生物蛋白膠與過敏性休克

1、綜述生物蛋白膠與過敏性休克*基金項目：上海市衛(wèi)生局科研課題局級科研項目（項目編號：2006039）林蓉，張富軍，于布為（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025）摘要生物蛋白膠具有止血、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用，在臨床中應(yīng)用廣泛。但由于其含有異體蛋白成分牛抑肽酶，因而具有一定的抗原性，可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生，特別是在重復(fù)使用的情況下。本文就生物蛋白膠的組成成分、引起過敏性休克的相關(guān)機(jī)制及治療措施進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞生物蛋白膠；抑肽酶；過敏性休克fibrin sealant and anaphylactic shocklin rong，zhang fun-jun，yu bu-wei(de

2、partment of anesthesiology，ruijin hospital，shanghai jiao tong university，school of medicine，shanghai 200025，china)abstract fibrin sealant is effective for hemostasis and healing of tissue wounds and has been widely used in surgical procedureshowever，the use of fibrin sealant carries a risk of severe

3、 anaphylactic reaction especially upon re-exposure to the material，since bovine aprotinin，a foreign protein，contained in fibrin sealant has allergenic potentialthis article reviews the composition of fibrin glue，and the mechanisms and treatment of anaphylactic shockkey wordsfibrin sealant；aprotinin；

4、anaphylactic shock生物蛋白膠是一種人工合成的生物纖維蛋白制劑，具有止血、封閉缺損組織、防止組織粘連及促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等作用?，F(xiàn)已在心胸外科、普外科、骨科、婦產(chǎn)科等幾十個臨床領(lǐng)域內(nèi)廣泛應(yīng)用，臨床應(yīng)用患者已超過百萬例1。然而，在臨床應(yīng)用過程中，生物蛋白膠所致術(shù)中過敏性休克的報道卻也屢見不鮮。本文回顧并總結(jié)以往的相關(guān)報道和研究，就生物蛋白膠的作用原理、引起過敏性休克的原因、相關(guān)免疫機(jī)制及預(yù)防與治療措施作一綜述。1生物蛋白膠的主要成分及作用原理生物蛋白膠主要是由哺乳動物或人血液中提取的、含一定比例的纖維蛋白原、凝血酶、活化的xiii因子、鈣離子、纖溶抑制劑等組成的生物制劑，并通過模擬凝血

5、級聯(lián)反應(yīng)的共同途徑發(fā)揮其作用，其中凝血酶和纖維蛋白原起關(guān)鍵作用?；罨哪复呋w維蛋白原水解為纖維蛋白單體，纖維蛋白單體繼而聚合交聯(lián)形成可溶性纖維蛋白多聚體，再加上活化的xiii因子（xiiia）和ca2的共同參與，最終形成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白凝塊（見圖1）2。生物蛋白膠中纖維蛋白原的濃度為正常生理狀態(tài)的1525倍，其凝血過程更為迅速，產(chǎn)生的蛋白凝塊也更為堅固。此外，通常纖維蛋白凝塊會在45d內(nèi)降解，而生物蛋白膠蛋白凝塊平均生存周期可提高到1014d，其原因在于生物蛋白膠中添加了纖溶抑制劑3。目前在美國臨床中廣泛使用的生物蛋白膠tisseel (baxter healthcare公司，美國)

6、，其纖溶抑制劑是由牛肺中提取的一種絲氨酸蛋白酶抑制劑牛抑肽酶，能通過抑制纖溶酶、激肽釋放酶等活化來抑制纖維蛋白降解，從而延長蛋白凝塊時間。但由于其為異體蛋白成分，其免疫原性明顯增加，從而使過敏反應(yīng)增多。而隨后由以色列omrix生物制藥公司研發(fā)的crosseal生物蛋白膠，以人血漿為原料，由純化濃縮的纖維蛋白原和凝血酶組成，并以氨甲環(huán)酸替代傳統(tǒng)的牛抑肽酶為纖溶抑制劑，從而降低了生物蛋白膠的抗原性，而顯著降低了過敏反應(yīng)的發(fā)生率。2生物蛋白膠致術(shù)中過敏性休克的原因mitsuhata等4在術(shù)后第7天對一名術(shù)中使用生物蛋白膠后即刻發(fā)生過敏性休克患者的血樣進(jìn)行了免疫學(xué)檢測，結(jié)果顯示只有抑肽酶在淋巴細(xì)胞刺激

7、試驗和組胺釋放試驗中出現(xiàn)了陽性結(jié)果。toshihiro等5通過elisa法對患者血清中針對生物蛋白膠各種成分的特異性ige抗體分別進(jìn)行了檢測，同樣只有針對抑肽酶的特異性ige抗體結(jié)果為陽性。因此，抑肽酶在生物蛋白膠引起的過敏反應(yīng)中具有重要作用。beierlein等證實6，80%發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者之前曾有過抑肽酶接觸史，再次接觸抑肽酶出現(xiàn)過敏反應(yīng)的危險性約為2.8%，且多發(fā)生于初次使用后的3-6個月內(nèi)。初次接觸后的第一個月內(nèi)危險性最高，12個月后危險性逐漸降低。據(jù)最新的一項統(tǒng)計資料顯示7，在12個月的再次接觸時間間隔下，過敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為4.1%、1.9%和0.4%?？梢娺^敏反應(yīng)多與抑肽

8、酶或含有抑肽酶的生物蛋白膠的反復(fù)接觸有關(guān)，且誘發(fā)過敏反應(yīng)的危險性與再次接觸的時間間隔呈負(fù)相關(guān)。初次接觸即觸發(fā)超敏反應(yīng)的情況比較少見，不排除是非抗體依賴性的類過敏反應(yīng)，可能與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活刺激效應(yīng)細(xì)胞釋放活性介質(zhì)有關(guān)8。術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者的血樣本中大多發(fā)現(xiàn)有特異性的igg和/或ige抗體存在。dietric等的研究結(jié)果顯示9，以血清高濃度igg作為術(shù)中發(fā)生過敏性休克的評估手段的敏感性為100%，特異性為98%。但ige檢測的敏感性較差，僅為67%，不排除存在不表達(dá)ige的假陰性可能。另一方面，特異性抗體igg的形成需要一定時間。weipert等發(fā)現(xiàn)33%的患者術(shù)后并不立即表達(dá)抑肽酶特異性抗

9、體，初次接觸后的24-36小時內(nèi)即使再次接觸，一般也不會有發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險性。3生物蛋白膠致過敏反應(yīng)的免疫機(jī)制抑肽酶是生物蛋白膠引起過敏反應(yīng)的主要原因，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性igg和/或ige抗體。因此，抑肽酶所致的過敏反應(yīng)可能與ige介導(dǎo)的型超敏反應(yīng)和igg介導(dǎo)的型超敏反應(yīng)有關(guān)9。ige類抗體可在不結(jié)合抗原的情況下，以其fc段與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力的fc受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)再次接觸抑肽酶相關(guān)制劑時，即可使致敏細(xì)胞表面的fc受體發(fā)生交聯(lián)，啟動活化信號，引起鈣離子內(nèi)流和胞內(nèi)camp、cgmp水平的變化，導(dǎo)致致敏細(xì)胞脫顆粒，從而觸發(fā)i型超敏反應(yīng)。而igg類抗體則可與循

10、環(huán)中的可溶性抗原結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物，通過激活補(bǔ)體產(chǎn)生過敏毒素（c3a、c5a）和c3b而使效應(yīng)細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板）活化，釋放血管活性介質(zhì)，即發(fā)生型超敏反應(yīng)。這些效應(yīng)性的生物活性介質(zhì)包括組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、白三烯（lts）、前列腺素d2（pgd2）、血小板活化因子（paf）等，其生物活性主要是促進(jìn)血管擴(kuò)張、增加血管通透性、增進(jìn)平滑肌收縮。在麻醉期間，尤其是全麻插管的情況下，可表現(xiàn)為血壓驟降、心動過速、氣道壓升高、手術(shù)野滲血不止和全身性的蕁麻疹等，這些可能是過敏性休克的重要提示，因此術(shù)中應(yīng)高度警惕。4治療及預(yù)防措施4.1治療術(shù)中發(fā)生的過敏性休克往往難以預(yù)料且進(jìn)展迅

11、速，有時甚至在還未能及時給予相應(yīng)處理時即發(fā)生呼吸心跳驟停10，死亡率約為3%10%11?；谝陨线@些原因，過敏性休克的治療方案尚無法通過前瞻性隨機(jī)化的對照試驗來提供有說服力的證據(jù)，故目前廣泛推薦使用的治療方案主要是依據(jù)臨床經(jīng)驗以及病理生理學(xué)證據(jù)（見表1），通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腎上腺素和液體復(fù)蘇治療對于術(shù)中過敏性休克是有效的，被推薦為一線治療方案。表1：生物蛋白膠引起的過敏性休克的治療措施一線治療：（1）氣道管理和給氧；（2）腎上腺素(1:100 000, 10gml-1)：0.75-1.5gkg-1，iv10gmin-1，以后1-4gmin-1；（3）膠體：10-20mlkg-1，iv。二線治

12、療：（1）苯海拉明：25mg，iv；西咪替丁：300mg，iv(緩慢，3-5min)，q6h；（2）氫化可的松：200mg，iv，q6h；（3）胰高血糖素：1mg，iv，必要時5min后可重復(fù)；以后5-15gmin-1，iv(尤其在使用受體阻滯劑時)；（4）縮血管藥物：去甲腎上腺素 2-10gmin-1；多巴胺 5-20gkg-1min-1；阿拉明 30-200gml-1經(jīng)驗治療：（1）納洛酮；（2）抗休克褲；（3）促甲狀腺素釋放激素最近，schummer等12報道了6例運(yùn)用血管加壓素（avp）成功治療過敏性休克的病例，提示在腎上腺素和液體復(fù)蘇治療后血液動力學(xué)仍不穩(wěn)定的情況下加用avp可迅速改

13、善休克癥狀。初步的體外實驗研究結(jié)果也表明，avp可能比腎上腺素更有效13。同時，avp沒有腎上腺素活性，故加用后不會增加兒茶酚胺的劑量毒性作用14，可顯著降低快速性心律失常的發(fā)生率15。然而另一方面，對avp的不良反應(yīng)（冠脈收縮、心排量下降等）也值得注意，尤其是在快速靜脈推注的情況下更易出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的血液動力學(xué)不穩(wěn)定。因此建議avp須在病人的循環(huán)已為腎上腺素和液體治療控制的情況下以持續(xù)性泵推（0.067 iu/min）維持更為安全16。4.2預(yù)防為了避免發(fā)生威脅生命的不良事件，術(shù)前仔細(xì)詢問有關(guān)抑肽酶或抑肽酶相關(guān)的生物蛋白膠的應(yīng)用史就顯得尤為重要。初次接觸后的12個月內(nèi)，任何抑肽酶及相關(guān)生物制劑

14、的使用都應(yīng)被視為相對禁忌，現(xiàn)行的美國fda指南17上對此已作了相關(guān)規(guī)定。若在初次接觸的6個月內(nèi)有特殊情況需再次使用，建議術(shù)前對抑肽酶特異性抗體濃度進(jìn)行定量檢測，以初步評價發(fā)生過敏性反應(yīng)的危險性。推薦在備有氧氣及具備搶救設(shè)施的環(huán)境下，先給予非常小的試驗劑量（1104kiu），反應(yīng)為陰性者可于10分鐘后繼續(xù)給予負(fù)荷劑量。預(yù)防性地使用抗組胺藥h1和/或h2受體阻滯劑目前尚有爭議。有動物實驗發(fā)現(xiàn)預(yù)防性運(yùn)用抗組胺藥物可以改善一些早期的改變，但僅限于最初的10min內(nèi)，且聯(lián)合應(yīng)用h1和h2受體阻滯劑比單用h1受體阻滯劑有效。然而bellou等18通過建立小鼠模型的研究結(jié)果顯示，預(yù)先給予h1和/或h2受體阻

15、滯劑非但不能改善過敏反應(yīng)，而且還會加重低血壓癥狀，縮短生存期，聯(lián)合抑制多種擴(kuò)血管介質(zhì)的釋放可以減緩血壓的下降卻不能改善存活率。另外，糖皮質(zhì)激素具有減少毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少化學(xué)介質(zhì)的釋放，穩(wěn)定溶酶體酶和增加組織對1腎上腺能激動劑的反應(yīng)作用，預(yù)先給予也有助于過敏癥狀的緩解9。5結(jié)語術(shù)中使用生物蛋白膠后一旦發(fā)生過敏性休克，往往會導(dǎo)致威脅生命的難以逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重后果。因此隨著生物蛋白膠應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，更應(yīng)給予足夠多的重視。對于高危人群，尤其是在6個月內(nèi)有過抑肽酶相關(guān)制劑接觸史的患者，術(shù)前應(yīng)充分做好抗休克治療的準(zhǔn)備，或選用抑肽酶抗原性較小的制劑，以降低術(shù)中過敏性休克的發(fā)生率。作者簡介林蓉（19

16、85-），女，碩士研究生。聯(lián)系電話e-mail：peggy_linrong。通訊作者張富軍（1964-），男，麻醉科副主任醫(yī)師，主要從事心血管手術(shù)臨床麻醉研究。聯(lián)系電話：021-64370045666225，e-mail：zhanglincheng1998。參考文獻(xiàn)1 楊子彬生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)m哈爾濱：黑龍江科學(xué)技術(shù)出版，2002：506-5l52 evans la，morey afcurrent applications of fibrin sealant in urologic surgery jint braz j urol，2006，32(2)：131-1413

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