檢驗(yàn)方法驗(yàn)證

1、2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證1檢驗(yàn)方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的法規(guī)要求檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的法規(guī)要求新藥申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必備材料新藥申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必備材料藥典和藥品申報(bào)要求關(guān)注方法本身藥典和藥品申報(bào)要求關(guān)注方法本身GMPGMP更關(guān)注驗(yàn)證過程，包括儀器更關(guān)注驗(yàn)證過程，包括儀器法規(guī)、藥典規(guī)定了驗(yàn)證的項(xiàng)目而不規(guī)定法規(guī)、藥典規(guī)定了驗(yàn)證的項(xiàng)目而不規(guī)定合格標(biāo)準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)變更的再驗(yàn)證：原料藥合成方法變更，變更的再驗(yàn)證：原料藥合成方法變更，藥品組份變更，分析規(guī)程變更藥品組份變更，分析規(guī)程變更2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證3化學(xué)分析方法驗(yàn)證的前提條件化學(xué)分析方法驗(yàn)證的前提條件儀

2、器已經(jīng)確認(rèn)、校正并在有效期內(nèi)儀器已經(jīng)確認(rèn)、校正并在有效期內(nèi)人員人員可靠的對(duì)照品可靠的對(duì)照品可靠的實(shí)驗(yàn)試劑可靠的實(shí)驗(yàn)試劑確認(rèn)受試溶液的穩(wěn)定，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)無確認(rèn)受試溶液的穩(wěn)定，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)無降解降解2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證4儀器確認(rèn)儀器確認(rèn)計(jì)量儀器：溫度、質(zhì)量、容量、分光光計(jì)量儀器：溫度、質(zhì)量、容量、分光光度計(jì)度計(jì)分析儀器：色譜系統(tǒng)分析儀器：色譜系統(tǒng)計(jì)量儀器進(jìn)行安裝確認(rèn)和校正計(jì)量儀器進(jìn)行安裝確認(rèn)和校正分析儀器：分析儀器：IQIQ，OQOQ，PQPQ、預(yù)防性維修和、預(yù)防性維修和再確認(rèn)再確認(rèn)2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證5儀器確認(rèn)儀器確認(rèn)安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)IQIQ驗(yàn)收，登記驗(yàn)收，登記安裝安裝操

3、作規(guī)程、維護(hù)規(guī)程、培訓(xùn)操作規(guī)程、維護(hù)規(guī)程、培訓(xùn)建立使用維修檔案建立使用維修檔案2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證6儀器確認(rèn)儀器確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)OQOQ分系統(tǒng)試驗(yàn)，空載及用標(biāo)準(zhǔn)樣品檢查各分系統(tǒng)試驗(yàn)，空載及用標(biāo)準(zhǔn)樣品檢查各分系統(tǒng)是否達(dá)到預(yù)定要求分系統(tǒng)是否達(dá)到預(yù)定要求2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證7HPLCHPLC系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)試驗(yàn)及限度系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)試驗(yàn)及限度各儀器名稱各儀器名稱儀器中各組件儀器中各組件功能功能試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)項(xiàng)目限度限度 泵泵 流量控制閥流量控制閥 向系統(tǒng)輸出流向系統(tǒng)輸出流動(dòng)相動(dòng)相流速準(zhǔn)確度流速準(zhǔn)確度 5 5 流動(dòng)相比例控流動(dòng)相比例控制閥制閥控制各流動(dòng)相控制各流動(dòng)相的比例的比例流動(dòng)相

4、混合比流動(dòng)相混合比例的準(zhǔn)確度例的準(zhǔn)確度 10 10 自動(dòng)進(jìn)樣器自動(dòng)進(jìn)樣器 進(jìn)樣體積控制進(jìn)樣體積控制閥閥 將定量體積的將定量體積的樣品注入色譜樣品注入色譜柱柱精密度精密度 RSDRSD應(yīng)應(yīng)1.0%1.0% 柱溫箱柱溫箱 溫度控制器溫度控制器 保持色譜柱的保持色譜柱的溫度溫度 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度精密度精密度 3.03.0波動(dòng)應(yīng)在波動(dòng)應(yīng)在1.01.0內(nèi)內(nèi) UVUV檢測器檢測器單色器單色器從連續(xù)光譜中從連續(xù)光譜中分離出單色光分離出單色光準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度3nm3nm光電管光電管測定樣品的吸測定樣品的吸收度收度線性線性相關(guān)系數(shù)不得相關(guān)系數(shù)不得小于小于0.9990.9992004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證8儀器確認(rèn)儀器

5、確認(rèn)性能確認(rèn)（性能確認(rèn)（PQPQ）考察儀器可靠性、運(yùn)行參數(shù)穩(wěn)定性及結(jié)考察儀器可靠性、運(yùn)行參數(shù)穩(wěn)定性及結(jié)果重現(xiàn)性果重現(xiàn)性系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，與具體分析方法相聯(lián)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，與具體分析方法相聯(lián)系系2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證9儀器確認(rèn)儀器確認(rèn)預(yù)防性維修和再確認(rèn)預(yù)防性維修和再確認(rèn)定期進(jìn)行定期進(jìn)行OPOP的某些關(guān)鍵項(xiàng)目的某些關(guān)鍵項(xiàng)目可和年度校驗(yàn)結(jié)合可和年度校驗(yàn)結(jié)合發(fā)現(xiàn)不理想狀況即使更換、修理元件發(fā)現(xiàn)不理想狀況即使更換、修理元件關(guān)鍵部件更換后需進(jìn)行再確認(rèn)關(guān)鍵部件更換后需進(jìn)行再確認(rèn)2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證10分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證概述概述準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測限、定準(zhǔn)確度、精密度、專屬性

6、、檢測限、定量限、線性、范圍、粗放性和耐用性量限、線性、范圍、粗放性和耐用性 引用法定方法：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)引用法定方法：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)已在其他實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過的方法：同批對(duì)已在其他實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過的方法：同批對(duì)照（照（t t檢驗(yàn)計(jì)算顯著性差異）檢驗(yàn)計(jì)算顯著性差異）其他其他2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證11分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目類型類型類型類型I I 類型類型IIII類型類型IIIIII 類型類型IVIV 定量測定定量測定限度試驗(yàn)限度試驗(yàn)準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度要求要求要求要求* * *精密度精密度要求要求要求要求- -要求要求專屬性專屬性要求要求要求要求要求要求* *要求要求檢測限檢測限要求

7、要求* *定量限定量限要求要求* *線性線性要求要求要求要求* *范圍范圍要求要求要求要求* * *“”表示不作要求；表示不作要求；“* *”表示需根據(jù)實(shí)驗(yàn)特性決定是否作要求。表示需根據(jù)實(shí)驗(yàn)特性決定是否作要求。類型類型I I：指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分（包括防腐劑）的定量：指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分（包括防腐劑）的定量分析方法；分析方法；類型類型IIII：指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析：指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析和限度試驗(yàn)；和限度試驗(yàn)；類型類型IIIIII：指用于測定性能特性（如溶解度、溶出度）

8、的分析方法；：指用于測定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法；類型類型IVIV：鑒別試驗(yàn)。：鑒別試驗(yàn)。2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證12分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值接近準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值接近的程度，一般用回收率表示的程度，一般用回收率表示取范圍內(nèi)的三個(gè)濃度，每個(gè)濃度各測定三次取范圍內(nèi)的三個(gè)濃度，每個(gè)濃度各測定三次 結(jié)果評(píng)價(jià)：與已知含量樣品或經(jīng)驗(yàn)證的方法結(jié)結(jié)果評(píng)價(jià)：與已知含量樣品或經(jīng)驗(yàn)證的方法結(jié)果對(duì)照果對(duì)照精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個(gè)均勻樣精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度品，經(jīng)多次取樣測定

9、所得結(jié)果之間的接近程度v重復(fù)性重復(fù)性 ICHICH要求進(jìn)行要求進(jìn)行3 3個(gè)濃度各個(gè)濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證13分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個(gè)精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度間的接近程度重復(fù)性與中間精密度重復(fù)性與中間精密度v重復(fù)性重復(fù)性 ICHICH要求進(jìn)行要求進(jìn)行3 3個(gè)濃度各個(gè)濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次v自樣品制備開始自樣品制備開始2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證14分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證專屬

10、性：抗干擾的能力專屬性：抗干擾的能力重復(fù)性與中間精密度重復(fù)性與中間精密度v重復(fù)性重復(fù)性 ICHICH要求進(jìn)行要求進(jìn)行3 3個(gè)濃度各個(gè)濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次v自樣品制備開始自樣品制備開始2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證15分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證范圍，指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，范圍，指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間 含量測定，含量測定，8080120120；雜質(zhì)測定，雜質(zhì)測定，5050120120；含量均勻度，測試濃度的含量均勻度，測試濃度的7070130130，根據(jù)，根據(jù)某些劑型的特點(diǎn)

11、（如氣霧劑），此范圍可適當(dāng)某些劑型的特點(diǎn)（如氣霧劑），此范圍可適當(dāng)放寬；放寬；溶出度，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍的溶出度，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍的2020百分歸一化法測含量與雜質(zhì)，則線性范圍應(yīng)為百分歸一化法測含量與雜質(zhì)，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的雜質(zhì)規(guī)定限度的2020至含量限度的至含量限度的2020。2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證16分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證耐用性，指測定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測定結(jié)果耐用性，指測定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測定結(jié)果不受影響的承受程度。不受影響的承受程度。典型的變動(dòng)因素典型的變動(dòng)因素v被測溶液的穩(wěn)定性，被測溶液的穩(wěn)定性，v樣品制備方法，樣品制備方法，v流動(dòng)相的組成和流動(dòng)相的組成和pHpH值值v

12、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫、流速、進(jìn)樣器和檢測器的溫度等。流速、進(jìn)樣器和檢測器的溫度等。2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證17分析方法驗(yàn)證步驟分析方法驗(yàn)證步驟驗(yàn)證方案的制訂驗(yàn)證方案的制訂 待驗(yàn)證的方法，項(xiàng)目，合格標(biāo)準(zhǔn)待驗(yàn)證的方法，項(xiàng)目，合格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證的實(shí)施驗(yàn)證的實(shí)施 由指定人員實(shí)施由指定人員實(shí)施確定相關(guān)儀器、試劑、參照品確定相關(guān)儀器、試劑、參照品收集完整的驗(yàn)證過程記錄和原始圖譜收集完整的驗(yàn)證過程記錄和原始圖譜復(fù)核復(fù)核驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告 評(píng)價(jià)該方法是否通過驗(yàn)證評(píng)價(jià)該方法是否通過驗(yàn)證2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證18微生物檢驗(yàn)方法驗(yàn)證微生物檢驗(yàn)方法驗(yàn)

13、證驗(yàn)證的意義：藥典僅規(guī)定了通用檢驗(yàn)法驗(yàn)證的意義：藥典僅規(guī)定了通用檢驗(yàn)法微生物限度檢查微生物限度檢查無菌檢查無菌檢查防腐劑抑菌效力測定方法防腐劑抑菌效力測定方法2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證19微生物檢驗(yàn)方法驗(yàn)證微生物檢驗(yàn)方法驗(yàn)證核心：消除檢品的抑菌性對(duì)結(jié)果的干擾核心：消除檢品的抑菌性對(duì)結(jié)果的干擾微生物學(xué)檢驗(yàn)的影響因素微生物學(xué)檢驗(yàn)的影響因素 藥品本身的抑菌性；藥品本身的抑菌性；藥品中防腐劑的抑菌性；藥品中防腐劑的抑菌性；培養(yǎng)基的促菌生長能力；培養(yǎng)基的促菌生長能力；培養(yǎng)條件（溫度、濕度及需氧或厭氧）培養(yǎng)條件（溫度、濕度及需氧或厭氧）過濾系統(tǒng)的材質(zhì)；過濾系統(tǒng)的材質(zhì)；挑戰(zhàn)試驗(yàn)用微生物菌種的制備方法挑

14、戰(zhàn)試驗(yàn)用微生物菌種的制備方法 2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證20 消除抑菌性的方法消除抑菌性的方法 化學(xué)中和法化學(xué)中和法中和作用中和作用對(duì)微生物的損害作用對(duì)微生物的損害作用稀釋法稀釋法薄膜過濾淋洗法薄膜過濾淋洗法濾膜的性質(zhì)濾膜的性質(zhì) 2004-04-15檢驗(yàn)方法驗(yàn)證21驗(yàn)證方法生長比較法驗(yàn)證方法生長比較法試驗(yàn)方法：分三組進(jìn)行，進(jìn)行三次試驗(yàn)方法：分三組進(jìn)行，進(jìn)行三次檢品組檢品組接有試驗(yàn)菌株的中和檢品組。加入抑接有試驗(yàn)菌株的中和檢品組。加入抑菌中和劑，最后接入已知量的菌株菌中和劑，最后接入已知量的菌株( (少于少于100100個(gè)菌個(gè)菌) ) 對(duì)照組對(duì)照組接有試驗(yàn)菌株的緩沖液試驗(yàn)組。用接有試驗(yàn)菌株的緩沖液試驗(yàn)組。用0.1%0.1%蛋白胨溶液代替檢品蛋白胨溶液代替檢品 菌種活性檢查組菌種活性檢查組不含檢品或中和劑的空白對(duì)不含檢品或中和劑的空白