妊娠期合理用藥

1、妊娠期合理用藥妊娠期用藥數(shù)量反應(yīng)停海豹肢畸形 妊娠期母體生理性改變生理性指標(biāo)生理性指標(biāo)改變程度改變程度心輸出量心輸出量增加增加3050心率心率增加增加20%子宮血流量子宮血流量增加增加95%腎血流量腎血流量增加增加6080肝血流量肝血流量增加增加75%血漿容量血漿容量增加增加50%血漿蛋白濃度血漿蛋白濃度下降下降30%胃腸張力胃腸張力/運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)下降下降30%腎小球?yàn)V過(guò)率腎小球?yàn)V過(guò)率增加增加50%第一節(jié) 妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)？吸收分布代謝排泄一、藥物的吸收v經(jīng)口給藥的吸收經(jīng)口給藥的吸收 由于孕激素的影響，胃酸分泌減少由于孕激素的影響，胃酸分泌減少40；胃；胃 腸蠕動(dòng)和排空能力減弱腸蠕動(dòng)和排空能力減弱

2、v吸入給藥的吸收吸入給藥的吸收 由于由于心輸出量增加導(dǎo)致肺血流量增加；潮心輸出量增加導(dǎo)致肺血流量增加；潮 氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量 增加。增加。v早孕嘔吐頻繁早孕嘔吐頻繁 臨產(chǎn)胃排空時(shí)間延長(zhǎng)臨產(chǎn)胃排空時(shí)間延長(zhǎng) 不宜口服給藥不宜口服給藥二、藥物的分布 分布容積：分布容積： 血容量增加（血容量增加（3550），血藥濃度降低。），血藥濃度降低。 血漿蛋白結(jié)合率：降低血漿蛋白結(jié)合率：降低 生理性血漿蛋白濃度低下生理性血漿蛋白濃度低下 蛋白結(jié)合部位被占據(jù)蛋白結(jié)合部位被占據(jù) 游離型藥物游離型藥物在考慮藥物作用時(shí)，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型藥物的比

3、例。 三、藥物的代謝 肝微粒體肝微粒體酶活性酶活性增加增加 妊娠期高雌激素水平影響，膽汁淤積，藥物妊娠期高雌激素水平影響，膽汁淤積，藥物 排出減慢，容易蓄積中毒。排出減慢，容易蓄積中毒。 四、藥物的排泄 腎血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加腎血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%，肌酐，肌酐清除率（清除率（clcr）亦增加，特別是主要隨尿排出）亦增加，特別是主要隨尿排出的藥物（如地高辛）。的藥物（如地高辛）。 妊娠后期，仰臥時(shí)腎血流量的減少使腎排出的妊娠后期，仰臥時(shí)腎血流量的減少使腎排出的藥物作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功能藥物作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功能受損，藥物排泄進(jìn)一步減少，易在體內(nèi)蓄

4、積致受損，藥物排泄進(jìn)一步減少，易在體內(nèi)蓄積致毒副作用。毒副作用。 具體情況具體分析，合理用藥。具體情況具體分析，合理用藥。妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)生理變化生理變化對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響血漿濃度血漿濃度胃腸活動(dòng)胃腸活動(dòng) 、phph值值 吸收吸收/ /生物利用度生物利用度 血漿容積、血漿容積、組織間組織間液、脂肪組織液、脂肪組織 表觀分布容積表觀分布容積 白蛋白減少白蛋白減少結(jié)合率結(jié)合率 c cf f 肝藥酶活性肝藥酶活性 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 腎腎血流血流 清除率清除率 排泄排泄 第二節(jié) 胎盤藥動(dòng)學(xué) 母體母體-胎盤胎盤-胎兒胎兒 -母體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)母體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 很多藥物可通過(guò)胎盤很多藥物可

5、通過(guò)胎盤 屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi) 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位 轉(zhuǎn)運(yùn)部位轉(zhuǎn)運(yùn)部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞、血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成 胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的作用胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的作用：主要將母血中的營(yíng)養(yǎng)物主要將母血中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒血中，并將胎兒代質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外謝產(chǎn)物排出體外二、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散( (包括易化擴(kuò)散包括易化擴(kuò)散) )：順濃度梯度順濃度梯度水、電解質(zhì)、氣體及分子量水、電解質(zhì)、氣體及分

6、子量 1000的藥物的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度受膜的厚度影響轉(zhuǎn)運(yùn)速度受膜的厚度影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體系統(tǒng)的能量通過(guò)胎盤：借助載體系統(tǒng)的能量通過(guò)胎盤氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等胞飲作用胞飲作用：大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞飲入胎體：大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞飲入胎體蛋白質(zhì)、病毒及抗體等蛋白質(zhì)、病毒及抗體等經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙，直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙，直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)少見(jiàn)，僅限分子量少見(jiàn)，僅限分子量100的分子的分子三、影響藥物通過(guò)胎盤的因素 脂溶性高低脂溶性高低：硫噴妥鈉：硫噴妥鈉 vs 肝素肝素 分子的大小分子的大?。悍肿恿吭酱螅诫y通過(guò)：分子量越大，越難通過(guò) 離子

7、化程度離子化程度：na+,k+,cl- vs h2o,co(nh2)2 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率：甲氧西林：甲氧西林 vs 雙氯西林雙氯西林 胎盤屏障完整性胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥：糖尿病、心臟病、妊高癥第三節(jié) 胎兒藥動(dòng)學(xué)一、藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 藥物通過(guò)胎盤的血管合體膜藥物通過(guò)胎盤的血管合體膜(vsm)，經(jīng)臍靜脈，經(jīng)臍靜脈 進(jìn)入胎兒體內(nèi)，約進(jìn)入胎兒體內(nèi)，約80流入肝臟流入肝臟首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)。 胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收 經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊水（妊娠水（妊娠12w后）重吸收后）重吸收羊水腸道循環(huán)。羊水腸道

8、循環(huán)。 羊水中蛋白質(zhì)的數(shù)量?jī)H為母體蛋白質(zhì)的羊水中蛋白質(zhì)的數(shù)量?jī)H為母體蛋白質(zhì)的 1/101/20，故藥物多以，故藥物多以游離形式游離形式存在。存在。 二、藥物在胎兒體內(nèi)的分布 血漿蛋白含量較母體低；血漿蛋白含量較母體低； 肝、腦血流量大；肝、腦血流量大； 血腦屏障不健全。血腦屏障不健全。三、藥物在胎兒體內(nèi)的代謝 胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的 30 60；導(dǎo)致某些藥物的濃度高于母體；導(dǎo)致某些藥物的濃度高于母體 藥物濃度。藥物濃度。四、藥物在胎兒體內(nèi)的排泄 腎排泄：不是十分有效的排泄途徑腎排泄：不是十分有效的排泄途徑 妊娠妊娠1114周開始，胎兒的腎臟雖有排泄

9、功周開始，胎兒的腎臟雖有排泄功能，但是因腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其降解能，但是因腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其降解 產(chǎn)物排泄緩慢。產(chǎn)物排泄緩慢。 通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑 代謝后形成極性和水溶性大的物質(zhì)較難通過(guò)代謝后形成極性和水溶性大的物質(zhì)較難通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)蓄積導(dǎo)致?lián)p胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)蓄積導(dǎo)致?lián)p害。害。 第四節(jié) 藥物對(duì)胎兒的影響 及危險(xiǎn)度分級(jí)一、藥物對(duì)胎兒的影響 畸形：妊娠早期畸形：妊娠早期 神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害 溶血溶血 出血出血 其他不良影響其他不良影響二、妊娠期各階段用藥特點(diǎn)“全全

10、”或或“無(wú)無(wú)”的影響，即自的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影然流產(chǎn)或無(wú)影響響。是大多數(shù)器官是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，分化，發(fā)育，形成的階段，形成的階段，最易受藥物影最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全和器官未完全形成，會(huì)造成形成，會(huì)造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為功能異?；蚬δ墚惓；虺錾笊娉錾笊孢m應(yīng)不良。適應(yīng)不良。藥物藥物（一）胚胎前期 從受孕開始至受孕后第從受孕開始至受孕后第17天（或在首次過(guò)期月經(jīng)天（或在首次過(guò)期月經(jīng)后后3天）。天）。月經(jīng)第月經(jīng)第1天天 14天天 下次月經(jīng)期下次月經(jīng)期 排卵排卵 因受孕未來(lái)因

11、受孕未來(lái) 受孕受孕1 14 29 31 69 “全或無(wú)全或無(wú)” 安全安全 風(fēng)險(xiǎn)最大風(fēng)險(xiǎn)最大 此期間藥物所導(dǎo)致的任何副作用都會(huì)產(chǎn)生此期間藥物所導(dǎo)致的任何副作用都會(huì)產(chǎn)生“全或無(wú)現(xiàn)象全或無(wú)現(xiàn)象”，即任何刺激的結(jié)果可能為，即任何刺激的結(jié)果可能為胚泡死亡以及流產(chǎn)或被吸收胚泡死亡以及流產(chǎn)或被吸收，也可能通過(guò)全，也可能通過(guò)全能細(xì)胞的增殖而使能細(xì)胞的增殖而使胚胎不受任何影響胚胎不受任何影響。（二）胚胎期 從受孕后第從受孕后第18天至受孕后第天至受孕后第55天，這一時(shí)期也是天，這一時(shí)期也是器官形成最重要的時(shí)期。器官形成最重要的時(shí)期。 從理論上講，這一時(shí)期胚胎的敏感性最高，組織從理論上講，這一時(shí)期胚胎的敏感性最高

12、，組織快速分化，出現(xiàn)先天畸形的危險(xiǎn)性也最大，導(dǎo)致快速分化，出現(xiàn)先天畸形的危險(xiǎn)性也最大，導(dǎo)致在這一時(shí)期發(fā)生的任何損傷都不可修復(fù)。在這一時(shí)期發(fā)生的任何損傷都不可修復(fù)。 各器官發(fā)育時(shí)間不同，易感期也不同。各器官發(fā)育時(shí)間不同，易感期也不同。 （三）胎兒期 受精后第受精后第9周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟時(shí)期。多數(shù)器官已分化完成，但時(shí)期。多數(shù)器官已分化完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化仍在繼續(xù)分化 ，在受到藥物作用，在受到藥物作用后，由于肝酶結(jié)合功能差及血腦通透性高，易后，由于肝酶結(jié)合功能差及血腦通透性高，易使胎兒受損。使胎兒受損。 全全或

13、或無(wú)無(wú)全全或或無(wú)無(wú)三、 fda妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)度分類 a 有人類為對(duì)照組證明對(duì)胎兒無(wú)危險(xiǎn)。有人類為對(duì)照組證明對(duì)胎兒無(wú)危險(xiǎn)。 僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。 b 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú) 孕婦的對(duì)照組；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒曾孕婦的對(duì)照組；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒曾 顯示有不利影響，但在人類對(duì)照組中無(wú)此顯示有不利影響，但在人類對(duì)照組中無(wú)此 作用。作用。 例如：青霉素類、紅霉素。例如：青霉素類、紅霉素。 c 對(duì)動(dòng)物和人類無(wú)恰當(dāng)?shù)难芯浚蛘邉?dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物和人類無(wú)恰當(dāng)?shù)难芯?，或者?dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類又無(wú)可利用的有價(jià)值數(shù)據(jù)。

14、對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類又無(wú)可利用的有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。如：很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。如：異丙嗪、慶大霉素等異丙嗪、慶大霉素等 d 已有證據(jù)證明該藥物對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊已有證據(jù)證明該藥物對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。如：娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。如： 卡馬西平卡馬西平和苯妥英鈉和苯妥英鈉 x 已證明妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性明顯大于已證明妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性明顯大于 任何有利之處。為妊娠期禁用藥物。任何有利之處。為妊娠期禁用藥物。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞 神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種

15、異常。神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。四、妊娠期合理用藥原則1、有明確的指征，正確選擇對(duì)胎兒無(wú)損害而又對(duì)、有明確的指征，正確選擇對(duì)胎兒無(wú)損害而又對(duì) 孕婦所患疾病最有效的藥物。提倡使用孕婦所患疾病最有效的藥物。提倡使用a、b類類 藥物，避免使用藥物，避免使用c、d類藥物。類藥物。2、能用一種藥物就避免聯(lián)合用藥，能用效果肯定、能用一種藥物就避免聯(lián)合用藥，能用效果肯定 的老藥就避免使用尚未確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影的老藥就避免使用尚未確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影 響的新藥，能用小劑量藥物就避免用大劑量藥響的新藥，能用小劑量藥物就避免用大劑量藥 物。物。3、孕婦出現(xiàn)緊急情況須用藥時(shí)，也應(yīng)該盡量選用、孕婦出現(xiàn)緊急情況

16、須用藥時(shí)，也應(yīng)該盡量選用 經(jīng)臨床多年驗(yàn)證無(wú)致畸胎作用的藥物。應(yīng)用明經(jīng)臨床多年驗(yàn)證無(wú)致畸胎作用的藥物。應(yīng)用明 確對(duì)胎兒有害的藥物時(shí)，應(yīng)先終止妊娠確對(duì)胎兒有害的藥物時(shí)，應(yīng)先終止妊娠4、根據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時(shí)期考慮用藥，、根據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時(shí)期考慮用藥， 如孕如孕3個(gè)月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育重要時(shí)期，用個(gè)月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育重要時(shí)期，用 藥要特別慎重，可以推遲治療的盡量推遲到這藥要特別慎重，可以推遲治療的盡量推遲到這 個(gè)時(shí)期以后。個(gè)時(shí)期以后。5、根據(jù)藥物對(duì)胎兒影響程度不同，從對(duì)胎兒影響、根據(jù)藥物對(duì)胎兒影響程度不同，從對(duì)胎兒影響 最小的藥物用起。最小的藥物用起。6、孕期應(yīng)盡量避免不必要的用藥

17、，包括保健品。、孕期應(yīng)盡量避免不必要的用藥，包括保健品。 已知致畸藥物已知致畸藥物藥物藥物孕期孕期(尤其早孕期尤其早孕期)用藥的危害用藥的危害甲氨蝶呤甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無(wú)腦兒、腭裂多發(fā)畸型，腦積水、無(wú)腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide) 顏面、肢體等部位畸型顏面、肢體等部位畸型白消安白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥香豆素

18、類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素男性激素(androgenic hormone)女胎男性化女胎男性化己烯雌酚己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹氯喹(chloroquine)視網(wǎng)膜及第視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害神經(jīng)損害碘碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下甲狀腺拮抗藥甲狀腺拮抗藥(antithyroid drugs)甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下維生素維生素a，同質(zhì)異構(gòu)體，同質(zhì)異構(gòu)體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常泌尿道畸形、骨骼異常鋰鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。多種先天缺陷損害胎兒骨骼、牙齒。多種先天缺陷苯妥英苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮三甲雙酮(trimethad