降低LDL,減少心血管事件updated

1、1 降低LDL-C，減少心血管事件 香港大學(xué)深圳醫(yī)院 汪潤 內(nèi) 容 2 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病與 LDL-C的關(guān)系 1 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病患者LDL-C降低目標(biāo) 2 冠心病與ASCVD的關(guān)系 ASCVD與LDL-C的關(guān)系 中國冠心病患者目前LDL-C達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀？如何提高？ 3 他汀降低冠心病患者LDL-C的臨床療效及安全性 4 動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)：新熱點(diǎn)1,2 “2013年IAS建議”和”2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議”均緊緊圍繞 “動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）”這一主題 1./download/

2、IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488. 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS ）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議1 2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議2 2013年IAS建議： 冠心病患者是ASCVD的二級預(yù)防人群1 ASCVD二級預(yù)防包含： 1.CHD 2.卒中 3.外周動脈疾病、頸動脈疾病和其他動脈粥樣硬化血管疾病 /download/IASPP_Guideli

3、nes_ExSummary_20131011.pdf ASCVD為全身性疾病，雖 然不同部位動脈粥樣硬化 的臨床表現(xiàn)不同，但其病 因、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制 相同，上游預(yù)防措施相同。 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS ）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議 體內(nèi)LDL水平增加是導(dǎo)致動脈粥樣硬化 形成以及ASCVD發(fā)生的必要條件1 /download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS ）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議 LDL水平增加是導(dǎo)致動脈粥樣硬化 形成以及ASCVD發(fā)生的

4、必要條件1 1./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS ）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議 l 在致動脈粥樣硬化的脂蛋白中，LDL占75%以上 l 家族性高膽固醇血癥（FH）是顯示LDL作用的最好例證： l無其他危險(xiǎn)因素存在，F(xiàn)H患者也可能出現(xiàn)早發(fā)動脈粥樣硬化及ASCVD l如LDL水平較低，其他危險(xiǎn)因素（吸煙、高血壓、低HDL或糖尿病）并不會導(dǎo)致早發(fā) ASCVD l 當(dāng)體內(nèi)LDL水平足夠高時(shí)便啟動動脈粥樣硬化 當(dāng)體內(nèi)LDL水平足夠高時(shí)， LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮

5、細(xì)胞，啟動動脈粥樣硬化1 1.Daniel J. Rader, et al. Daugherty A.Nature. 2008 ;451:904-13 管腔 單核細(xì)胞 內(nèi)膜 中膜 內(nèi)彈力膜 修飾LDL 泡沫細(xì)胞 細(xì)胞外基質(zhì) 氧化應(yīng)激 髓過氧物酶 分泌型PLA2 神經(jīng)磷脂酶 內(nèi)吞作用 噬菌作用 巨噬細(xì)胞 脂蛋白代謝 ApoE 脂蛋白酯酶 炎癥 血管緊張素II 蛋白質(zhì)水解 MMPs 自溶酵素 內(nèi)皮 2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議： 關(guān)于動脈粥樣硬化和ASCVD形成，LDL起著核心作用1,2 1.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipido

6、logy. 2014;8(5):473488. 2.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7. 2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議1 2 內(nèi) 容 9 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病與 LDL-C的關(guān)系 1 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病患者LDL-C降低目標(biāo) 2 中國冠心病患者目前LDL-C達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀？如何提高？ 3 他汀降低冠心病患者LDL-C的臨床療效及安全性 4 ASCVD（包含CHD）二級預(yù)防策略：降低LDL-C 目前指南推薦的LDL-C降低目標(biāo) “2013 IAS 全球血脂異常診治建議”指出： 預(yù)防ASCVD的根本

7、在于降低LDL1 1./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS ）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議 ASCVD的預(yù)防重心應(yīng)該為降低體內(nèi)LDL水平并終身維持 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議指出： “在降脂治療中，應(yīng)將LDL-C作為主要干預(yù)靶點(diǎn)” 1.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議。中華心血管病雜志.2014;42(8):633-636 HDL-C及TG水平與ASCVD的發(fā)病存在相關(guān)性，但近年來所完成的多項(xiàng)以升高 HDL-C和(

8、或)降低TG為治療目標(biāo)的藥物試驗(yàn)未能降低主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率； 目前仍建議以LDL-C為干預(yù)血脂異常的主要靶點(diǎn) LDL-C水平降至70mg/dL可減小動脈硬化斑塊體積 對4項(xiàng)在美國、北美、歐洲、澳大利亞進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并進(jìn)行事后分析，共納入1455例冠狀動脈造影疾病， 并接受他汀類藥物治療18個(gè)月或24個(gè)月的患者，采用血管內(nèi)超聲檢查評估LDL-C與斑塊負(fù)荷之間的相關(guān)性。 1.Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508 斑塊體積百分比(PAV)的變化(%） 治療后的LDL-C(mg/dL) 2 1 0 -1 -2 405060708090

9、100110 LDL-C降幅 50%可逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊 REVERSAL研究納入502例患者隨機(jī)接受中度降脂治療（普伐他汀40mg）和強(qiáng)效降脂治療（阿托伐他汀80mg）， 并在基線和治療18個(gè)月后的血管內(nèi)超聲檢查，旨在比較強(qiáng)效降脂與中度降脂對于冠狀動脈粥樣硬化的影響。 1.Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. LDL-C的變化（%） 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 粥樣斑塊的體積(mm3) -80-70-60-50-40-30-20-1001020 LDL-C每降低1 mmol/L， 缺血性心臟病事件風(fēng)險(xiǎn)降低11-36% 1.M

10、 R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423 對一項(xiàng)涉及58項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示： LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心臟病事件風(fēng)險(xiǎn)第1年下降11%， 第35年可下降達(dá)33%。 隨訪時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)降低百分比（%） 第1年11（4-18） 第2年24（17-30） 第3-5年33（28-37） 第6年以后36（26-45） LDL-C水平越低 ，事件發(fā)生率越低 1.Raymond C, et al. Cleve Clin J Med. 2014 Jan;81(1):11-9. LDL-C mg/dL (

11、mmol/L) 事件發(fā)生率（%） 二級預(yù)防 一級預(yù)防 中外血脂指南中ASCVD（含冠心?。┗颊叩腖DL-C 降低目標(biāo)：降至1.8mmol/L或降幅 50% 1./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488. 3.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7. 2013 國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS

12、）立場報(bào)告：全球血脂異常診治建議1 二級預(yù)防的LDL-C干預(yù)目標(biāo)為 1.8 mmol/L (70 mg/dl) 2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議2： ASCVD患者在危險(xiǎn)分層中屬于極高?；颊?，極高?；颊叩闹委熌繕?biāo)為：非HDL-C 和LDL-C的目標(biāo)分別為100 mg/dl和 70mg/dl ASCVD患者： LDL-C降低目標(biāo)為 1.8 mmol/L 若經(jīng)他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達(dá)到此目標(biāo)值，可將基線 LDL-C水平降低50作為替代目標(biāo) 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議3 CHD患者相關(guān)中外指南中LDL-C降低目標(biāo)： 降至1.8mmol/L或降幅 50% 1.

13、霍勇, 等. 中國介入心臟病學(xué)雜志. 2014;22(1):4-6. 2.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34:2949-3003. 3.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 4.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. 5.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619. CHD指南LDL-C下降目標(biāo) 1.急性冠脈綜合 征（ACS）

14、2.心肌梗死（MI） 病史 3.穩(wěn)定或不穩(wěn)定 性心絞痛 4.冠脈動脈血運(yùn) 重建 2014 急性冠狀動脈綜 合征患者強(qiáng)化他汀治 療專家共識1 LDL-C 水平達(dá)到低于70mg/dl (1.8 mmol/L) 或降幅大于50% 2013 ESC 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病 管理指南2 LDL-C 1.8 mmol/L (70 mg/dl)； 或當(dāng)目標(biāo)無法達(dá)到時(shí)LDL-C降幅 50% 2011年 ESC NSTE-ACS 患者管理 指南3 入院后早期啟動他汀治療以達(dá)到LDL-C目標(biāo) 水平 1.8 mmol/L (70 mg/dL) 2012年 ESC STEMI 管理指南4 在治療4-6周后應(yīng)考慮再評估LD

15、L-C，以確 保達(dá)到1.8 mmol/L (70 mg/dL)的目標(biāo)值 2014 ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南5 建議對所有冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的患者啟動 及持續(xù)他汀治療；LDL-C控制目標(biāo) 1.8mmol/L 內(nèi) 容 18 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病與 LDL-C的關(guān)系 1 單擊此處添加段落文字內(nèi)容冠心病患者LDL-C降低目標(biāo) 2 中國冠心病患者目前LDL-C達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀？如何提高？ 3 他汀降低冠心病患者LDL-C的臨床療效及安全性 4 DYSIS-China研究：中國血脂異常調(diào)查研究 研究于2012年3月至2012年10月，在全國22個(gè)省市的122家3個(gè)不同級別醫(yī)院 的心血管內(nèi)科、

16、內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科、老年科、大內(nèi)科等展開； N=25317 1.F. Wang et al. Atherosclerosis 237 (2014) 99-105 主要研究目的：主要研究目的： 調(diào)查中國接受調(diào)脂藥物治療至少脂藥物治療至少3個(gè)月、年齡在個(gè)月、年齡在45歲以上患者歲以上患者中 血脂的達(dá)標(biāo)情況和調(diào)脂藥物的使用情況血脂的達(dá)標(biāo)情況和調(diào)脂藥物的使用情況 51% 25% 24% 三級醫(yī)院占整個(gè)調(diào)查樣本的51% 三級醫(yī)院 二級醫(yī)院 一級醫(yī)院 DYSIS-China調(diào)查研究顯示： 中國極高危患者達(dá)標(biāo)率僅為39.7% 1.F. Wang et al. Atherosclerosis 237 (201

17、4) 99-105 極高危：急性冠脈綜合征或缺血性心血管疾病合并糖尿病，治療目標(biāo)值：TC120mg/dL，LDL-C80mg/dL 高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性10-15% ，治療目標(biāo)值：TC160mg/dL， LDL-C4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、 辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究 目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系 1.Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76. 入組患者入組患者 n=32258 高?；颊吒呶；颊?n=21656 糖尿?。ㄌ悄虿。╪=8859） 致動脈粥樣硬

18、化性血脂異常致動脈粥樣硬化性血脂異常 （n=6061） 動脈粥樣硬化疾病動脈粥樣硬化疾病 （n=15 498） 辛伐他?。盒练ニ。?10mg、20mg、40mg、80mg 阿托伐他汀： 10mg、20mg、40mg、80mg 治療 瑞舒伐他汀： 5mg、10mg、20mg、40mg VOYAGER研究ASCVD亞組(含CHD患者)分析顯示： 瑞舒伐他汀 10mg降低LDL-C療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀20mg 1. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76. *P0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 與 阿托伐他汀 10 mg 和 20

19、 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; P0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 與 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; ; P0.05 阿托伐他汀 20、40 mg 和辛伐他汀80mg與瑞舒伐他汀 5 mg相比; #P0.05 阿托伐他汀 80 mg 與 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比 瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 -60 -40 -30 -20 -10 0 * # n=5183n=1860n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=112 51020102040

20、8040801020 劑量 (mg) -44 -50 -35 -41 -46 -50 -25 -33 -39 -46 -38 LDL-C自基線的變化（%） /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 瑞舒伐他汀10mg = 阿托伐他汀40mg= 辛伐他汀80mg 他汀藥物的肌肉安全性： 初用他汀類及劑量升高后的肌肉癥狀 圖a是他汀起始治療后肌病癥狀發(fā)生的時(shí)間分布; 圖b是高劑量他汀治療發(fā)生肌病癥狀的時(shí)間分布； 兩組中癥狀發(fā)生的中位時(shí)間都為1個(gè)月 Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19

21、(6):403-14. 40 30 20 10 0 024681012 40 30 20 10 0 024681012 他汀初始治療后時(shí)間(月)他汀初始治療后時(shí)間(月) 患者百分比 患者百分比 他汀類對骨骼肌的選擇性研究顯示： 親水性他汀對骨骼肌影響較小 McTaggart F et al. Am J Cardiol. 2001;87(Suppl):28B-32B. 培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀類藥物對膽固醇合成的抑制作用比較 抑制（%） 濃度（nM） 0.1 1 10 100 1000 104 105 100 80 60 40 20 0 西立伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀

22、 他汀類藥物誘發(fā)肝損害的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肝損害的發(fā)生率 Trial Participants with Disorder (n) Elevated ALT Participants (N)Single Measure 2 Consecutive Mesures Study*RxPIStatinDuration (yr)RxPIRxPI HPS1026910267S5.3433294 EXCEL65821663L0.99515452 ASCOT51685137A3.3 LIPID45124502P6.19586- AFCAPS/TexCAPS33043301L5.2-1811 WOSCOPS

23、33023293P4.91612- PROSPER28912913P3.211- 4S22212223S5.446321412 CARE20812078P5.06673- MIRACL15381548A0.3389- LIPS844833F3.9-103 GREACE800800A3.0- PMSG530532P0.56100 ACAPS460459L3.066- REGRESS450434P2.001- FLARE409425F0.87300 KAPS224223P3.043- LRT203201L0.531- MAAS193188S4.000- Riegger et al187178F2.

24、500- LCAS157164F0.9-20 All trials Incidence per 100,000 person-yrs30020011040 Treated minus placebo, per 100,000 person-yrs (95% CI) 100 (64 140) 70 (50 70) Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C-60C. 他汀類藥物的肝臟毒性 2012年FDA更新了對于他汀安全性的公告 公告雖取消了常規(guī)肝酶檢測，但 仍建議在他汀治療啟動時(shí)以及出 現(xiàn)肝臟損害癥狀時(shí)進(jìn)行肝酶檢測。 www. Fda.

25、gov/consumer, Feb. 2012 他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全； 沒有證據(jù)顯示他汀類藥物可導(dǎo)致慢性腎臟疾病，相反，他汀藥物有可能 會延緩腎功能的減退； 他汀引起的尿蛋白是一過性的，延長服用時(shí)間蛋白尿可消失，而且是一 種類效應(yīng)。 他汀類藥物與腎功能 SP ZHAO, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 298 Garcia LA, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2010, 19: 1218 在高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中 - 常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀具有與阿托伐他汀相似的腎臟保護(hù)作用； - 經(jīng)瑞舒

26、伐他汀治療后的新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)與阿托伐他汀相似。 Savarese G, et al. Int J Cardiol 2012 May 25. 2012薈萃分析：瑞舒伐他汀對腎臟的影響 他汀較安慰劑可顯著改善eGFR 一項(xiàng)薈萃分析納入23項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機(jī)試驗(yàn)，共入組29147例患者，平均隨訪52.56周，評估其對GFR 和新發(fā)蛋白尿的影響 *研究間的異質(zhì)性：P=0.376 P0.01 -1.4801.48 安慰劑更好他汀更好 Abe et al. (2011) * * 標(biāo)準(zhǔn)平均差 (95% CI)權(quán)重%研究* Bianchi et al. (2003) * * CARDS (20

27、09) CARDS (2009) Fassett et al. (2010) * * Goicoechea et al. (2006) * * JUPITER (2011) Kostapanos et al. (2007) Kostapanos et al. (2007) LORDS (2011) * * METEOR (2007) Sawara et al. (2008) * * Verma et al. (2005) * * 總體 0.04 (-0.34, 0.43) 0.93 (0.38, 1.48) 0.11 (-0.07, 0.29) 0.05 (-0.04, 0.14) 0.11

28、(-0.24, 0.47) -0.02 (-0.56, 0.52) 0.05 (0.02, 0.08) 0.21 (-0.22, 0.63) -0.01 (-0.43, 0.42) 0.20 (-0.22, 0.62) 0.05 (-0.08, 0.19) 0.39 (-0.26, 1.05) 0.22 (-0.21, 0.65) 0.06 (0.03, 0.08) 0.52 0.25 2.40 9.11 0.61 0.26 80.99 0.42 0.42 0.43 4.00 0.18 0.41 100.00 *僅入組CKD患者的研究 Savarese G, et al. Int J Card

29、iol. 2013;167(6):2482-9. 瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療后的eGFR變化相似 一項(xiàng)薈萃分析納入23項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機(jī)試驗(yàn)，共入組29147例患者，平均隨訪52.56周，評估其 對GFR和新發(fā)蛋白尿的影響 *研究間的異質(zhì)性：P=0.043 PATROL (2011) PLANET I (2011) PLANET I (2011) PLANET II (2011) PLANET II (2011) POLARIS (2006) URANUS (2006) P=0.319 -.593 0 593 瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好 -0.05 (-0.33, 0.22)

30、 0.34 (0.08, 0.59) 0.15 (-0.11, 0.41) 0.12 (-0.18, 0.42) 0.07 (-0.25, 0.39) 0.05 (-0.09, 0.18) -0.24 (-0.45, -0.02) 0.04 (-0.04, 0.13) 9.10 10.57 10.44 7.61 6.83 39.83 15.63 100.00 標(biāo)準(zhǔn)平均差 (95% CI)權(quán)重% 研究* 總體 Savarese G, et al. Int J Cardiol. 2013;167(6):2482-9. 他汀類藥物相關(guān)相互作用 Bellosta S, etc., Circulatio

31、n, 2004; 109(23 Suppl): III50-III57 Williams S, etc., Psychosomatics. 2007; 48(6): 537-547 Ratz AE, etc., Drug Saf. 2005;28(3): 263-275 主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物 誘導(dǎo)劑抑制劑 苯妥英、苯巴比妥、 巴比妥類、利福平、 地塞米松、環(huán)磷酰 胺、卡馬西平、曲 格列酮、奧美拉唑 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、 紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗 抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法 辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙 明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪 達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、 蛋白酶抑制

32、、咪拉地爾、地爾 硫卓、維拉帕米、胺碘酮 利福平、苯巴比妥、 苯妥英、曲格列酮 酮康唑、氟康唑、 磺胺苯吡唑 主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的 心血管藥物 降壓藥地爾硫卓、拉西地 平、硝苯地平、 維拉帕米、尼莫地 平、卡維地洛 抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、 普羅哌酮 抗凝藥物氯吡格雷、 阿加曲班 65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP450 3A4抑制劑合用 2013年10月CFDA要求他汀類說明書補(bǔ)充修改不良反應(yīng) 及藥物相互作用部分，特別強(qiáng)調(diào)CYP 3A4相互作用 http:/ http:/ 他汀類藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn) Dale等發(fā)表的一項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了 薈萃分析，未發(fā)現(xiàn)被研究的86， 936

33、例患者使用他汀后癌癥風(fēng)險(xiǎn)增 加，且無論他汀類藥物的理化性質(zhì) 如何（親水性、親脂性、天然的或 合成的）都不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。 Dale KM, JAMA, 2006, 295: 74-80 0.1 0.2 0.5 1.0 2.05.010.0 OR(95%CI) CCAIT 1994 REGRESS 2004 KAPS 1995 PLAC I 1995 Beishuizen et al 2004 MARS 2005 LCAS 1997 GISSI Prevenzione 2000 LIPS 2002 KLIS 2000 WOSCOPS 1995 CARE 1996 4S 2004 PROSPER 2002 ALERT 2003 LIPID 2002 AFCAPS/TexCAPS 2001