GLP-1類似物藥物進(jìn)展

1、 GLP-1類似物藥物進(jìn)展 -截止20150921, by Spring Ye胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）是小腸表皮細(xì)胞在食物刺激情況下分泌的單肽類腸促胰島素，包括GLP-1、GLP-2兩種類型。其中GLP-2具有促進(jìn)小腸生長，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜合癥；而GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌，保護(hù)胰島細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療。人體內(nèi)具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶（d

2、ipeptidyl peptidase-, DPP-）迅速水解失活（半衰期小于5 min），不具有臨床使用價(jià)值，因此對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)修飾，掩蓋DPP-的結(jié)合位點(diǎn)，延長半衰期并保證療效是該類藥物研發(fā)的主要方向。一、 已上市GLP-1類似物目前已上市的5個(gè)GLP-1類似物（表1）包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、利拉魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand)、阿必魯肽(Tanzeum, by GSK)及杜拉魯肽(Trulicity, by

3、Lilly)：1. 艾塞那肽（Exenatide）艾塞那肽（商品名Byetta）是第一個(gè)上市的GLP-1類似物，由Amylin和Lilly公司于1995年開始聯(lián)合研發(fā)，2005年4月獲得FDA的批準(zhǔn)上市。艾塞那肽源于從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物Exendin-4，與GLP-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-降解，而相對(duì)天然GLP-1而言具有較長的半衰期和較強(qiáng)的生物活性，臨床使用頻率為每日2次。Astra Zeneca收購Amylin取得艾塞那肽的全球開發(fā)銷售權(quán)后，開發(fā)了其緩釋混懸制劑Bydureon Pen，并于2014年獲得FDA批

4、準(zhǔn)。Bydureon給藥頻率為一周一次，大大減緩患者注射痛苦。24周隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)證明，一周使用一次Bydureon對(duì)糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低幅度達(dá)1.6%，優(yōu)于一日兩次注射的艾塞那肽（0.9%）。另外，以色列的Oramed公司正在開發(fā)艾塞那肽的口服制劑ORMD-0901，目前處于1/2期臨床，適應(yīng)癥為2型糖尿病。2. 利拉魯肽（Liraglutide）推薦精選利拉魯肽（商品名Victoza/Saxenda）由Novo Nordisk 1996年開始研發(fā)，2009年最早于丹麥上市。利拉魯肽是人GLP-1(7-37)鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修

5、飾的谷氨酰胺。經(jīng)脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力，從而降低了被DPP的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期到1115 h，每天只需一次皮下注射給藥，大大提高了患者的順應(yīng)性。臨床數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽降低HbA1c的幅度可達(dá)到1.1%1.5%。2014年12月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了利拉魯肽用于肥胖適應(yīng)癥，每日使用劑量為3 mg，高于其用于II型糖尿病的劑量1.8 mg。臨床數(shù)據(jù)顯示，連續(xù)54周服用利拉魯肽可減重約6.4 kg（6%）。3. 利司那肽（Lixisenatide）利司那肽（商品名Lyxumia）由法國Sanofi Aventis和Zealand公司共同開發(fā)，于2013年相繼獲歐洲和

6、日本批準(zhǔn)。利司那肽在艾塞那肽結(jié)構(gòu)上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了6個(gè)Lys，經(jīng)過修飾，半衰期相對(duì)艾塞那肽有所延長，最高可達(dá)6.5小時(shí)，可每日一次皮下注射。在中國倉鼠卵巢癌細(xì)胞系中，利斯那肽對(duì)GLP-1受體親和力較天然GLP-1高出約4倍。與艾塞那肽相比，在保持療效的情況下延長半衰期，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。4. 阿必魯肽（Albiglutide）阿必魯肽（商品名Eperzan）是由GlaxoSmithKline研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，2014年首先在歐洲上市。阿必魯肽是將GLP-1（7-36）鏈8位上的Ala替換成了Gly，再將兩條經(jīng)修飾過的GLP-1肽鏈融合在一

7、個(gè)含有585個(gè)殘基的血清白蛋白上，這樣賦予其長達(dá)5天的半衰期。阿必魯肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管風(fēng)險(xiǎn)大大限制其臨床使用。5. 杜拉魯肽（Dulaglutide）杜拉魯肽（商品名Trulicity）是由Eli Lily研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。杜拉魯肽是將GLP-1（7-37）鏈上8位上的Ala替換成了Gly，22位的Gly替換成了Glu，36位上的Arg替換成了Gly，再通過偶聯(lián)橋融合到重組G4免疫白蛋白（含227個(gè)氨基酸Fc片段）的二肽鏈的229位的賴氨酸上，平均生物半衰期長達(dá)90小時(shí)。2014年

8、2月的臨床結(jié)果表明，Dulaglutide的療效不次于Liraglutide，是首個(gè)療效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1類似物。推薦精選除上述GLP-1類似物之外，由Novo Nordisk公司開發(fā)的索馬魯肽（Semeglutide）由于其較好的療效及更長的半衰期而受到廣泛關(guān)注。索馬魯肽是每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，當(dāng)前還處于臨床三期階段。索馬魯肽是GLP-1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib，34位的Lys替換成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與利拉魯肽相比，索馬魯肽的脂肪鏈更長，疏水性增加，但是索馬魯肽經(jīng)過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強(qiáng)。不但可

9、以與白蛋白緊密結(jié)合，掩蓋DPP-4酶水解位點(diǎn)，還能降低腎排泄，延長生物半衰期，達(dá)到長循環(huán)的效果。索馬魯肽糖尿病適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)中皮下劑量范圍為0.051.6 mg。臨床前數(shù)據(jù)1表明，索馬魯肽（0.38 nM）與GLP-1受體體外親和力為利拉魯肽（0.11 nM）的1/3，但第48屆柏林EASD年度會(huì)議公布的臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽劑量依賴性降低HbA1c和減輕體重，比利拉魯肽更有效，而且索馬魯肽具有更好的耐受性。經(jīng)12周的治療，0.8 mg和1.6 mg索馬魯肽組HbA1c分別下降1.45%和1.69%。二、口服GLP-1類似物FDA批準(zhǔn)了利拉魯肽用于肥胖適應(yīng)癥，使其成為唯一上市的減肥針，但注射劑的

10、形式對(duì)于其長期使用也有很大限制，因此近期對(duì)GLP-1口服制劑的開發(fā)成為熱點(diǎn)。目前進(jìn)入臨床研究的口服GLP-1類似物（表1）包括：1. 口服索馬魯肽口服索馬魯肽(Novo Nordisk)包括OG-217SC，NN9924，NN9925，NN9928等，加入輔料SNAC (Sodium N-8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)幫助其口服吸收，相對(duì)皮下生物利用度約2.5%，使用頻率改為每日一次。口服索馬魯肽的2期臨床使用劑量為2.5-40 mg，目前將開始3期臨床，計(jì)劃劑量為3,7,14 mg。2. 其它其它處于活躍狀態(tài)臨床試驗(yàn)的口服GLP-1類似物藥物候選分子主

11、要是TransTech Pharma的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及Cadila Healthcare的ZYOG-1，目前分別處于臨床2期、1/2期及1期。其中ORMD-0901為艾塞那肽的口服制劑，使用Oramed公司特有的POD技術(shù)制成膠囊劑型，該技術(shù)也被Oramed公司用來開發(fā)口服胰島素制劑。推薦精選三、GLP-1類似物與胰島素聯(lián)用一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析研究2發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療可顯著降低2型糖尿病患者HbA1c水平，改善血糖控制，并減輕體重，且不引起低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。這種聯(lián)合治療方案克服了基礎(chǔ)餐時(shí)治療方案在控制HbA1c、低

12、血糖、以及減重方面的不足。近年已有藥企對(duì)GLP-1類似物與胰島素聯(lián)用（表1）進(jìn)行嘗試。全球首個(gè)長效胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑是Novo Nordisk公司將利拉魯肽與Insulin degludec（德谷胰島素）復(fù)方而得的Ideglira(NN9068)，兼具降糖和減肥功效，目前已獲歐盟批準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于基礎(chǔ)胰島素治療控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低1.9%，同時(shí)伴隨平均2.7公斤的體重減輕，而低血糖概率與其預(yù)裝長效胰島素筆Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，將利拉魯肽添加到胰島素中會(huì)增加治療引發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另外，San

13、ofi正在開發(fā)利司那肽與Insulin glargine（甘精胰島素）的等比復(fù)方產(chǎn)品LixiLan，目前處于臨床3期。對(duì)于LixiLan的臨床數(shù)據(jù)，目前尚無明確報(bào)道。這類復(fù)方確實(shí)有更好的療效及安全性，但其最大的缺點(diǎn)是復(fù)方中的GLP-1與胰島素均為現(xiàn)有治療藥物中最貴的種類，其高昂的價(jià)格可能會(huì)令較多患者望而卻步。參考文獻(xiàn)1. Lau J, Bloch P, Schffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Steensgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knuds

14、en SM, Nielsen FS, Thygesen P, Reedtz-Runge S1, Kruse T. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem, 2015, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatm

15、ent for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2014 , 384(9961):2228-34. 推薦精選推薦精選表1 已上市及臨床GLP-1藥物藥物名稱商品名/別名開發(fā)公司最先獲批情況/臨床狀態(tài)給藥途徑及頻率半衰期臨床劑量副作用聯(lián)用情況艾塞那肽ByettaAmylin/Lilly美國，2005s.c.，每日兩次2.4 h/惡心嘔吐，胰腺炎/BydureonAmylin/Lilly美國，2012s.c.，每周一次/DUROS-exenatideIntarcia/

16、Servier臨床3期/SR ExanatidePeptron臨床2期/利拉魯肽VictozaNovo Nordisk丹麥，2009s.c.，每日一次1115 h1.8 mg惡心嘔吐，胰腺炎；甲狀腺C細(xì)胞瘤（動(dòng)物模型）與degludec胰島素的復(fù)方IDegLira于2014年獲歐盟批準(zhǔn)；皮下每日一次給藥；適用于T2DMSaxenda美國，20143 mg利司那肽LyxumiaSanofi/Zealand歐盟，2013s.c.，每日一次0.56.5 h0.010.02 mg安全性與艾塞那肽相當(dāng)或略好與glargine胰島素的復(fù)方LixiLan處于臨床3期；皮下每日一次給藥阿必魯肽EperzanGlaxoSmithKline歐盟，2014s.c.，每周一次5 d3050 mg心血管風(fēng)險(xiǎn)/杜拉魯肽TrulicityEli Lily美國，2014s.c.，每周一次90 h0.75 mg,1.5 mg未見報(bào)道/推薦精選索瑪魯肽NN9535Novo Nordisk臨床3期s.c.，每周一次160 h0.11.6 mg未見報(bào)道/OG-217SC臨床3期p.o.，每日一次2.540 mg未見報(bào)道/PEX-168/Hengrui臨床3期s.c.