統(tǒng)計相關(guān)問題

1、抗感染領(lǐng)域臨床研究抗感染領(lǐng)域臨床研究統(tǒng)計學(xué)相關(guān)問題統(tǒng)計學(xué)相關(guān)問題主要內(nèi)容主要內(nèi)容樣本量樣本量統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處樣本量樣本量樣本量意義樣本量意義用合理的資源發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差別在希望的把握程度上獲得有意義的結(jié)論樣本量確定條件樣本量確定條件 試驗設(shè)計方法 主要指標(biāo) 假設(shè)檢驗（單側(cè)、雙側(cè)） 確定計算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)） I類錯誤（）、II類錯誤（） 根據(jù)公式/采用軟件計算（PASS、STATA等） 考慮脫落率等因素的影響樣本量確定條件樣本量確定條件 試驗設(shè)計方法 主要指標(biāo) 假設(shè)檢驗（單側(cè)、雙側(cè)） 確定計算用參數(shù)（變異，臨床

2、有意義的參數(shù)） I類錯誤（）、II類錯誤（） 根據(jù)公式/采用軟件計算（PASS、STATA等） 考慮脫落率等因素的影響臨床研究假設(shè)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)計學(xué)假設(shè)臨床研究假設(shè)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)計學(xué)假設(shè) 臨床研究問題臨床研究問題 臨床假設(shè)臨床假設(shè) 統(tǒng)計學(xué)假設(shè)統(tǒng)計學(xué)假設(shè) 數(shù)據(jù)分析驗證數(shù)據(jù)分析驗證 例如： 抗感染領(lǐng)域有效藥物的研發(fā)抗感染領(lǐng)域有效藥物的研發(fā) 研發(fā)藥物是否安全有效研發(fā)藥物是否安全有效 試驗藥比對照藥好 臨床假設(shè)臨床假設(shè) 試驗藥比對照藥差，差，但在可允許可允許范圍 試驗藥和對照藥相當(dāng) 統(tǒng)計學(xué)假設(shè)統(tǒng)計學(xué)假設(shè) 優(yōu)效性(superiority)檢驗 非劣效性(non-inferiority)檢驗 等效性(equivale

3、nce)檢驗 I I類錯誤類錯誤 I I類錯誤（類錯誤（），假陽性錯誤），假陽性錯誤 注冊試驗：管理部門所能允許的批準(zhǔn)該藥上市后由該藥無效所導(dǎo)致的該部門所承受的最大風(fēng)險； 臨床研究：有意義的陽性結(jié)論實際是假陽性的風(fēng)險 常用標(biāo)準(zhǔn)，如SFDA 0.025；臨床研究為0.05 多個指標(biāo)檢驗、多個分組比較、多次分析（期中分析）等會帶來的增加，需通過有效方法進行控制和校正，保證對總的風(fēng)險的控制。 探索性研究，如II期臨床試驗，一般不考慮校正。IIII類錯誤類錯誤 II類錯誤（），假陰性錯誤 注冊試驗：實際有效的藥物不能被證明和批準(zhǔn)上市的風(fēng)險，由研發(fā)者和申辦方承擔(dān)； 臨床研究：有意義的臨床結(jié)論不能被發(fā)現(xiàn)的

4、風(fēng)險； 一般不超過20%（80%的把握度），探索性研究一般不做高標(biāo)準(zhǔn)要求。 優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗 均為單側(cè)檢驗，常取單側(cè)0.025 把握度取80%，90%等 非劣效界值的確定非劣效界值的確定 由研究者和統(tǒng)計學(xué)家共同討論，最終由研究者確定 兩步法： 先確定根據(jù)陽性藥和安慰劑的比較研究得出M1，再由M1得出M2第一步：第一步：M1M1的確定的確定 M1的確定采用綜合分析法， 如采用Meta分析法計算得到主要療效指標(biāo)CP的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL（這個下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照）?？紤]到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，一般取M1lCL。 1. 一般取M

5、2=fM1。f一般取0.5。f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近。如果f取的太小會使得試驗所需樣本量大到試驗無法進行。2. 如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時M2一般取在陽性對照藥療效的10%15%倍之間。陽性對照藥的療效可根據(jù)文獻報道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨立調(diào)查機構(gòu)執(zhí)行。第二步：第二步：M2M2的確定的確定可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法 優(yōu)效/非劣效性/等效性的統(tǒng)計推斷一般采用可信區(qū)間(confidence interval, CI )法。 該方法為ICH相關(guān)指導(dǎo)原則所推薦。 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)

6、計分析數(shù)據(jù)集 在盲態(tài)審核會確定，揭盲前完成在盲態(tài)審核會確定，揭盲前完成 ITT ITT原則（原則（Intention To Treat principleIntention To Treat principle） 是指基于有治療意向的受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進行評價的處理策略。是可以對結(jié)果做出評定的最好原則。 其統(tǒng)計分析結(jié)果是無偏的。 mITTmITT分析集：分析集： 抗菌藥物臨床試驗中細(xì)菌培養(yǎng)陽性的受試者構(gòu)成，是ITT集的子集。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集FASFAS分析集（分析集（Full analysis setFull analysis set） 盡可能接近符

7、合意向性分析（ITTITT）原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 PPSPPS分析集（分析集（Per protocol Set) Per protocol Set) 有效病例、有效樣本、可評價病例樣本，是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個子集。依從性包括以下一些考慮，如：所接受的治療、主要指標(biāo)測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。 SASSAS分析集（分析集（Safety Analysis SetSafety Analysis Set） 所有服過藥，有安全性評估數(shù)據(jù) 基線分析基線分析- - FASFAS

8、分析集分析集 比較組間均衡性 有效性分析有效性分析- - FASFAS、PPSPPS分析集分析集 兩個分析集結(jié)果互相驗證，敏感性分析 當(dāng)兩個數(shù)據(jù)集結(jié)果不同時，優(yōu)效性側(cè)重于FAS分析集；非劣效性側(cè)重于PPS分析集 安全性分析安全性分析-SAS-SAS分析集分析集 不良事件、實驗室檢查、生命體征等統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處實例：從統(tǒng)計學(xué)看實例：從統(tǒng)計學(xué)看ZephyrZephyr研究研究 研究目的：比較利奈唑胺和優(yōu)化劑量的萬古霉素在治療研究目的：比較利奈唑胺和優(yōu)化劑量的萬古霉素在治療MRSAMRSA院內(nèi)院內(nèi)肺炎的療效和安全性肺炎的療效和安全性

9、 研究方法：前瞻性，對照，雙盲，多中心臨床研究研究方法：前瞻性，對照，雙盲，多中心臨床研究 入選人群：有相關(guān)癥狀體征，且影像學(xué)顯示有入選人群：有相關(guān)癥狀體征，且影像學(xué)顯示有HAPHAP或或HCAPHCAP的患者的患者 評價指標(biāo)評價指標(biāo) ：主要評價指標(biāo)：主要評價指標(biāo)： EOSEOS時時PPPP人群的臨床療效人群的臨床療效 次要評價指標(biāo)：次要評價指標(biāo)： - - mITTmITT人群在人群在EOTEOT和和EOSEOS時的應(yīng)答時的應(yīng)答 - PP - PP和和mITTmITT人群在人群在EOTEOT和和EOSEOS時的微時的微 - - 生物應(yīng)答存活率和安全性生物應(yīng)答存活率和安全性簡單回顧簡單回顧利奈唑

10、胺利奈唑胺 IV 600 mg q12h萬古霉素萬古霉素 IV 15 mg/kg q12h7-14 天天 EOT時時5 5天天EOT 隨訪隨訪EOS 隨訪隨訪EOT后后7-30天天1:1 隨機分組隨機分組 非盲藥劑師根據(jù)患者腎功能及藥物谷濃度調(diào)整萬古霉素的劑量非盲藥劑師根據(jù)患者腎功能及藥物谷濃度調(diào)整萬古霉素的劑量 所有患者使用一種抗所有患者使用一種抗G-菌藥物菌藥物(對對MRSA無活性無活性)，如，如G-未檢出，則停用；如認(rèn)為未檢出，則停用；如認(rèn)為G-為主要為主要病原菌，或者檢出耐藥病原菌，或者檢出耐藥G-菌則中止研究菌則中止研究22Zephyr研究流程圖研究流程圖非劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗非

11、劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗 如果非劣效性得到證實則可以進一步檢驗有效如果非劣效性得到證實則可以進一步檢驗有效性是否成立性是否成立, ,此時不會引起此時不會引起I I類錯誤膨脹類錯誤膨脹( (mITT,PPmITT,PP同同時）時）由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會在研究期間中途進行了正式由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會在研究期間中途進行了正式的中期分析，分析中用的中期分析，分析中用OBrien-FlemingOBrien-Fleming法來控制法來控制總體總體I I類錯誤類錯誤ZephyrZephyr研究的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計要點研究的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計要點Q:兩組患者的基線分布不均衡，萬古霉素組兩組患者的基線分布不均衡，萬古霉素組MRS

12、A菌血癥和接受菌血癥和接受機械通氣治療的患者比例較高機械通氣治療的患者比例較高A:重癥感染領(lǐng)域研究不同于一般的隨機對照臨床試驗，存在其自重癥感染領(lǐng)域研究不同于一般的隨機對照臨床試驗，存在其自身的研究設(shè)計及執(zhí)行難度。由于重癥感染早期需要經(jīng)驗性治療，身的研究設(shè)計及執(zhí)行難度。由于重癥感染早期需要經(jīng)驗性治療，按照傳統(tǒng)按照傳統(tǒng)“先確診，再隨機先確診，再隨機”的方式，將會錯失最佳治療時機從的方式，將會錯失最佳治療時機從而影響患者生存，故而影響患者生存，故ZEPHyR研究采用臨床診斷而非微生物診斷研究采用臨床診斷而非微生物診斷為入組條件，在此基礎(chǔ)上隨機分組，再行考察基線時患者的呼吸為入組條件，在此基礎(chǔ)上隨機

13、分組，再行考察基線時患者的呼吸道或痰標(biāo)本培養(yǎng)需呈道或痰標(biāo)本培養(yǎng)需呈MRSA 陽性（即符合微生物診斷），因而研陽性（即符合微生物診斷），因而研究者并不能控制兩組患者的基線特征，如兩組菌血癥和接受機械究者并不能控制兩組患者的基線特征，如兩組菌血癥和接受機械通氣治療的患者比例組間均衡性欠佳（盡管組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)通氣治療的患者比例組間均衡性欠佳（盡管組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義）。經(jīng)基線校正后，統(tǒng)計學(xué)結(jié)論未發(fā)生改變，說明研究所的意義）。經(jīng)基線校正后，統(tǒng)計學(xué)結(jié)論未發(fā)生改變，說明研究所的結(jié)論是可信的。結(jié)論是可信的。從統(tǒng)計學(xué)看從統(tǒng)計學(xué)看ZephyrZephyr研究的困惑研究的困惑Q: Zephyr研究存在數(shù)據(jù)缺

14、失研究存在數(shù)據(jù)缺失A: ZEPHyR 研究歷時長達近研究歷時長達近6年，涉及年，涉及156個中心致使得個中心致使得ZEPHyR研究存在數(shù)據(jù)缺失。數(shù)據(jù)缺失在在臨床研究中難以避研究存在數(shù)據(jù)缺失。數(shù)據(jù)缺失在在臨床研究中難以避免。針對缺失的數(shù)據(jù)，該研究中采用多重填補法對缺失數(shù)據(jù)進免。針對缺失的數(shù)據(jù)，該研究中采用多重填補法對缺失數(shù)據(jù)進行了填補，并進行了敏感性分析，一定程度上彌補了總體數(shù)據(jù)行了填補，并進行了敏感性分析，一定程度上彌補了總體數(shù)據(jù)的不足。的不足。從統(tǒng)計學(xué)看從統(tǒng)計學(xué)看ZephyrZephyr研究的困惑研究的困惑1.ZEPHyR 研究是首次在前瞻性研究中頭對頭比較了利奈唑胺和研究是首次在前瞻性研究中頭對頭比較了利奈唑胺和劑量優(yōu)化的萬古霉素治療院內(nèi)獲得性劑量優(yōu)化的萬古霉素治療院內(nèi)獲得性MRSA肺炎的臨床療效，彌肺炎的臨床療效，彌補了這方面的數(shù)據(jù)空白，其開創(chuàng)性的研究價值彌補了其在數(shù)據(jù)補了這方面的數(shù)據(jù)空白，其開創(chuàng)性的研究價值彌補了其在數(shù)據(jù)方面的不足。方面的不足。2.總體來說，總體來說，Zephyr研究的設(shè)計是嚴(yán)謹(jǐn)可信的。當(dāng)然同時也存在研究的設(shè)計是嚴(yán)謹(jǐn)可信的。當(dāng)然同時也存在缺陷。沒有一個研究是完美無缺的。但是不能因為存在一定的缺陷。沒有一個研究是完美無缺的。但是不能因為存在一定的局限性，就全盤否定研究的結(jié)果。局限性，就全盤否定研究的結(jié)果。3.循證醫(yī)學(xué)和臨床經(jīng)驗，需要有機結(jié)合起來。參考循