201X0318附件3以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、.附件3以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則主要闡述以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)的一般原則，適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準(zhǔn)確測定并可用于生物等效性評價的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）。進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)時，除本指導(dǎo)原則外，尚應(yīng)綜合參考生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則開展試驗(yàn)。生物等效性定義如下：在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先

2、順序?yàn)樗幋鷦恿W(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學(xué)（藥動學(xué)）研究：對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)cmax和auc進(jìn)行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效性研究。藥效動力學(xué)研究：在藥動

3、學(xué)研究方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過驗(yàn)證的藥效動力學(xué)研究方法進(jìn)行生物等效性研究。臨床研究：當(dāng)上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點(diǎn)評價指標(biāo)的臨床研究方法驗(yàn)證等效性。體外研究：體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對于進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。二、基本要求（一）研究總體設(shè)計(jì)根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對于一般藥物，推薦選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每

4、個制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異30%），優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。（二）受試者選擇受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選

5、的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。篩選受試者時的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險時，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。（三）參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。（四）單次給藥研究通常推薦采用單次給藥藥代動力學(xué)研究方法評價生物等效性，因?yàn)閱未谓o藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑

6、釋藥行為的差異。（五）穩(wěn)態(tài)研究若出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。（六）餐后生物等效性研究食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來評價進(jìn)食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹

7、服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。對于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。（七）生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。具體要求可參見相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。（八）用于評價生物等效性的藥動學(xué)參數(shù)1.吸收速度推薦采用實(shí)測藥物峰濃度cmax評價吸收速度。藥物濃度達(dá)峰時間tmax也是評價吸收速度的重要參考信息。2.吸收程度/總暴露量對于單次給藥研究，建議采用如下兩個參數(shù)評價吸收程度：（1）從0時到最后一個濃度可準(zhǔn)確測定的樣品采集時間t的藥物濃度-時間曲線下面積（auc0-t）；（2） 從0時到無限時間（）

8、的藥物濃度-時間曲線下面積（auc0-），其中：auc0-= auc0-t+ct/zct：最后一個可準(zhǔn)確測定的藥物濃度z：用適當(dāng)方法計(jì)算所得的末端消除速率常數(shù)對于多次給藥研究，建議采用達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（）內(nèi)的藥時曲線下面積auc0-評價吸收程度。3.部分暴露量特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標(biāo)來觀測早期暴露值。部分暴露量測定的時間設(shè)置應(yīng)符合臨床療效評價要求。應(yīng)采集足夠數(shù)目的可定量生物樣品，以便充分估計(jì)部分暴露量。（九）生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求試驗(yàn)實(shí)施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求詳見附件：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則。三、常見劑型的生物等效性研究（一）口服溶液劑對于口服

9、溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)。（二）常釋制劑：片劑和膠囊1.上市申請對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進(jìn)行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）

10、各規(guī)格制劑在不同ph介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。制劑處方比例相似是指以下情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；各規(guī)格使用相同的非活性組分；規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)。2.上市后變更申請上市后變更研究的相關(guān)要求參見已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)。需要進(jìn)行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。（三）口服混懸劑口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究。

11、其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。（四）調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。1.延遲釋放制劑延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間釋放的制劑，如腸溶片設(shè)計(jì)為制劑口服后經(jīng)過胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。2.緩釋制劑緩釋制劑與常釋制劑相比，給藥頻率低，血藥濃度波動小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。3.生物等效性研究建議調(diào)釋制劑采用申報的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進(jìn)行多次給藥研究。4.其他規(guī)格制劑的生物等效性若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規(guī)格制劑的活性和

12、非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同；3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。建議至少在3種不同ph溶媒（例如ph1.2，4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。5.上市后變更申請上市后變更研究的相關(guān)要求參見已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)。在需要進(jìn)行生物等效性研究時，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。（五）咀嚼片咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。

13、如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240ml水整片送服。四、特殊問題考慮要點(diǎn)（一）檢測物質(zhì)1.原形藥/代謝產(chǎn)物一般推薦僅測定原形藥物，因?yàn)樵嗡幬锏乃帟r曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時滿足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)同時予以測定：1）代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物

14、濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評價生物等效性。2.外消旋體/對映體對于外消旋體，通常推薦用非手性的檢測方法進(jìn)行生物樣品測定。若同時滿足以下條件，則需分別測定各對映體：1）對映體藥效動力學(xué)特征不同；2）對映體藥代動力學(xué)特征不同；3）藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生；4）至少有一個異構(gòu)體在吸收過程呈現(xiàn)非線性特征（隨著藥物吸收速率的變化，對映體濃度比例發(fā)生改變）。（二）長半衰期藥物對于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時，可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì)，均應(yīng)有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物

15、通過腸道并被吸收的時間段。可分別用cmax和適當(dāng)截取的auc來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小的藥物，可用auc0-72hr來代替auc0-t或auc0-。但對于藥物分布和消除個體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的auc評價生物等效性。（三）首個生物樣品的濃度為cmax生物等效性研究中，有時會出現(xiàn)首個生物樣品的濃度為cmax的現(xiàn)象。預(yù)試驗(yàn)有助于避免此種現(xiàn)象的出現(xiàn)。第1個采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)在給藥后515分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時以內(nèi)采集25個樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個樣品為cmax，且未采集早期（給藥后515分鐘）樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析。

16、（四）含酒精飲料對調(diào)釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調(diào)釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過快釋放，并改變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時進(jìn)行相應(yīng)的體外研究，以評價制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應(yīng)考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進(jìn)行制劑與酒同服時的生物等效性研究。（五）內(nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內(nèi)源性化合物在血樣中的基線值，再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因內(nèi)源性化合物來源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：

17、1）若內(nèi)源性化合物由機(jī)體產(chǎn)生：建議給藥前根據(jù)藥代動力學(xué)特征多點(diǎn)測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線值。2）若內(nèi)源性化合物來源于食物：建議試驗(yàn)前及試驗(yàn)過程中嚴(yán)格控制該化合物自飲食攝入。受試者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入研究中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時建議每個試驗(yàn)周期均采集基線值。若經(jīng)過基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負(fù)值，則以零計(jì)。校正前和校正后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。采用校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物等效性評價。（六）口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物對于在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，需根據(jù)藥物特性，選用藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究或臨床研究評價生物等效性，甚至

18、可用適當(dāng)?shù)捏w外研究作為補(bǔ)充或替代評價方法。附：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則附一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則1.試驗(yàn)的實(shí)施正式試驗(yàn)開始之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。（1）空腹試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時。一般情況下，在空腹?fàn)顟B(tài)下用240ml水送服受試制劑和參比制劑?？谇槐澜馄忍厥鈩┬蛻?yīng)參考說明書規(guī)定服藥。（2）餐后試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前30分鐘時開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時準(zhǔn)時服用試驗(yàn)藥，用240ml水送服。（3）服藥前1小時至服

19、藥后1小時內(nèi)禁止飲水，其他時間可自由飲水。服藥后4小時內(nèi)禁食。每個試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在相同的預(yù)定時間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。（4）通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位（單片或單粒）服用，如生物樣品分析方法靈敏度不足，則可在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。（5）試驗(yàn)給藥之間應(yīng)有足夠長的清洗期（一般為待測物7倍半衰期以上）。（6）應(yīng)說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對試驗(yàn)制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣。試驗(yàn)藥物應(yīng)留樣保存至藥品獲準(zhǔn)上市后2年。2.餐后生物等效性研究標(biāo)準(zhǔn)餐的組成建議采用對胃腸道生理功能和

20、藥物生物利用度影響大的餐飲進(jìn)行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中約50%的熱量）高熱（約8001000千卡）飲食。其中蛋白質(zhì)約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500600千卡熱量。報告中應(yīng)提供試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)餐的熱量組成說明。3.樣品采集通常建議采集血液樣品。多數(shù)情況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝產(chǎn)物濃度。有時分析全血樣品。建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個試驗(yàn)周期采集1218個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消除半衰期。根據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間，要求應(yīng)能準(zhǔn)確估計(jì)藥物峰濃度（cmax）和消除速率常數(shù)（z）。末端消除相應(yīng)至少采集34個樣品以確保準(zhǔn)確估算末端消除相斜率。除可用auc0-72hr來代替auc0-t或auc0-的長半衰期藥物外，auc0-t至少應(yīng)覆蓋auc0-的80%。實(shí)際給藥和采樣時間與計(jì)劃時間可能有偏差，建議采用實(shí)際時