(nèi)容 第二節(jié)第二節(jié) 設(shè)計和實施設(shè)計和實施確定對照的方式確定對照的方式盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用確定實驗觀察期限確定實驗觀察期限選定結(jié)局變量及其測量方法選定結(jié)局變量及其測量方法確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)對象的隨訪和資料收集對象的隨訪和資料收集 確定統(tǒng)計分析

12、方法確定統(tǒng)計分析方法一、明確研究目的：一、明確研究目的：n實驗?zāi)康谋仨毭鞔_，因為實驗設(shè)計是圍繞著研實驗?zāi)康谋仨毭鞔_，因為實驗設(shè)計是圍繞著研究目的進(jìn)行的。如效果指標(biāo)，應(yīng)該把效果作量究目的進(jìn)行的。如效果指標(biāo)，應(yīng)該把效果作量的估計。如考核預(yù)防措施的效果，應(yīng)考慮是控的估計。如考核預(yù)防措施的效果，應(yīng)考慮是控制個體發(fā)展，還是控制疾病流行。如考核治療制個體發(fā)展，還是控制疾病流行。如考核治療措施的效果，應(yīng)考慮是降低病死率，或是提高措施的效果，應(yīng)考慮是降低病死率，或是提高好轉(zhuǎn)率，還是徹底治愈。好轉(zhuǎn)率，還是徹底治愈。n通常一次實驗只解決一個問題。通常一次實驗只解決一個問題。二、確定實驗現(xiàn)場：二、確定實驗現(xiàn)場：n所

13、選擇的實驗現(xiàn)場的人口要穩(wěn)定，流動性小，數(shù)量足夠。所選擇的實驗現(xiàn)場的人口要穩(wěn)定，流動性小，數(shù)量足夠。n實驗地區(qū)的該種疾病發(fā)病率高，且穩(wěn)定。這樣，可保證在實實驗地區(qū)的該種疾病發(fā)病率高，且穩(wěn)定。這樣，可保證在實驗結(jié)束時，能有足夠數(shù)量的發(fā)病人數(shù)達(dá)到有效的統(tǒng)計分析。驗結(jié)束時，能有足夠數(shù)量的發(fā)病人數(shù)達(dá)到有效的統(tǒng)計分析。n在進(jìn)行預(yù)防接種的免疫學(xué)效果考核時，則需要選擇近期內(nèi)未在進(jìn)行預(yù)防接種的免疫學(xué)效果考核時，則需要選擇近期內(nèi)未發(fā)生過該病流行的地區(qū)進(jìn)行。發(fā)生過該病流行的地區(qū)進(jìn)行。n實驗現(xiàn)場應(yīng)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，有較好的治療水平，比實驗現(xiàn)場應(yīng)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，有較好的治療水平，比較健全的預(yù)防保健機(jī)構(gòu)及病例的

14、登記報告制度較健全的預(yù)防保健機(jī)構(gòu)及病例的登記報告制度n實驗現(xiàn)場的領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾樂于支持和接受，有較好的協(xié)作實驗現(xiàn)場的領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾樂于支持和接受，有較好的協(xié)作基礎(chǔ)和條件?；A(chǔ)和條件。三、選擇研究對象：三、選擇研究對象：n研究人群研究人群是指符合研究要求條件的人群，既包是指符合研究要求條件的人群，既包括實驗組，也包括對照組，兩者均屬于研究人括實驗組，也包括對照組，兩者均屬于研究人群。群。n選擇研究對象時應(yīng)制定出嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)和排選擇研究對象時應(yīng)制定出嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。除標(biāo)準(zhǔn)。n在臨床試驗中，選擇病例要有統(tǒng)一的、公認(rèn)的在臨床試驗中，選擇病例要有統(tǒng)一的、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且最好利用客觀的診斷

15、指標(biāo)，避診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且最好利用客觀的診斷指標(biāo)，避免把未患病者選入而影響研究的真實效果。免把未患病者選入而影響研究的真實效果。（一）選擇對干預(yù)措施有效的人群：（一）選擇對干預(yù)措施有效的人群： 評價某種疫苗預(yù)防效果時，選擇該病的易評價某種疫苗預(yù)防效果時，選擇該病的易感人群，防止將患者和非易感者選入。感人群，防止將患者和非易感者選入。（二）注意研究對象的代表性：（二）注意研究對象的代表性：n 樣本應(yīng)具備總體的基本特征，如性別、年齡、樣本應(yīng)具備總體的基本特征，如性別、年齡、種族等特征要與總體一致。種族等特征要與總體一致。n 臨床試驗中各類型病人要占一定的比例。臨床試驗中各類型病人要占一定的比例。（三）

16、選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群：（三）選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群：1、選擇高危人群進(jìn)行干預(yù)試驗或現(xiàn)場試驗。選擇高危人群進(jìn)行干預(yù)試驗或現(xiàn)場試驗。2、評價疫苗的預(yù)防效果，應(yīng)選擇在疾病高發(fā)區(qū)評價疫苗的預(yù)防效果，應(yīng)選擇在疾病高發(fā)區(qū)人群中進(jìn)行。人群中進(jìn)行。3、藥物療效試驗亦多選擇高危人群。藥物療效試驗亦多選擇高危人群。（四）選擇容易隨訪的人群：（四）選擇容易隨訪的人群：1 1、預(yù)計在實驗過程中有可能被剔除者，不應(yīng)為、預(yù)計在實驗過程中有可能被剔除者，不應(yīng)為研究對象。研究對象。2 2、預(yù)計在實驗過程中有可能失訪者，不應(yīng)為研、預(yù)計在實驗過程中有可能失訪者，不應(yīng)為研究對象。究對象。（五）選擇干預(yù)對其無害的人群：（五）選

17、擇干預(yù)對其無害的人群：1、應(yīng)充分估計到試驗研究可否產(chǎn)生副作用，并應(yīng)充分估計到試驗研究可否產(chǎn)生副作用，并充分估計作用的程度。充分估計作用的程度。2、選擇那些干預(yù)對其無害的人群。選擇那些干預(yù)對其無害的人群。3、若干預(yù)對其有害，不應(yīng)選作研究對象。若干預(yù)對其有害，不應(yīng)選作研究對象。4、在新藥臨床試驗時，將老年人、兒童、孕婦在新藥臨床試驗時，將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應(yīng)。除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應(yīng)。（六）選擇依從性好的人群：（六）選擇依從性好的人群： 依從性依從性是指研究對象能服從實驗設(shè)計安是指研究對象能服從實驗設(shè)計安排并能密切配合到底。排并能密切配合到底。四、樣本

18、量確定四、樣本量確定干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第第I I型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率第第IIII型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量n干預(yù)前人群發(fā)生率越高或干預(yù)后事件發(fā)生率越低，所需樣本干預(yù)前人群發(fā)生率越高或干預(yù)后事件發(fā)生率越低，所需樣本量越小。量越小。n要求顯著性水平越高，即要求顯著性水平越高，即值（值（0.01或或0.05）越小，所需樣本）越小，所需樣本量越大。量越大。n把握度（把握度（1 1）定得越高，即）定得越高，即值（值（0.20、0.1或

19、或0.05）越小，）越小，所需樣本量越大。所需樣本量越大。n單側(cè)檢驗比雙側(cè)檢驗樣本量小。單側(cè)檢驗比雙側(cè)檢驗樣本量小。n研究對象分組數(shù)越多，所需樣本量越大。研究對象分組數(shù)越多，所需樣本量越大。n兩組間均衡性好，所需的樣本量越少。兩組間均衡性好，所需的樣本量越少。 樣本量確定樣本量確定N N：為計算所得一個組的樣本大?。簽橛嬎闼靡粋€組的樣本大小211222122 (1)(1)(1)()ZppZppppNppab-+-+-=-對照對照組發(fā)組發(fā)生率生率水平相水平相應(yīng)的標(biāo)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)準(zhǔn)正態(tài)差差試驗試驗組發(fā)生率組發(fā)生率為為1-水平相應(yīng)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差（p1+p2）/2計數(shù)資料計數(shù)資料非連

20、續(xù)變量樣本量大小的估計非連續(xù)變量樣本量大小的估計 連續(xù)變量（計量資料）樣本大小的估計連續(xù)變量（計量資料）樣本大小的估計公式適用于公式適用于N30N30時時 2222()aZZNdb+s=估計的估計的標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差兩組連續(xù)變兩組連續(xù)變量均值之差量均值之差水平相應(yīng)的水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差為為1-水平相應(yīng)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差五、研究對象分組：五、研究對象分組：n按隨機(jī)化的原則，將研究對象隨機(jī)分配到實驗按隨機(jī)化的原則，將研究對象隨機(jī)分配到實驗組和對照組，使每個研究對象都有同等的機(jī)會組和對照組，使每個研究對象都有同等的機(jī)會被分配到各組去，以平衡實驗組和對照組已知被分配到各組去，以平衡實

21、驗組和對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚。避免造成偏倚。 簡單隨機(jī)化簡單隨機(jī)化( (simple randomization) 分層隨機(jī)化分層隨機(jī)化(stratified randomization) 整群隨機(jī)化整群隨機(jī)化(cluster randomization) ) 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組六、選擇對照形式六、選擇對照形式n影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素有許多，不加以控制，容影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素有許多，不加以控制，容易產(chǎn)生偏倚。易產(chǎn)生偏倚。n為了避免偏倚，在設(shè)置實驗組和對照組時，要求除了為了避免偏倚，在設(shè)置實驗組和對照組時，要

22、求除了實驗組接受的干預(yù)措施外，兩組在其他方面都必須是實驗組接受的干預(yù)措施外，兩組在其他方面都必須是相似的。相似的。n合理的對照能成功地將干預(yù)措施的真實效應(yīng)客觀地、合理的對照能成功地將干預(yù)措施的真實效應(yīng)客觀地、充分地暴露或識別出來，使研究者有可能作出正確評充分地暴露或識別出來，使研究者有可能作出正確評價。價。 設(shè)立對照設(shè)立對照原原 因因不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸霍桑效應(yīng)（霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響方方 式式安慰劑對照安慰劑對照自身對照自身對照 交叉對照交叉對照

23、 （一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素：1 1、不能預(yù)知的結(jié)局：不能預(yù)知的結(jié)局： 對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其“療效療效”也許是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)也許是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對照組，則很難與治療措施的真實立可比的對照組，則很難與治療措施的真實療效區(qū)分開來。只有個別疾病，因已知其自療效區(qū)分開來。只有個別疾病，因已知其自然史，如狂犬病患者幾乎百分之百死亡，如然史，如狂犬病患者幾乎百分之百死亡，如果某種療法可以治愈該病，則不需要對照便果某種療法可以治愈該病，則不需要對照便可以下結(jié)論。可以下結(jié)論。（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的

24、因素（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素：2、向均數(shù)回歸：、向均數(shù)回歸： 這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。 如血壓水平處于特別高的如血壓水平處于特別高的5%的人，即使不治的人，即使不治療，過一段時間再測量血壓時，也可能會降低療，過一段時間再測量血壓時，也可能會降低一些。一些。（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素：3、 霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng)(Hawthorne effect)： 是指人們因為成為了研究中特別感興趣和受注意的目是指人們因為成為了研究中特別感興趣和

25、受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種傾向，與他們接受的干預(yù)措標(biāo)而改變了其行為的一種傾向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。如某些研究對象因迷信有名望施的特異性作用無關(guān)。如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時因為厭對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時因為厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)院而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)院而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素：4、安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effect）：）： 某些疾病的患者，由

26、于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺的改善情正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺的改善情況作為療效評價指標(biāo)時，其況作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)效應(yīng)”中可能包中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素（一）影響干預(yù)實驗的效應(yīng)的因素：5、潛在的未知因素的影響、潛在的未知因素的影響： 人類的知識總是具有局限性的，很可能還有一人類的知識總是具有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識。認(rèn)識。（二）對照的方式：（二）對照的方式：主要有以下幾種：主要有

27、以下幾種：標(biāo)準(zhǔn)療法對照標(biāo)準(zhǔn)療法對照安慰劑對照安慰劑對照自身對照自身對照交叉對照交叉對照其他對照：歷史對照、空白對照等其他對照：歷史對照、空白對照等（二）對照的方式（二）對照的方式1、標(biāo)準(zhǔn)療法對照、標(biāo)準(zhǔn)療法對照 是臨床試驗中最常用的一種對照方式，標(biāo)準(zhǔn)療是臨床試驗中最常用的一種對照方式，標(biāo)準(zhǔn)療法對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法（藥物或手法對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法（藥物或手術(shù)）作對照。適用于已知有肯定療效的治療方術(shù)）作對照。適用于已知有肯定療效的治療方法的疾病。法的疾病。（二）對照的方式（二）對照的方式2、安慰劑對照安慰劑對照n安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水

28、等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物或制劑極為相近。在所研究的味道與試驗藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對研疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對研究對象的病情無影響時才使用。究對象的病情無影響時才使用。（二）對照的方式（二）對照的方式3、自身對照、自身對照： 即實驗前后以同一人群作對比。如評價某預(yù)防即實驗前后以同一人群作對比。如評價某預(yù)防規(guī)劃實施效果，在實驗前需要規(guī)定一個足夠的規(guī)劃實施效果，在實驗前需要規(guī)定一個足夠的觀察期限，然后將預(yù)防規(guī)劃實施前后人群的疾觀察期限，然后將預(yù)防規(guī)劃實施前后人

29、群的疾病和健康狀況進(jìn)行對比。病和健康狀況進(jìn)行對比。（二）對照的方式（二）對照的方式4、交叉對照、交叉對照： 即在實驗過程中將研究對象隨機(jī)分為兩組，在即在實驗過程中將研究對象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對換試驗，群為對照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對換試驗，這樣，每個研究對象均兼作實驗組和對照組成這樣，每個研究對象均兼作實驗組和對照組成員，但這種對照必須有一個前提，即第一階段員，但這種對照必須有一個前提，即第一階段的干預(yù)一定不能對第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響，的干預(yù)一定不能對第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響，這在

30、許多實驗中難以保證，因此，這種對照的這在許多實驗中難以保證，因此，這種對照的應(yīng)用受到一定限制。應(yīng)用受到一定限制。七、進(jìn)行盲法干預(yù)：七、進(jìn)行盲法干預(yù)： 流行病學(xué)實驗往往容易出現(xiàn)偏倚，這種偏倚可流行病學(xué)實驗往往容易出現(xiàn)偏倚，這種偏倚可以來自研究對象，也可來自研究者本人；可產(chǎn)以來自研究對象，也可來自研究者本人；可產(chǎn)生于設(shè)計階段，也可來自資料收集或分析階段。生于設(shè)計階段，也可來自資料收集或分析階段。為避免偏倚可采用盲法，根據(jù)盲法程度可分為為避免偏倚可采用盲法，根據(jù)盲法程度可分為以下三種：以下三種：盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用 單盲（單盲（single blind）研究對象不知分組情況研究對象不知分組情況雙盲（

31、雙盲（double blind）研究對象、觀察者不知分組情況研究對象、觀察者不知分組情況三盲（三盲（triple blind）研究對象、觀察者、資料整理分析者不知分組情況研究對象、觀察者、資料整理分析者不知分組情況（一）單盲（一）單盲n單盲單盲：研究對象不知道自己是試驗組還是對照：研究對象不知道自己是試驗組還是對照組，但觀察者和資料收集分析者知道。組，但觀察者和資料收集分析者知道。n優(yōu)點優(yōu)點 觀察者可以更好地觀察了解研究對象，觀察者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)在必須時可以及時恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障；生的意外問題，使

32、研究對象的安全得到保障；n缺點缺點 避免不了觀察者方面帶來的主觀偏倚，避免不了觀察者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡。易造成試驗組和對照組的處理不均衡。單盲單盲(single blind)（二）雙盲（二）雙盲n雙盲：雙盲：研究對象和觀察者都不了解試驗分組的研究對象和觀察者都不了解試驗分組的情況，而是由研究設(shè)計者安排和控制全部試驗。情況，而是由研究設(shè)計者安排和控制全部試驗。n優(yōu)點：優(yōu)點：可以避免研究對象和觀察者的主觀因素可以避免研究對象和觀察者的主觀因素所帶來的偏倚；所帶來的偏倚；n缺點：缺點：方法復(fù)雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，方法復(fù)雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處

33、理，因此，在實驗設(shè)計階段就應(yīng)慎較難及時處理，因此，在實驗設(shè)計階段就應(yīng)慎重考慮該方法是否可行。重考慮該方法是否可行。雙盲雙盲(double blind)（三）三盲（三）三盲n三盲三盲：研究對象、觀察者和資料整理分析者都不：研究對象、觀察者和資料整理分析者都不了解分組情況，只有研究的組織者知道，直到實了解分組情況，只有研究的組織者知道，直到實驗結(jié)束時才公布分組和處理情況，從而較好地避驗結(jié)束時才公布分組和處理情況，從而較好地避免了偏倚。免了偏倚。n優(yōu)點優(yōu)點：理論上可以減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，：理論上可以減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，使研究結(jié)果更符合客觀情況。使研究結(jié)果更符合客觀情況。n缺點：缺點：減弱

34、了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科減弱了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不到保征，應(yīng)用并不普遍。研的安全性得不到保征，應(yīng)用并不普遍。三盲三盲(triple blind)（四）非盲法：（四）非盲法：n非盲法又稱開放試驗非盲法又稱開放試驗：即研究對象、觀察者和：即研究對象、觀察者和研究者均知道實驗組和對照組的分組情況，試研究者均知道實驗組和對照組的分組情況，試驗公開進(jìn)行。多用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗。驗公開進(jìn)行。多用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗。n優(yōu)點：優(yōu)點：易設(shè)計和實施，研究者了解分組情況，易設(shè)計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時作出處理。便于對研究對象及時作出處理。n缺點：缺點：容

35、易產(chǎn)生偏倚。容易產(chǎn)生偏倚。盲法盲法設(shè)盲對象設(shè)盲對象受試者受試者觀察者觀察者結(jié)局評估或結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者數(shù)據(jù)分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 八、隨訪內(nèi)容和要求八、隨訪內(nèi)容和要求（一）隨訪內(nèi)容（一）隨訪內(nèi)容n收集結(jié)果資料（如死亡，痊愈，好轉(zhuǎn)，發(fā)病收集結(jié)果資料（如死亡，痊愈，好轉(zhuǎn)，發(fā)病等）；等）；n收集、處理因?qū)嶒炑芯慷a(chǎn)生的副作用；收集、處理因?qū)嶒炑芯慷a(chǎn)生的副作用；n收集可能混淆因素的資料；收集可能混淆因素的資料；n收集受試者遵守實驗要求的實際程度；收集受試者遵守實驗要求的實際程度；n采集有關(guān)樣本供實驗室檢測分析。采集有關(guān)樣本供實驗室檢測分析。八、隨訪內(nèi)容和要求八、隨訪內(nèi)容和要求（二）

36、隨訪要求（二）隨訪要求n組內(nèi)資料完整、準(zhǔn)確：使失訪的人數(shù)保持在最低限度；組內(nèi)資料完整、準(zhǔn)確：使失訪的人數(shù)保持在最低限度；采用盲法。采用盲法。n組間資料的可比性：最好辦法也還是采用盲法和嚴(yán)格組間資料的可比性：最好辦法也還是采用盲法和嚴(yán)格的結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)。的結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)。n隨訪期間的長短：主要取決于發(fā)病率，死亡率，或積隨訪期間的長短：主要取決于發(fā)病率，死亡率，或積累達(dá)到研究最終目的所需的時間。累達(dá)到研究最終目的所需的時間。 第三節(jié)第三節(jié) 資料的整理與分析資料的整理與分析一、資料整理一、資料整理 整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對研究資料的完整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)

37、行核實，并進(jìn)一步錄入、歸整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行核實，并進(jìn)一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析 注意事項注意事項不能受主觀因素影響人為取舍資料不能受主觀因素影響人為取舍資料注意以下對象的資料分析注意以下對象的資料分析 不合格、不依從、失訪不合格、不依從、失訪 意向性（意向性（ITTITT）分析）分析 遵循研究方案（遵循研究方案（PPPP）分析）分析 （一）（一）排除排除n排除的概念：排除的概念：排除排除（exclusions）是指）是指在隨機(jī)分在隨機(jī)分配前，對研究對象進(jìn)行篩查，凡對干預(yù)措施有配前，對研究對象進(jìn)行篩查，凡對干預(yù)措施有禁忌者、無法

38、追蹤者、可能失訪者、拒絕參加禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實驗者以及不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，從研究對實驗者以及不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，從研究對象排除。象排除。n排除的后果：排除的后果：排除后，不致于影響隨機(jī)分配和排除后，不致于影響隨機(jī)分配和樣本的數(shù)量，并可減少偏倚；但可能影響研究樣本的數(shù)量，并可減少偏倚；但可能影響研究結(jié)果的外推。被排除的研究對象愈多，結(jié)果推結(jié)果的外推。被排除的研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。廣的面愈小。（二）退出（二）退出n退出的概念：退出的概念：是指研究對象在隨機(jī)分配實驗組是指研究對象在隨機(jī)分配實驗組或?qū)φ战M后，在實驗過程中，由于種種原因而或?qū)φ战M后，在實驗過程中，由

39、于種種原因而退出實驗。退出實驗。n退出的后果：退出的后果：退出不僅會造成原定的樣本量不退出不僅會造成原定的樣本量不足，使研究工作效率降低，且易產(chǎn)生偏倚。足，使研究工作效率降低，且易產(chǎn)生偏倚。n退出的原因：退出的原因：不合格、不依從、失訪不合格、不依從、失訪1、不合格不合格：1 1）原因：）原因：（1 1）對實驗組觀察仔細(xì)，不合格者容易發(fā)現(xiàn)，結(jié)果被）對實驗組觀察仔細(xì)，不合格者容易發(fā)現(xiàn)，結(jié)果被退出的人數(shù)多于對照組；退出的人數(shù)多于對照組；（2 2）對效果差的研究對象易于退出，而效果較好的研）對效果差的研究對象易于退出，而效果較好的研究對象往往留在組內(nèi)，而得出的結(jié)論往往比實際的究對象往往留在組內(nèi)，而得

40、出的結(jié)論往往比實際的效果要好。效果要好。2 2）對策：）對策：在隨機(jī)分配后發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)者，可根據(jù)入在隨機(jī)分配后發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)者，可根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為選標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為“合格者合格者”和和“不合格者不合格者”兩個亞組分別進(jìn)行分析，如果兩者結(jié)果不一致，則兩個亞組分別進(jìn)行分析，如果兩者結(jié)果不一致，則在下結(jié)論時應(yīng)慎重。在下結(jié)論時應(yīng)慎重。2、不依從：、不依從：1 1）概念）概念：不依從（不依從（noncompliance）是指研究對象在隨）是指研究對象在隨機(jī)分組后，不遵守實驗所規(guī)定的要求。機(jī)分組后，不遵守實驗所規(guī)定的要求。2 2）原因）原因：（：（1）實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?；（）實驗或?qū)φ沾?/p>

41、施有副作用；（2）研究對）研究對象對實驗不感興趣；（象對實驗不感興趣；（3）研究對象的情況發(fā)生改變，）研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。如病情加重等。3 3）措施：）措施：對研究對象要進(jìn)行宣傳教育，講清實驗?zāi)康摹ρ芯繉ο笠M(jìn)行宣傳教育，講清實驗?zāi)康摹⒁饬x和依從性的重要性；要注意設(shè)計的合理性，實驗意義和依從性的重要性；要注意設(shè)計的合理性，實驗期限不宜過長；要簡化干預(yù)措施等。期限不宜過長；要簡化干預(yù)措施等。3、失訪、失訪1 1）概念）概念：失訪（：失訪（loss of follow-up）是指研究對象因）是指研究對象因遷移或與本病無關(guān)的其他疾病死亡等而造成失訪。遷移或與本病無關(guān)的其他疾病死亡

42、等而造成失訪。2 2）措施）措施：實驗前實驗前，對失訪率有個估計，在估計樣本，對失訪率有個估計，在估計樣本時，預(yù)先把此數(shù)算入（一般要求失訪率不超過時，預(yù)先把此數(shù)算入（一般要求失訪率不超過10%）；）；在隨機(jī)分配之前在隨機(jī)分配之前，將可能失訪者排除；在，將可能失訪者排除；在實驗中，盡量用電話、通訊或隨訪進(jìn)行調(diào)查；實驗中，盡量用電話、通訊或隨訪進(jìn)行調(diào)查；資料資料分析時，分析時，應(yīng)考慮兩組失訪率的差異，若失訪率不同，應(yīng)考慮兩組失訪率的差異，若失訪率不同，則資料分析可能有問題。即使兩組失訪率相同，但則資料分析可能有問題。即使兩組失訪率相同，但失訪原因或失訪者的特征不同，則兩組預(yù)后也可能失訪原因或失訪者

43、的特征不同，則兩組預(yù)后也可能不同。不同。二、資料的分析二、資料的分析 統(tǒng)計描述統(tǒng)計描述 統(tǒng)計推斷統(tǒng)計推斷 臨床和公共衛(wèi)生意義分析臨床和公共衛(wèi)生意義分析三、評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)三、評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo) 實驗效果評價指標(biāo)的選擇原則是：實驗效果評價指標(biāo)的選擇原則是：不但用定性指標(biāo)，并盡可能用客觀的定量指標(biāo)；不但用定性指標(biāo)，并盡可能用客觀的定量指標(biāo)；測量方法有較高的真實性和可靠性；測量方法有較高的真實性和可靠性；要易于觀察和測量，且易為受試者所接受。要易于觀察和測量，且易為受試者所接受。有效率有效率痊愈率痊愈率病死率病死率不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率 常用指標(biāo)常用指標(biāo)絕對危險降低率（絕對危險降低率（ARR）相對危險降低率（相對危險降低率（RRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARR）生存率生存率保護(hù)率保護(hù)率保護(hù)指數(shù)發(fā)病率保護(hù)指數(shù)發(fā)病率抗體陽性率抗體陽性率 事件發(fā)生率事件發(fā)生率（一）評價治療效果的主要指標(biāo)：（一）評價治療效果的主要指標(biāo)