狼瘡腦病的早期診斷及治療

1、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)兩類(lèi)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)兩類(lèi)。前者即狼瘡腦病，是直接由于免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神前者即狼瘡腦病，是直接由于免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；后者則主要繼發(fā)于其它器官系統(tǒng)損害或經(jīng)系統(tǒng)損傷；后者則主要繼發(fā)于其它器官系統(tǒng)損害或藥物不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)。狼瘡腦病在狼瘡腦病在SLE病程中任何階段均可出現(xiàn)，但多出現(xiàn)病程中任何階段均可出現(xiàn)，但多出現(xiàn)在在SLE病程前五年，可以不伴全身活動(dòng)，但這種情況病程前五年，可以不伴全身活動(dòng)，但這種情況診斷狼瘡腦病需排除繼發(fā)因素。診斷狼瘡腦病需排除繼發(fā)因素。 表表1 1 嚴(yán)重狼瘡腦病臨床表現(xiàn)嚴(yán)重狼瘡腦病臨床表

2、現(xiàn) 彌漫性 運(yùn)動(dòng)障礙 器質(zhì)性腦病綜合征 舞蹈癥 精神病 小腦共濟(jì)失調(diào) 情感障礙 帕金森病 局灶性 無(wú)菌性腦膜炎 癲癇 腦血管意外 視神經(jīng)炎 橫貫性脊髓炎 典型狼瘡腦病診斷不難，對(duì)不典型狼瘡腦病診斷不難，對(duì)不典型或早期病例，需借助一典型或早期病例，需借助一些輔助檢查幫助診斷并借以些輔助檢查幫助診斷并借以排除其它繼發(fā)因素。排除其它繼發(fā)因素。 腰穿腦脊液檢查腰穿腦脊液檢查最基本的檢查最基本的檢查異常者高達(dá)異常者高達(dá)90%多表現(xiàn)為腦脊液壓力升高及蛋白升高，多表現(xiàn)為腦脊液壓力升高及蛋白升高，有時(shí)也可出現(xiàn)白細(xì)胞升高，但多為輕度有時(shí)也可出現(xiàn)白細(xì)胞升高，但多為輕度升高，很少有超過(guò)升高，很少有超過(guò)100/mm3

3、者者糖及氯化物多正常，且細(xì)菌病毒等病原糖及氯化物多正常，且細(xì)菌病毒等病原學(xué)檢查應(yīng)為陰性學(xué)檢查應(yīng)為陰性 影像學(xué)影像學(xué)MRI較較CT更敏感更敏感雖然雖然MRI狼瘡腦病并無(wú)特征性表現(xiàn)，但狼瘡腦病并無(wú)特征性表現(xiàn)，但若在若在MRI上多部位出現(xiàn)片狀上多部位出現(xiàn)片狀T2增強(qiáng)信號(hào)增強(qiáng)信號(hào)多提示有狼瘡腦病多提示有狼瘡腦病MRI還可發(fā)現(xiàn)腦血管血栓栓塞及腦出血還可發(fā)現(xiàn)腦血管血栓栓塞及腦出血 抗體在狼瘡腦病診斷中的意義抗體在狼瘡腦病診斷中的意義抗神經(jīng)元抗體抗神經(jīng)元抗體抗磷脂抗體抗磷脂抗體抗抗rRNP抗體抗體抗神經(jīng)節(jié)甙抗體抗神經(jīng)節(jié)甙抗體抗神經(jīng)絲抗體抗神經(jīng)絲抗體其它檢查其它檢查腦電圖，頭顱腦電圖，頭顱SPECT對(duì)狼瘡腦病

4、診斷敏感性高，但特異性較對(duì)狼瘡腦病診斷敏感性高，但特異性較差，一般不列為常規(guī)檢查。差，一般不列為常規(guī)檢查。常用治療手段常用治療手段 治療前首先必須明確治療前首先必須明確患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是否原發(fā)，有無(wú)繼發(fā)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是否原發(fā)，有無(wú)繼發(fā)因素因素患者狼瘡腦病究竟是以彌漫性炎癥為主亦或患者狼瘡腦病究竟是以彌漫性炎癥為主亦或以局灶性血栓栓塞為主，還是二者兼而有之以局灶性血栓栓塞為主，還是二者兼而有之病變的嚴(yán)重程度。據(jù)此決定治療的積極程度病變的嚴(yán)重程度。據(jù)此決定治療的積極程度 糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑對(duì)嚴(yán)重狼瘡腦病，大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)嚴(yán)重狼瘡腦病，大劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于強(qiáng)

5、相當(dāng)于強(qiáng)的松的松1mg/kg/d)仍是首選治療方案，對(duì)病情進(jìn)仍是首選治療方案，對(duì)病情進(jìn)展迅速且危重者，則往往予以激素沖擊治療展迅速且危重者，則往往予以激素沖擊治療(相相當(dāng)于甲基強(qiáng)的松龍當(dāng)于甲基強(qiáng)的松龍1g/m2或或1g靜滴每天靜滴每天1次，連次，連續(xù)續(xù)35天，必要時(shí)可予以重復(fù)天，必要時(shí)可予以重復(fù))對(duì)激素療效不好或減量過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，對(duì)激素療效不好或減量過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺(0.75 g /m21g/m2)，適適用于以彌漫性炎癥為主的狼瘡腦病用于以彌漫性炎癥為主的狼瘡腦病糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑應(yīng)密切注意藥物的副作用，尤其是感染，對(duì)

6、加應(yīng)密切注意藥物的副作用，尤其是感染，對(duì)加用環(huán)磷酰胺沖擊患者，還需注意骨髓抑制。后用環(huán)磷酰胺沖擊患者，還需注意骨髓抑制。后者多在沖擊后者多在沖擊后12周內(nèi)出現(xiàn)。周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來(lái)，隨著狼瘡腦病的診治水平提高以近幾十年來(lái)，隨著狼瘡腦病的診治水平提高以及激素免疫抑制劑的積極運(yùn)用，狼瘡腦病的死及激素免疫抑制劑的積極運(yùn)用，狼瘡腦病的死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的主要原因，而感染目前仍是導(dǎo)致狼瘡患者急性主要原因，而感染目前仍是導(dǎo)致狼瘡患者急性期死亡的第一位殺手。期死亡的第一位殺手。糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑狼瘡感染臨床表現(xiàn)各種各樣，

7、可為細(xì)菌、真菌、狼瘡感染臨床表現(xiàn)各種各樣，可為細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒或其它不典型病原感染，臨床表現(xiàn)結(jié)核、病毒或其它不典型病原感染，臨床表現(xiàn)可以很不典型。治療原則應(yīng)為可以很不典型。治療原則應(yīng)為密切監(jiān)測(cè)，早期密切監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)，早期積極控制。發(fā)現(xiàn)，早期積極控制。此外在運(yùn)用激素及環(huán)磷酰胺過(guò)程中還應(yīng)注意其此外在運(yùn)用激素及環(huán)磷酰胺過(guò)程中還應(yīng)注意其它副作用，如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥它副作用，如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等。狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等?？鼓鼓龑?duì)于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明對(duì)于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明顯的狼瘡腦病患者，激素及免疫抑制劑確切療顯

8、的狼瘡腦病患者，激素及免疫抑制劑確切療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)PT+A及及APTT，不斷不斷調(diào)整抗凝劑量，避免出血或再血栓栓塞。調(diào)整抗凝劑量，避免出血或再血栓栓塞。目前已有低分子肝素面世，可以替代傳統(tǒng)肝素目前已有低分子肝素面世，可以替代傳統(tǒng)肝素而無(wú)需監(jiān)測(cè)而無(wú)需監(jiān)測(cè)PT+A及及APTT。對(duì)于合并狼瘡全身活動(dòng)，腦脊液蛋白及細(xì)胞明對(duì)于合并狼瘡全身活動(dòng)，腦脊液蛋白及細(xì)胞明顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼瘡腦病，仍主張聯(lián)合應(yīng)用激素加免疫抑制劑。瘡腦病，仍主張聯(lián)合應(yīng)用激素加免

9、疫抑制劑。 鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射(概述概述)v1995年年Valesni首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦病例頑固性狼瘡腦病v北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)20多例頑固性狼瘡腦病或存在多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進(jìn)行激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進(jìn)行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開(kāi)放性研究鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開(kāi)放性研究(目前世界上最大目前世界上最大樣本的研究樣本的研究)，結(jié)果令人鼓舞。，結(jié)果令人鼓舞。90%患者臨床患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，且副作用相對(duì)較

10、少。且副作用相對(duì)較少。v經(jīng)推廣宣傳，現(xiàn)已在全國(guó)許多醫(yī)院開(kāi)展。經(jīng)推廣宣傳，現(xiàn)已在全國(guó)許多醫(yī)院開(kāi)展。作用機(jī)制作用機(jī)制v甲氨喋呤是一較強(qiáng)免疫抑制劑，但其血甲氨喋呤是一較強(qiáng)免疫抑制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的治療經(jīng)驗(yàn)，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)治療經(jīng)驗(yàn)，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。適應(yīng)癥適應(yīng)癥甲基強(qiáng)的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無(wú)效狼瘡腦病甲基強(qiáng)的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無(wú)效狼瘡腦病存在沖擊禁忌如嚴(yán)重感染、消化道出血的狼瘡腦??；存在沖擊禁忌如嚴(yán)重感染、消化道出血的狼瘡腦??；以狼瘡腦病為主要臨床表

11、現(xiàn)而狼瘡全身活動(dòng)性不強(qiáng)以狼瘡腦病為主要臨床表現(xiàn)而狼瘡全身活動(dòng)性不強(qiáng)的患者；的患者；對(duì)頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合，對(duì)頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合，以盡可能盡快挽救病人生命，延緩病情進(jìn)展。以盡可能盡快挽救病人生命，延緩病情進(jìn)展。 禁忌癥禁忌癥合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦病合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦病對(duì)甲氨喋呤過(guò)敏的狼瘡腦病對(duì)甲氨喋呤過(guò)敏的狼瘡腦病存在腰穿禁忌的患者存在腰穿禁忌的患者操作方法及注意事項(xiàng)操作方法及注意事項(xiàng)采用常規(guī)腰穿方法，用生理鹽水稀釋甲氨喋呤采用常規(guī)腰穿方法，用生理鹽水稀釋甲氨喋呤及地塞米松各及地塞米松各1020mg，鞘內(nèi)緩慢推注，注鞘內(nèi)緩慢推注，注意無(wú)菌操作

12、，并用腦脊液不斷稀釋?zhuān)谱r(shí)間意無(wú)菌操作，并用腦脊液不斷稀釋?zhuān)谱r(shí)間不短于不短于5分鐘。分鐘。可間隔可間隔1周重復(fù)一次，一般不超過(guò)周重復(fù)一次，一般不超過(guò)4次，病情危次，病情危重者可增加次數(shù)。重者可增加次數(shù)。如推注過(guò)快，有些患者可出現(xiàn)雙下肢燒灼感或如推注過(guò)快，有些患者可出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個(gè)別患者甚至可出現(xiàn)一過(guò)性大小便失禁頭痛，個(gè)別患者甚至可出現(xiàn)一過(guò)性大小便失禁等較嚴(yán)重不良反應(yīng)。等較嚴(yán)重不良反應(yīng)。評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)狼瘡腦病首選甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，狼瘡腦病首選甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，大多數(shù)患者沖擊有效，臨床癥狀體征改大多數(shù)患者沖擊有效，臨床癥狀體征改善。但也有相當(dāng)一部分患者甲強(qiáng)沖擊效善。但也有相當(dāng)一部

13、分患者甲強(qiáng)沖擊效果不佳或無(wú)效，另有些患者合并存在嚴(yán)果不佳或無(wú)效，另有些患者合并存在嚴(yán)重感染等激素沖擊禁忌，過(guò)去這部分患重感染等激素沖擊禁忌，過(guò)去這部分患者的預(yù)后很差。鞘內(nèi)注射的開(kāi)展，給這者的預(yù)后很差。鞘內(nèi)注射的開(kāi)展，給這部分患者帶來(lái)了福音，不少患者病情得部分患者帶來(lái)了福音，不少患者病情得到了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴(yán)到了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少。重毒副反應(yīng)較少。 存在問(wèn)題存在問(wèn)題鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長(zhǎng)遠(yuǎn)效果如何以及有無(wú)鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長(zhǎng)遠(yuǎn)效果如何以及有無(wú)其它毒副反應(yīng)？其它毒副反應(yīng)？甲氨喋呤與地塞米松聯(lián)合鞘注是否一定甲氨喋呤與地塞米松聯(lián)合鞘注是否一定優(yōu)于單純鞘注地塞米松，二者聯(lián)用

14、是否優(yōu)于單純鞘注地塞米松，二者聯(lián)用是否有協(xié)同作用？有協(xié)同作用？鞘內(nèi)注射的最佳劑量及療程有待于摸索。鞘內(nèi)注射的最佳劑量及療程有待于摸索。 血漿置換血漿置換血漿置換對(duì)頑固性狼瘡腦病的治療作用尚不肯血漿置換對(duì)頑固性狼瘡腦病的治療作用尚不肯定，目前仍有爭(zhēng)議。定，目前仍有爭(zhēng)議。有研究者認(rèn)為血漿置換對(duì)危重狼瘡腦病是一有有研究者認(rèn)為血漿置換對(duì)危重狼瘡腦病是一有用的治療手段，但多基于個(gè)例經(jīng)驗(yàn)。用的治療手段，但多基于個(gè)例經(jīng)驗(yàn)。由于其價(jià)格昂貴，設(shè)備技術(shù)要求高，一般基層由于其價(jià)格昂貴，設(shè)備技術(shù)要求高，一般基層醫(yī)院難以開(kāi)展，且血漿置換并發(fā)癥較多，容易醫(yī)院難以開(kāi)展，且血漿置換并發(fā)癥較多，容易繼發(fā)感染，對(duì)心腎功能不好患者

15、應(yīng)用亦應(yīng)謹(jǐn)慎，繼發(fā)感染，對(duì)心腎功能不好患者應(yīng)用亦應(yīng)謹(jǐn)慎，目前不作為首選治療方案。目前不作為首選治療方案。對(duì)于以血栓性血小板減少性紫癜為主要臨床特對(duì)于以血栓性血小板減少性紫癜為主要臨床特點(diǎn)的狼瘡腦病患者可考慮首先選擇血漿置換。點(diǎn)的狼瘡腦病患者可考慮首先選擇血漿置換。 IVIG IVIG 近年來(lái)近年來(lái)IVIG治療風(fēng)濕免疫性疾病如治療風(fēng)濕免疫性疾病如SLE、肌炎、肌炎、RA、SS等的報(bào)道越來(lái)越多。等的報(bào)道越來(lái)越多。 IVIGIVIG在在SLESLE中的運(yùn)用指征中的運(yùn)用指征 SLE繼發(fā)血小板減少；繼發(fā)血小板減少；重癥重癥SLE中與甲強(qiáng)沖擊聯(lián)合；中與甲強(qiáng)沖擊聯(lián)合；重癥狼瘡合并感染；重癥狼瘡合并感染；狼瘡

16、患者血漿置換后替補(bǔ)治療。狼瘡患者血漿置換后替補(bǔ)治療。 臨床研究資料臨床研究資料北京協(xié)和醫(yī)院的研究及國(guó)外一些資料表明，北京協(xié)和醫(yī)院的研究及國(guó)外一些資料表明，IVIG與甲強(qiáng)沖擊有協(xié)同治療作用，可以更明顯與甲強(qiáng)沖擊有協(xié)同治療作用，可以更明顯控制控制SLE活動(dòng)及提升血小板數(shù)值，縮短因重度活動(dòng)及提升血小板數(shù)值，縮短因重度血小板降低導(dǎo)致腦出血的危險(xiǎn)期。血小板降低導(dǎo)致腦出血的危險(xiǎn)期。近年來(lái)，有研究報(bào)道近年來(lái)，有研究報(bào)道IVIG對(duì)狼瘡腦病亦有一定對(duì)狼瘡腦病亦有一定治療作用。治療作用。1999年美國(guó)年美國(guó)ACR會(huì)議有作者報(bào)道會(huì)議有作者報(bào)道IVIG治療危重狼瘡腦病深昏迷患者獲得成功治療危重狼瘡腦病深昏迷患者獲得成

17、功有作者報(bào)道對(duì)抗磷脂抗體陽(yáng)性腦梗塞有作者報(bào)道對(duì)抗磷脂抗體陽(yáng)性腦梗塞SLE患者患者單獨(dú)采用免疫抑制劑無(wú)效，加用單獨(dú)采用免疫抑制劑無(wú)效，加用IVIG有效。有效。 IVIGIVIG在治療在治療SLESLE中的作用機(jī)制中的作用機(jī)制抑制巨噬細(xì)胞及抑制巨噬細(xì)胞及B細(xì)胞細(xì)胞Fc受體受體,抑制抑制B細(xì)胞合成細(xì)胞合成自身抗體自身抗體;競(jìng)爭(zhēng)性抑制自身抗體與靶抗原結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性抑制自身抗體與靶抗原結(jié)合,減少減少Fc受受體介導(dǎo)的單核吞噬系統(tǒng)的破壞體介導(dǎo)的單核吞噬系統(tǒng)的破壞;通過(guò)獨(dú)特型通過(guò)獨(dú)特型抗獨(dú)特型反應(yīng)抗獨(dú)特型反應(yīng),調(diào)節(jié)體液免疫功調(diào)節(jié)體液免疫功能能;細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié),增加增加T抑制細(xì)胞活性抑制細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)

18、CD4+T細(xì)胞與細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞的比值細(xì)胞的比值,抑制白細(xì)胞抑制白細(xì)胞介素介素1生成。生成。 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)由于由于IVIG為非創(chuàng)傷性治療，方法簡(jiǎn)單，為非創(chuàng)傷性治療，方法簡(jiǎn)單，設(shè)備技術(shù)條件要求低，且在很多風(fēng)濕免設(shè)備技術(shù)條件要求低，且在很多風(fēng)濕免疫病中治療有效，因此相對(duì)血漿置換來(lái)疫病中治療有效，因此相對(duì)血漿置換來(lái)說(shuō)更易臨床開(kāi)展。說(shuō)更易臨床開(kāi)展。但其價(jià)格昂貴，對(duì)狼瘡腦病究竟療效如但其價(jià)格昂貴，對(duì)狼瘡腦病究竟療效如何，尚乏系統(tǒng)對(duì)照研究。何，尚乏系統(tǒng)對(duì)照研究。與血漿置換一樣，不作為首選，可作為與血漿置換一樣，不作為首選，可作為輔助手段。輔助手段。 表表1 1 嚴(yán)重狼瘡腦病臨床表現(xiàn)嚴(yán)重狼瘡腦病臨床表現(xiàn) 彌漫性 運(yùn)動(dòng)障礙 器質(zhì)性腦病綜合征 舞蹈癥 精神病 小腦共濟(jì)失調(diào) 情感障礙 帕金森病 局灶性 無(wú)菌性腦膜炎 癲癇 腦血管意外 視神經(jīng)炎 橫貫性脊髓炎 典型狼瘡腦病診斷不難，對(duì)不典型狼瘡腦病診斷不難，對(duì)不典型或早期病例，需借助一典型或早期病例，需借助一些輔助檢查幫助診斷并借以些輔助檢查幫助診斷并借以排除其它繼發(fā)因