星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法

1、星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法一、引言二、CCD效應(yīng)面法基本概念三、CCD效應(yīng)面法基本原理四、CCD效應(yīng)面法操作步驟匯報(bào)內(nèi)容一、引言在藥學(xué)制劑工藝優(yōu)化和處方篩選過程中，常需同時(shí)考察多個(gè)因素對(duì)結(jié)果的影響，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。當(dāng)因素水平數(shù)較少時(shí)可采用析因設(shè)計(jì)；較多時(shí)需采用實(shí)驗(yàn)次數(shù)較少的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法。國(guó)內(nèi)現(xiàn)在用得比較成熟的方法為均勻設(shè)計(jì)和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，雖然上述兩種方法在試驗(yàn)處理時(shí)可以取得較佳點(diǎn)，基本可以滿足一般試驗(yàn)的要求。但是它們還存在一些問題：如試驗(yàn)的精度不夠，建立的數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)性較差，選擇的試驗(yàn)取值僅僅是接近最佳取值，無法精確找到最佳點(diǎn)，不能靈敏地考察各因素間的交互作用等等。一、引言效應(yīng)面法 (respo

2、nse surface methodology RSM) 主要有三種常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案：Box-Behnken 設(shè)計(jì)(BBD)、均勻外殼設(shè)計(jì) ( Uniform Shell Design，USD) 和星點(diǎn)設(shè)計(jì) (Central Composite Design，CCD) 又稱中心組合設(shè)計(jì)( Central Composite Design，CCD) 。前兩種較少使用，星點(diǎn)設(shè)計(jì)是效應(yīng)曲面中最常用的二階設(shè)計(jì)，是由二水平析因設(shè)計(jì)加軸點(diǎn)及中心點(diǎn)組成，是多因素五水平的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。集數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法于一體。是一種新型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，它具有試驗(yàn)次數(shù)少，試驗(yàn)精度高等特點(diǎn)，其在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已比較成熟。一、引言實(shí)

3、例實(shí)例：星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝摘要： 目的：星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。 方法：以乙醇濃度,回流時(shí)間和溶劑(倍)量為自變量,遠(yuǎn)志皂苷元 提取率為因變量對(duì)自變量各水平進(jìn)行多元線性回歸和二 式擬合,用效應(yīng)面法選擇較佳工藝條件,并進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。 結(jié)果：確定最優(yōu)提取工藝為乙醇濃度60%,提取時(shí)間2. 5 h,溶媒 用量10倍,提取2次,提取率預(yù)測(cè)值與理論值偏差為-5. 93%, 二項(xiàng)式擬合復(fù)相關(guān)系r=0. 9790。 結(jié)論：星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝,方法簡(jiǎn)便,預(yù)測(cè) 性良好。關(guān)鍵詞：遠(yuǎn)志；星點(diǎn)設(shè)計(jì)；效應(yīng)面優(yōu)化法；遠(yuǎn)志皂苷元；提取工藝二、二、CCD效應(yīng)面法基本概念 自變量與效

4、應(yīng)變量：所考察的因素為自變量，用x1， x2，xn表示；考察指標(biāo)稱結(jié)果或?yàn)樾?yīng)變量 (response) ，用y表示。CCD效應(yīng)面優(yōu)化法主要考察自變量對(duì)效應(yīng)變量的作用并對(duì)其優(yōu)化。自變量必須連續(xù)且可由試驗(yàn)者準(zhǔn)確控制。 效應(yīng)面與效應(yīng)面函數(shù)：效應(yīng)與考察因素之間的關(guān)系可用函數(shù)y =f (x1，x2，xn) +表示 (為噪音即偶然誤差) ，則f稱為效應(yīng)面函數(shù)，該函數(shù)所代表的空間曲面稱為效應(yīng)面。 模擬效應(yīng)面與模擬效應(yīng)面函數(shù)：在實(shí)際操作中，常用近似函數(shù)y= f (x1，x2，xn) +估計(jì)真實(shí)函數(shù)f，則f 稱為模擬效應(yīng)面函數(shù)，該函數(shù)所代表的空間曲面為模擬效應(yīng)面，也是優(yōu)化法實(shí)際操作效應(yīng)面。二、二、CCD效應(yīng)面

5、法基本概念 效應(yīng)面可用三維效應(yīng)面圖(或稱因變量面圖)或者二維等高線圖表示。從效應(yīng)面上可以直觀地找到自變量取不同值時(shí)的效應(yīng)值，反過來在效應(yīng)面上選取一定效應(yīng)值亦可以找出相對(duì)應(yīng)的自變量取值，即在效應(yīng)面上選定較佳效應(yīng)值范圍后可對(duì)應(yīng)求出較佳試驗(yàn)條件。三、三、CCD效應(yīng)面法基本原理 宏觀上講，效應(yīng)面優(yōu)化法就是通過描繪效應(yīng)對(duì)考察因素的效應(yīng)面，從效應(yīng)面上選擇較佳的效應(yīng)區(qū)，從而回推出自變量取值范圍即最佳實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化法。使用起來直觀、方便、效果較好。 簡(jiǎn)單地說，效應(yīng)面優(yōu)化法就是通過擬合效應(yīng)變量對(duì)考察因素變量的效應(yīng)面，即函數(shù)f不可能用數(shù)學(xué)模型表述，效應(yīng)對(duì)因素的真實(shí)效應(yīng)面只是假想的，但可以用某一數(shù)學(xué)模型f 近似地模

6、擬函數(shù)f，依據(jù)該模型可以描繪效應(yīng)面，從效應(yīng)面上選擇最優(yōu)的效應(yīng)域，利用f求得自變量x1， x2，xn取值范圍即最佳試驗(yàn)條件的優(yōu)化法。數(shù)學(xué)模型f與f 的近似程度直接關(guān)系到效應(yīng)面的近似程度與優(yōu)選條件的準(zhǔn)確度。 四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 事實(shí)上，效應(yīng)面優(yōu)化法為一循序漸進(jìn)的方法，試驗(yàn)者可從 任一水平入手，這時(shí)可能離較優(yōu)區(qū)較遠(yuǎn)，效應(yīng)面的彎曲度 不大，可用較簡(jiǎn)單的線性模型模擬，通過線性模型采用最 速下降法 (steepest descent) 向較優(yōu)區(qū)逼近。當(dāng)進(jìn)入較優(yōu) 區(qū)后，該處面彎曲度增大，表明線性模型模擬已不再適 合，須用兩次以上的非線性數(shù)學(xué)模型擬合，選取該處因素水平范圍以獲得較佳優(yōu)化效果。 4.

7、1考察因素水平范圍的確立四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 一次模型擬合可用單純形設(shè)計(jì)法，國(guó)內(nèi)常用的正交和均勻 設(shè)計(jì)亦可。循序漸進(jìn)法確定水平范圍雖然較準(zhǔn)確，然而操 作繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)，目前多數(shù)研究者均采用在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ) 上憑經(jīng)驗(yàn)直接確定水平范圍的辦法，一般所選范圍為實(shí)驗(yàn)所允許的最大可能取值范圍，效果亦良好。 4.1考察因素水平范圍的確立四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：回流提取的考查因素為提取次數(shù)、乙醇 濃度、提取時(shí)間和溶劑量。因提取次數(shù)為非連續(xù)變量，回 歸處理較困難，結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際，暫固 定為2次，其余因素的水平范圍據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)

8、的結(jié)果而定。 乙醇濃度 (X1) ：90.00%-50.00% 提取時(shí)間 (X2) ： 200min-40min 溶劑量/倍 (X3) ：14-64.1考察因素水平范圍的確立四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 通常實(shí)驗(yàn)表是以代碼的形式編排的，實(shí)驗(yàn)時(shí)再轉(zhuǎn)化為實(shí) 際操作值，一般水平取值為0，1，其中 0 為中 值，為極值，=(F)1/4，F(xiàn)為析因設(shè)計(jì)部分實(shí)驗(yàn)次數(shù)， F=k2 (k為因素?cái)?shù))或F=k21/2 (一般5因素以上采用)。 在確定各因素水平的極大(+)和極小值(-)以后，依據(jù) 水平代碼分別求出+1，0，-1所代表的物理量。1，0水 平的安排遵循任意兩個(gè)物理量之間的差值與對(duì)應(yīng)代碼之 間差值成等比

9、的原則。 4.2效應(yīng)面設(shè)計(jì) 四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟4.2效應(yīng)面設(shè)計(jì) 實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。表1 因素水平表 以X1為例：代碼 -1所對(duì)應(yīng)的物理量X的計(jì)算 求解得X=58.45水平( levels)因素(factors)(X1)乙醇濃度/%(X2)提取時(shí)間/min(X3)溶劑量/倍+1. 73290. 00200. 0014. 00+181. 55166. 1912. 31070. 00120. 0010. 00-158. 4573. 817. 69-1. 73250. 0040. 006. 0000.5000.90)732. 1(732. 100.50)732.

10、 1() 1(XX四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟CCD表由三部分組成： (1) 2k或2k1/2析因設(shè)計(jì)。 (2) 極值點(diǎn)。由于二水平的析因設(shè)計(jì)只能用作線性考察， 需再加上第二部分極值點(diǎn)，才適合于非線性擬合。 如果以坐標(biāo)表示，極值點(diǎn)在坐標(biāo)軸上的位置稱為軸 點(diǎn)(axial point)或星點(diǎn)(star point)，表示為(， 0，0)，(0，0)， (0，0， )。星點(diǎn)的組數(shù)與因素?cái)?shù)相同。 (3) 一定數(shù)量的中心點(diǎn)重復(fù)試驗(yàn)。實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。4.2效應(yīng)面設(shè)計(jì) 四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟表2 星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果4.2效應(yīng)面設(shè)計(jì) 實(shí)驗(yàn)號(hào)實(shí)驗(yàn)號(hào)X X1 1X X2 2

11、X X3 3遠(yuǎn)志皂苷元遠(yuǎn)志皂苷元含量含量(mg/g)(mg/g)遠(yuǎn)志皂苷元遠(yuǎn)志皂苷元提取率提取率(%)(%)12345678910111213141520-1+1-1+1-1+1-1+1-1. 732+1. 73200000-1-1+1+1-1-1+1+100-1. 732+1. 732000-1-1-1-1+1+1+1+10000-1. 732+1. 732023. 3819. 3926. 3722. 5226. 5119. 0130. 9926. 7628. 7916. 9320. 9028. 9425. 6829. 9028. 5463. 5045. 4478. 0957. 4472.

12、1145. 8183. 6673. 2482. 4332. 3348. 3781. 5469. 0281. 7678. 04四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 在進(jìn)行該項(xiàng)操作之前，必須保證： (1)嚴(yán)格按設(shè)計(jì)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，控制實(shí)驗(yàn)誤差在最小范圍內(nèi)，如 果所得數(shù)據(jù)重復(fù)性較差，則很難得到滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果； (2)所有變量必須為連續(xù)變量，以保證所建立的方程具有較好 的預(yù)測(cè)性能。 模型擬合的優(yōu)劣可用方差分析進(jìn)行判斷。效應(yīng)與因素之間的關(guān)系一般為非線性的，與此對(duì)應(yīng)的效應(yīng)面一般有所彎曲。這時(shí)再使用線性模型就顯得不合適了，須用二次以上的多元非線性方程式。多元非線性擬合是一項(xiàng)非常復(fù)雜的工作。 目前，處理數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)軟件有

13、：SAS (Statistcal Analysis System)、Design Expert、SPSS (Statistcal Package for the Social Science )、STAT (STATISTICA)。4.3多元線性或非線性擬合四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。 效應(yīng)值如表2所示，以遠(yuǎn)志皂苷元提取率為因變量對(duì)各因素進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng)式擬合，使用statistica軟件包，擬合模型如下: 多元線性回歸：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3 多元線性回歸以F檢驗(yàn)判斷模型優(yōu)劣。 多元線性回歸：F (3，16) =14.19

14、42，P=0.000090. 01， r=0.8526。 盡管模型通過檢驗(yàn)，但復(fù)相關(guān)系數(shù)較低，擬合度不佳，預(yù)測(cè)性較差，因此線性模型不合適。4.3多元線性或非線性擬合四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟4.2多元線性或非線性擬合實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。 二項(xiàng)式：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X12+b5X22+b6X32+b7X1X2+b8X1X3+ b9X2X3 對(duì)于多元非線性估計(jì)，軟件包對(duì)10個(gè)系數(shù)分別進(jìn)行方差分析(ANOVA)，通過t檢驗(yàn)在P0.05水平上拒絕某些系數(shù)，有時(shí)為了防止意外丟失某些項(xiàng)，可于P0.1或更高水平上拒絕某些系數(shù)，刪除這些項(xiàng)后，再進(jìn)行非線性

15、估計(jì)，達(dá)到模型簡(jiǎn)化的目的。二項(xiàng)式結(jié)果見表3。四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟表3二次多項(xiàng)式非線性估計(jì)結(jié)果 模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)r=0. 9838，先刪除最不可信的b3和b8項(xiàng), 重新擬合，再根據(jù)P值依次刪除b6和b7項(xiàng)，再擬合，結(jié)果見表4。4.3多元線性或非線性擬合 實(shí)例 估計(jì)值估計(jì)值標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)誤tPb0b1b2b3b4b5b6b7b8b9-151. 53695. 95950. 33913. 2484-0. 0531-0. 0021-0. 20110. 00310. 00930. 014560. 04731. 14790. 23885. 18290. 00710. 00040. 17650. 002

16、50. 04950. 0124-2. 52365. 19181. 41970. 6268-7. 5174-4. 8344-1. 13941. 25770. 18831. 17250. 03020. 00040. 08610. 54490. 00000. 00070. 28110. 23710. 85440. 0682 四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。表 4簡(jiǎn)化后二次多項(xiàng)式非線性估計(jì)結(jié)果因此，優(yōu)化方程式為：Y=-160. 434 +6. 2859X1+0. 5513X2-0. 0521X12-0. 0021X22+0. 01 6X2X3復(fù)相關(guān)系數(shù) r

17、=0. 9790，相對(duì)于線性擬合有大幅提高（ r=0.8526）。方程刪 項(xiàng)簡(jiǎn)化后r值降幅很小，表明刪除其他項(xiàng)未對(duì)模型造成較大影響，簡(jiǎn)化方程 仍然具有較高的可信度。4.3多元線性或非線性擬合估計(jì)值估計(jì)值標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)誤tPb0b1b2b4b5b9-160. 43456. 28590. 5513-0. 0521-0. 00210. 013633. 98940. 94570. 10830. 00670. 00040. 0033-4. 72016. 64665. 0910-7. 7372-4. 92254. 08860. 00030. 00000. 00020. 00000. 00020. 0011四、

18、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟 根據(jù)所建立的數(shù)學(xué)模型描繪三維效應(yīng)面，從效應(yīng)面的較優(yōu)區(qū)域直接讀取較佳工藝條件范圍。畫三維效應(yīng)面立體圖的軟件有：Origin、Matlab和Design Expert。 對(duì)于每一個(gè)效應(yīng)均可得到一個(gè)較佳實(shí)驗(yàn)條件范圍，幾個(gè)效應(yīng)所選擇的較佳條件通過疊加，可以進(jìn)一步縮小較佳條件范圍。當(dāng)這些較佳條件無重疊區(qū)時(shí)，則需要通過歸一化，求總評(píng)“歸一值”的辦法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。圖1乙醇濃度和提取時(shí)間對(duì)提取率影響三維圖4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)X1：200-150minX2：55%-65%四、四、CCD效應(yīng)

19、面法操作步驟4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。圖2乙醇濃度和溶劑用量對(duì)提取率影響三維圖X1：55%-65%X3：12-14四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。圖3提取時(shí)間和溶劑用量對(duì)提取率影響三維圖X2：200-150minX3：12-14四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。X2：200-150minX3：14-12X1：200-150minX2：65%-55%X1：65%-55%X3：14-12X1：200-150minX2：65%-55%X3：14-12四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟4.4模型優(yōu)化與預(yù)測(cè)四、四、CCD效應(yīng)面法操作步驟實(shí)例：采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)選遠(yuǎn)志的提取工藝。 因變量曲面圖是三維圖，只能表達(dá)含兩個(gè)自變量的函數(shù)， 因此固定三個(gè)自變量之一為中值，先代入方程，以擬